^

Здоровье

Болезнь Паркинсона - Причины и патогенез

, медицинский редактор
Последняя редакция: 13.05.2019
Fact-checked
х

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Болезнь Паркинсона - это прогрессирующее неврологическое расстройство, характеризующееся прежде всего двигательными симптомами, такими как ригидность, гипокинезия и тремор.

trusted-source[1], [2], [3], [4] [5], [6]

Причины развития болезни Паркинсона

Развитие паркинсонизма многофакторное может быть связано и с воздействием некоторых токсинов, таких как марганец, угарный газ, МПТФ.

Внешние причины

Марганец. Паркинсонический синдром у экспериментальных животных и шахтеров может возникать под воздействием высокой концентрации марганца. Длительное и хроническое профессиональное воздействие Mn (> 1 мг / м 3 ) представляет собой фактор риска болезни Паркинсона. Патоморфологической основой марганцевого паркинсонизма является утрата нейронов бледного шара и черной субстанции, вероятно, в результате прямого токсического действия металла. [7]

Окись углерода (угарный газ). Паркинсонизм может быть вызван воздействием высокой концентрации окиси углерода. В одном исследовании из 242 пациентов с отравлением угарным газом (СО), обследованных в период с 1986 по 1996 год, паркинсонизм был диагностирован у 23 (9,5%). [8]  Этот вариант токсического паркинсонизма обычно не реагирует на препараты леводопы, что позволяет отличить его от болезни Паркинсона. В основе синдрома лежит гибель нейронов стриатума и бледного шара. [9]

МПТФ (нейротоксин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин). У нескольких наркоманов, вводивших себе внутривенно мепередин с примесью МПТФ, остро развился паркинсонический синдром. В последующем он был воспроизведен у лабораторных животных путем введения одного МПТФ. Полагают, что МПТФ превращается с помощью МАО типа В в активный метаболит, МПФ+, который накапливается в дофаминергических окончаниях с помощью дофаминовой высокоаффинной транспортной системы. В дофаминергических нейронах МПФ+ хранится, будучи связанным с нейромеланином. Медленно высвобождаясь, он тормозит комплекс I митохондрий электронно-транспортной цепи, способствуя избыточному образованию свободных радикалов, токсичных для нейронов. Хотя МПФ+ способен тормозить комплекс I и в других клетках, они освобождаются от него быстрее, чем дофаминергические нейроны. [10]

ПЭТ у нескольких асимптомных лиц, вводивших МПТФ, выявило снижение численности дофаминергических окончаний. У нескольких из этих лиц в последующем развились симптомы паркинсонизма. Это еще раз подтверждает предположение, что возрастная убыль нейронов может способствовать развитию заболевания.

Во многих исследованиях доказана связь воздействия пестицидов с повышенным риском болезни Паркинсона. [11] Другие предлагаемые риски включают проживание в сельской местности и определенные профессии. 

Курение, употребление кофеина и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), по-видимому, снижают риск БП, в то время как диетическое питание с низким содержанием липидов и молочных продуктов, высокое потребление калорий и травмы головы могут увеличивать риск. [12]

Повышенный риск болезни Паркинсона (БП) у мужчин по сравнению с женщинами хорошо известен; вероятность развития заболевания у мужчин примерно в два раза выше, чем у женщин. Экспериментальные данные подтверждают потенциальную нейропротекторную роль эстрогенов. [13] , [14] , [15]

Анализ данных системы здравоохранения более 62 миллионов человек в США обнаружил связь между удалением аппендикса и повышенным риском развития болезни Паркинсона. Исследование обнаружило, что вероятность развития болезни Паркинсона повышается более чем в три раза после аппендэктомии и не зависит от возраста, пола или расы. [16]

Генетические причины

Существует несколько форм болезни Паркинсона, часть которых (<5%) является моногенной, т.е. вызвана мутациями в отдельных генах. В настоящее время установлено шесть генов для клинически классической формы паркинсонизма, включая три аутосомно-доминантных (SNCA, LRRK2, VPS35) и три аутосомно-рецессивно наследуемых (Parkin, PINK1, DJ-1). Кроме того, существует множество генов, вызывающих атипичные формы паркинсонизма. [17], [18], [19]

