Острый лекарственный гепатит

Изониазид

Описано тяжёлое поражение печени у 19 из 2231 здорового служащего, которому с связи с положительной туберкулиновой пробой был назначен изониазид. Симптомы поражения появились в течение 6 мес после начала приёма препарата; у 13 больных развилась желтуха, 2 больных умерли.

После ацетилирования изониазид превращается в гидразин, из которого под действием лизирующих ферментов образуется мощное ацетилирующее вещество, вызывающее некрозы в печени.

Токсическое действие изониазида усиливается при одновременном приёме его с индукторами ферментов, например с рифампицином, а также с алкоголем, анестетиками и парацетамолом. Значительно увеличивается смертность при сочетании иониазида с пиразинамидом. В то же время ПАСК замедляет синтез ферментов и, возможно, этим объясняется относительная безопасность применявшейся ранее для лечения туберкулёза комбинации ПАСК с изониазидом.

У людей, относящихся к «медленным» ацетилаторам, активность фермента N-ацетилтрансферазы снижена или отсутствует. Как сказывается способность к ацетилированию на гепатотоксичности изониазида, неизвестно, тем не менее установлено, что у японцев «быстрые» ацетилаторы более чувствительны к изониазиду.

Возможно, повреждение печени происходит с участием иммунных механизмов. Однако аллергические проявления не наблюдаются, а частота субклинического повреждения печени очень велика - от 12 до 20%.

В течение первых 8 нед лечения часто наблюдается повышение активности трансаминаз. Обычно оно протекает бессимптомно, и даже на фоне продолжения приёма изониазида их активность в дальнейшем снижается. Тем не менее активность трансаминаз следует определять до и после начала лечения через 4 нед. При её повышении анализы повторяют с интервалом 1 нед. При дальнейшем повышении активности трансаминаз препарат необходимо отменить.

Клинические проявления

Тяжёлый гепатит чаще развивается у лиц старше 50 лет, особенно у женщин. Через 2-3 мес лечения могут появляться неспецифические симптомы: анорексия и уменьшение массы тела. Через 1-4 нед развивается желтуха.

После прекращения приёма препарата гепатит обычно быстро разрешается, но, если развивается желтуха, смертность достигает 10%.

Тяжесть гепатита значительно увеличивается, если после развития клинических проявлений или повышения активности трансаминаз приём препарата продолжается. Если после начала лечения прошло более 2 мес, гепатит протекает более тяжело. Недоедание и алкоголизм усугубляют повреждение печени.

При биопсии печени выявляют картину острого гепатита. Продолжение приёма препарата способствует переходу острого гепатита в хронический. Отмена препарата, по-видимому, предупреждает дальнейшее прогрессирование поражения.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Рифампицин

Рифампицин обычно применяют в сочетании с изониазидом. Рифампицин и сам по себе может вызывать лёгкий гепатит, но обычно он протекает как проявление общей аллергической реакции.

Метилдофа

При лечении метилдофой повышение активности трансаминаз, обычно исчезающее даже на фоне продолжающегося приёма препарата, описано в 5% случаев. Возможно, это повышение связано с действием метаболита, поскольку в микросомах человека метилдофа может превращаться в мощное арилирующее вещество.

Кроме того, возможны иммунные механизмы гепатотоксичности препарата, связанные с активацией метаболигов и продукцией специфических антител.

Поражение чаще наблюдается у женщин в постменопаузе, принимающих метилдофу более 1-4 нед. Обычно гепатит развивается в течение первых 3 мес лечения. Гепатиту может предшествовать кратковременная лихорадка. При биопсии печени выявляют мостовидные и мультилобулярные некрозы. В острой стадии возможен летальный исход, однако обычно после отмены препарата состояние больных улучшается.

Другие антигипертензивные препараты

Метаболизм других антигипертензивных препаратов, как и дебризохина, определяется генетическим полиморфизмом цитохрома P450-II-D6. Установлена гепатотоксичность метопролола, атенолола, лабеталола, ацебутолола и производных гидралазина.

Эналаприл (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) может вызывать гепатит, сопровождающийся эозинофилией. Верапамил также способен вызывать реакцию, напоминающую острый гепатит.

Галотан

Поражение печени, вызванное галотаном, наблюдается очень редко. Оно протекает либо мягко, проявляясь только повышением активности трансаминаз, либо фульминантно (обычно у больных, уже подвергавшихся воздействию галотана).

Механизм

Гепатотоксичность продуктов восстановительных реакций усиливается при гипоксемии. Продукты окислительных реакций при этом также активны. Активные метаболиты вызывают ПОЛ и инактивацию ферментов, обеспечивающих метаболизм лекарства.

Галотан накапливается в жировой ткани и выделяется медленно; галотановый гепатит часто развивается на фоне ожирения.

Учитывая развитие галотанового гепатита, как правило, при повторных введениях препарата, а также характер лихорадки и развитие в ряде случаев эозинофилии и кожных высыпаний, можно предполагать участие иммунных механизмов. При галотановом гепатите в сыворотке выявляются специфические антитела к микросомальным белкам печени, с которыми связываются метаболиты галотана.

У больных и членов их семей выявляется повышенная цитотоксичность лимфоцитов. Чрезвычайная редкость фульминантного гепатита свидетельствует о возможности у предрасположенных лиц биотрансформации препарата по необычному механизму и/или патологической реакции тканей на полярные метаболиты галотана.

Клинические проявления

У больных, у которых обезболивание галотаном проводят повторно, галотановый гепатит развивается значительно чаще. Особенно высок риск у тучных пожилых женщин. Возможно поражение печени и у детей.

Если токсическая реакция развивается при первом введении галотана, то лихорадка, обычно с ознобом, сопровождающаяся недомоганием, неспецифическими диспепсическими явлениями и болями в правом верхнем квадранте живота, появляется не ранее чем через 7 сут (от 8-х до 13-х суток) после операции. В случае многократного галотанового обезболивания повышение температуры отмечается на 1-11-е сутки после операции. Вскоре после лихорадки, обычно через 10-28 сут после первого введения галотана и через 3-17 сут в случае повторного галотанового обезболивания, развивается желтуха. Промежуток времени между лихорадкой и появлением желтухи, примерно равный 1 нед, имеет диагностическое значение и позволяет исключить другие причины послеоперационной желтухи.

Количество лейкоцитов в крови обычно нормальное, иногда возможна эозинофилия. Уровень билирубина в сыворотке может быть очень высоким, особенно в случаях летального исхода, но у 40% больных не превышает 170 мкмоль/л (10 мг%). Галотановый гепатит может протекать и без желтухи. Активность трансаминаз соответствует значениям, свойственным вирусному гепатиту. Иногда наблюдается значительное повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки. При развитии желтухи летальность существенно возрастает. По данным одного исследования, из 310 больных галотановым гепатитом умерли 139 (46%). При развитии комы и значительном увеличении IIb шансов на выздоровление практически нет.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Изменения в печени

Изменения в печени могут ничем не отличаться от свойственных острому вирусному гепатиту. Лекарственную этиологию можно заподозрить на основании лейкоцитарной инфильтрации синусоидов, наличия гранулём и жировых изменений. Некрозы могут быть субмассивными и сливными или массивными.

Кроме того, на 1-й неделе картина поражения печени может соответствовать прямому повреждению метаболитами с массивными некрозами гепатоцитов зоны 3, охватывающими две трети каждого ацинуса и более.

При малейшем подозрении даже на слабовыраженную реакцию после первого галотанового обезболивания повторное введение галотана недопустимо. Перед введением любого другого анестетика следует тщательно проанализировать историю болезни.

Повторную анестезию галотаном можно проводить не ранее чем через 6 мес после первой. Если возникает необходимость в операции до истечения этого срока, следует использовать другой анестетик.

Энфлюран и изофлюран метаболизируются в гораздо меньшей степени, чем галотан, а плохая растворимость в крови обусловливает их быстрое выделение с выдыхаемым воздухом. Следовательно, образуется меньше токсичных метаболитов. Тем не менее при повторном использовании изофлюрана отмечали развитие ФПН. Хотя описаны случаи повреждения печени после назначения энфлюрана, они всё же чрезвычайно редки. Несмотря на большую стоимость, эти препараты более предпочтительны, чем галотан, но применять их через короткие интервалы не следует. После галотанового гепатита сохраняются антитела, которые могут «распознавать» метаболиты энфлюрана. Поэтому замена галотана на энфлюран при повторных анестезиях не снизит риск развития повреждения печени у больных при наличии предрасположенности.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Кетоконазол (низорал)

Клинически значимые реакции печени при лечении кетоконазолом развиваются очень редко. Тем не менее у 5-10% больных, принимающих это лекарство, отмечается обратимое повышение активности трансаминаз.

Поражение наблюдается в основном у пожилых больных (средний возраст 57,9 года), чаще у женщин, обычно при длительности лечения более 4 нед; приём препарата менее 10 сут токсической реакции не вызывает. При гистологическом исследовании часто выявляют холестаз, который может стать причиной смерти.

Реакция относится к идиосинкразии, но не является иммунной, поскольку при ней редко отмечаются лихорадка, сыпь, эозинофилия или гранулёматоз. Описано два случая смерти от массивных некрозов печени, в основном зоны 3 ацинусов.

Гепатотоксичность может быть свойственна и более современным противогрибковым средствам - флуконазолу и итраконазолу.

Цитотоксические препараты

Гепатотоксичность этих препаратов и ВОБ уже рассмотрены выше.

Флутамид, антиандрогенный препарат, применяемый для лечения рака предстательной железы, может вызывать как гепатит, так и холестатическую желтуху.

Острый гепатит могут вызывать ципротерон и этопозид.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45]

Средства, влияющие на нервную систему

Такрин, препарат для лечения болезни Альцхаймера, почти у 13% больных вызывает гепатит. Повышение активности трансаминаз, обычно в течение первых 3 мес лечения, отмечается у половины больных. Клинические проявления наблюдаются редко.

При отмене препарата активность трансаминаз снижается, при возобновлении приёма обычно не превышает норму, что позволяет предположить возможность адаптации печени к такрину. Случаев смерти от гепатотоксического действия препарата не описано, тем не менее в течение первых 3 мес лечения такрином следует контролировать активность трансаминаз.

Пемолин - стимулятор центральной нервной системы, применяемый у детей, вызывает острый гепатит (вероятно, обусловленный метаболитом), который может привести к смерти больных.

Дисульфирам, применяемый для лечения хронического алкоголизма, вызывает острый гепатит, иногда фатальный.

Глафенин. Реакция печени на этот анальгетик развивается в течение 2 нед - 4 мес после начала приёма. Клинически она напоминает реакцию на цинхофен. Из 12 больных с токсической реакцией на глафенин 5 погибли.

Клозапин. Этот препарат для лечения шизофрении может вызвать ФПН.

Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (ниацин)

Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (в отличие от кристаллических форм) могут оказывать гепатотоксическое действие.

Токсическая реакция развивается через 1-4 нед после начала лечения в дозе 2-4 мг/сут, проявляется психозом и может быть фатальной.

[46], [47], [48], [49], [50], [51], [52]