Патогенез болезни Паркинсона

Патоморфологической основой болезни Паркинсона является снижение численности дофамин-продуцирующих нейронов черной субстанции и, в меньшей степени, вентральной покрышки. Прежде чем эти нейроны погибнут, в них образуются эозинофильные цитоплазматические включения, называемые тельцами Леви. Утрата более чем 80% пигментированных дофаминергических нейронов черной субстанции приводит к значительному снижению численности пресинаптических дофаминергических окончаний и, соответственно, зон обратного захвата дофамина и снижению активности тирозингидроксилазы, а также снижению содержания дофамина в скорлупе. В меньшей степени лишаются дофаминергической иннервации хвостатое ядро, прилежащее ядро, лобная кора, которые получают иннервацию преимущественно от вентральной покрышки. Уровень метаболитов дофамина, таких как гомованильная кислота или дигидроксифенилацетат, снижается в меньшей степени, чем уровень самого дофамина, что указывает на усиление кругооборота дофамина и повышение активности оставшихся дофаминергических окончаний. Посмертные исследования показали, что число дофаминовых D1- и D2-рецепторов у нелеченных больных с болезнью Паркинсона повышено. Однако у больных, подвергшихся лечению, подобных изменений не обнаруживается либо из-за длительной лекарственной стимуляции этих рецепторов, либо из-за вторичных изменений постсинаптических стриарных нейронов. [20]

Из-за снижения выделения дофамина ослабляется опосредованное В2-рецепторами торможение стриатума, что приводит к гиперакгивности непрямого пути. Одновременно ослабляется опосредованная D1-рецепторами стимуляция стриатума, что приводит к снижению активности прямого пути. Согласно этой модели, у больных с болезнью Паркинсона возникают трудности при выполнении заданий, связанных с реализацией последовательных движений, - вследствие снижения функции прямого пути, а также возникает избыточное торможение сопутствующих движений, приводящее к олигокинезии и брадикинезии, - вследствие повышенной активности непрямого пути.

При болезни Паркинсона снижается численность и норадренергических нейронов в голубом пятне, а затем и норадренергических окончаний в передних отделах мозга. У животных с экспериментальным паркинсонизмом выявлен повышенный кругооборот ацетилхолина в головном мозге, однако эти изменения не были подтверждены при исследовании больных паркинсонизмом. У больных с болезнью Паркинсона антагонисты мускариновых холинорецепторов (холинолитики) уменьшают выраженность симптомов, особенно тремора.

У нелеченных лабораторных животных с экспериментальным паркинсонизмом отмечено снижение численности ГАМК-рецепторов в наружном сегменте бледного шара и ее повышение во внутреннем сегменте бледного шара и черной субстанции. Эти данные соответствуют предположениям о гиперактивности непрямого пути и гипоакгивности прямого пути при болезни Паркинсона. Агонисты ГАМК-рецепторов могут оказывать благоприятное действие при болезни Паркинсона, ослабляя вызываемое стрессом усиление симптомов. При исследовании головного мозга у больных с болезнью Паркинсона отмечено снижение концентрации серотонина, но нет убедительных доказательств снижения численности нейронов ядер шва. У больных болезнью Паркинсона, страдающих депрессией, содержание серотонинергических маркеров в цереброспинальной жидкости ниже, чем у больных без депрессии. Поэтому антидепрессанты, воздействующие на серотонинергическую систему, часто используются для лечения аффективных расстройств при болезни Паркинсона. [21]

В стриатуме обнаружена высокая концентрация энкефалина и динорфина. Первый преимущественно сконцентрирован в ГАМК-ергических проекционных нейронах непрямого пути, второй - в ГАМК-ергических нейронах прямого пути. Хотя в бледном шаре и черной субстанции выявлена высокая концентрация опиоидныхи каннабиноидных рецепторов, практически не проводились исследования эффективности опиоидов и каннабиноидов при паркинсонизме.

Хотя глутамат, субстанция Р, нейротензин, соматостатин, холецистокинин также могут быть вовлечены в патогенез болезни Паркинсона, в настоящее время нет средств, которые бы селективно влияли на эти системы. [22] С теоретической точки зрения, торможение глугаматергической передачи в кортикостриарных или субталамопаллидарных путях может быть эффективно при болезни Паркинсона. Однако в настоящее время проводятся клинические исследования, проверяющие эту гипотезу. [23]

Избирательная чувствительность. Гибель дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона может быть связана с несколькими факторами. Во-первых, с возрастным снижением численности дофаминергических клеток. Как посмертные патоморфологические исследования, так и данные позитронно-эмиссионной томографии показывают, что у человека с возрастом происходит естественная убыль дофаминергических нейронов и их окончаний. Этот феномен в сочетании с действием генетических и внешних факторов может объяснить повышение заболеваемости болезнью Паркинсона с возрастом. Возможно, что у некоторых лиц с рождения отмечается более низкое количество дофаминергических нейронов. Соответственно, можно предположить, что даже в результате нормального старения численность нейронов опустится ниже порогового значения, вызывающего развитие симптомов. У других действуют генетические факторы, которые ускоряют возрастную гибель нейронов. Отмечено, что у больных, которые в молодые годы испытали действие некоторых токсинов или инфекционных агентов, снижающих численность дофаминергических нейронов, с возрастом возможно усиление симптомов, вероятно, в результате «наложения» процесса возрастной гибели нейронов. [24]

Только у небольшой части больных с болезнью Паркинсона заболевание имеет семейный характер, при этом генетический дефект может наследоваться по аутосомно-доминантному типу или передаваться с митохондриальным геномом от матери. В нескольких семьях с аутосомно-доминантным типом наследования паркинсонизма выявлена мутация в гене альфа-синуклеина. В последующем было обнаружено, что альфа-синуклеин - основной компонент телец Леви. В связи с этим предполагают, что накопление и патологическая агрегация альфа-синуклеина может быть ключевым фактором, ведущим к гибели клетки через стимуляцию механизмов программированного клеточного самоубийства (апоптоза). При этом накопление альфа-синуклеина может быть связано с генетически детерминированными изменениями в его структуре, посттрансляционными патологическими изменениями его конформации или нарушением функции систем, предотвращающих накопление белков в клетке и обеспечивающих их метаболическую деградацию. У значительной части больных с болезнью Паркинсона выявляется митохондриальная дисфункция, которая может способствовать повышенному образованию свободных радикалов, являющихся побочным продуктом неэффективного энергетического метаболизма. В черной субстанции в норме обнаруживается высокая концентрация антиоксидантных веществ («чистильщиков» свободных радикалов), таких как глутатион и каталаза, однако при болезни Паркинсона их содержание в мозге значительно снижается. Возможно, что нарушение баланса образования и обезвреживания свободных радикалов играет важную роль в патогенезе этого заболевания. [25]

Экзогенные факторы. Пандемия гриппа, вспыхнувшая после Первой мировой войны, сопровождалась редкими случаями энцефалита Экономо. У этих больных развивался острый паркинсонический синдром, который часто сопровождался дополнительными проявлениями, такими как окулогирные кризы. У других больных аналогичные проявления развивались спустя месяцы или годы после острой фазы заболевания. При патоморфологическом исследовании головного мозга у больных с постэнцефалитическим паркинсонизмом выявлялись нейрофибриллярные клубочки в черной субстанции, а не тельца Леви, характерные для болезни Паркинсона. Предполагают, что возбудителем заболевания был вирус, который мог проникать в нейроны черной субстанции и приводить к их деструкции, вызывая синдром паркинсонизма немедленно либо отсроченно. Этот вирус был причиной значительного числа случаев паркинсонизма начиная с 1930-х годов. В последующем были описаны случаи паркинсонизма, вызванные энцефалитами другой этиологии. [26]


Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.