Агонисты рецептора GLP-1 - новый кандидат для лечения биполярного расстройства: что уже известно из науки и первых клинических данных

Пока стандартные схемы терапии биполярного расстройства (БАР) с трудом закрывают метаболические, воспалительные и когнитивные звенья болезни, в поле зрения психиатрии выходят препараты из «соседней» области - агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). В Molecular Psychiatry опубликован большой обзор, который свёл вместе предклинические, ранние клинические и «реальные» данные и пришёл к осторожному, но важному выводу: GLP-1-препараты биологически правдоподобны как адъювантная терапия при БАР и заслуживают полноценных рандомизированных испытаний, особенно у пациентов с метаболическими и когнитивными уязвимостями. 

Фон исследования

Биполярное расстройство давно рассматривают не только как болезнь настроения, но и как состояние с выраженной метаболической «надстройкой»: ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия и сахарный диабет встречаются у таких пациентов значительно чаще, чем в общей популяции. По данным когорт и обзоров, инсулинорезистентность у людей с биполярным расстройством связана с более хроническим течением, худшим ответом на терапию и ускоренными неблагоприятными изменениями мозга, а распространённость метаболического синдрома и инсулинорезистентности может быть примерно вдвое выше, чем у людей без психических расстройств. Эти наблюдения усилили интерес к вмешательствам, которые одновременно воздействуют и на мозг, и на метаболизм. 

На этом фоне агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) стали естественными кандидатами для «репозиционирования». Первоначально созданные для лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения, эти препараты действуют и в центральной нервной системе: уменьшают нейровоспаление и окислительный стресс, поддерживают митохондриальную функцию, улучшают нейропластичность и воздействуют на дофаминергические и ГАМК-сети. Совокупные данные предклинических и клинических обзоров указывают на нейропротективные эффекты GLP-1-агонистов и их потенциальную пользу для когнитивных функций - вплоть до замедления когнитивного снижения при лёгких нарушениях памяти. Такой механизмно обоснованный «двойной удар» по метаболическим и нейропсихиатрическим звеньям делает класс GLP-1 интересным для биполярного спектра. 

Первые клинические сигналы в популяции с биполярным расстройством уже есть - пусть и главным образом в метаболической плоскости. В 40-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании у людей со стабильным течением биполярного расстройства и избыточной массой/ожирением лираглутид (3,0 мг/сут) обеспечил клинически значимую потерю массы и улучшение ряда метаболических показателей при приемлемой переносимости. Это важно практично: метаболические нарушения часто «подогреваются» психофармакотерапией и сами по себе ухудшают прогноз при БАР. Однако влияние GLP-1-агонистов на аффективную симптоматику и частоту рецидивов требует отдельной целевой проверки. 

Транслируемую основу укрепляют и данные из смежных областей. В неврологии препараты класса GLP-1 демонстрируют центральные эффекты в клинических испытаниях при нейродегенеративных заболеваниях (например, структурные эффекты лираглутида при лёгкой болезни Альцгеймера), что косвенно подтверждает их способность модифицировать церебральные процессы у человека. Хотя эти результаты не про биполярное расстройство, они усиливают биологическую правдоподобность нейропсихиатрических применений и мотивируют к целевым РКИ в психиатрии. 

Именно на этом пересечении механистических и ранних клинических данных появляется свежий обзор в Molecular Psychiatry, систематизирующий предклинические и клинические свидетельства в пользу GLP-1-агонистов как перспективных адъювантов при биполярном расстройстве и формулирующий повестку будущих многоцентровых рандомизированных исследований с длительным наблюдением и стратификацией по метаболическим эндотипам.

Что нового сообщает обзор

Авторы подробно разбирают механизмы, через которые активация GLP-1-рецептора влияет на мозг: модуляция нейромедиаторных систем, снижение нейровоспаления и окислительного стресса, поддержка митохондриальной функции, усиление нейротрофической поддержки, коррекция инсулинорезистентности и регуляция оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Эти пути давно «подозреваются» в патогенезе БАР, и потому совпадение мишеней выглядит не случайным. На уровне фенотипов обзор находит предварительные сигналы пользы для депрессии, тревоги, мании, когнитивной дисфункции, набора массы и даже расстройств, связанных с употреблением веществ - но подчёркивает: данных по БАР как таковому пока немного, и они фрагментарны. Отсюда главный призыв - к многоцентровым, хорошо спроектированным РКИ с длительным наблюдением. 

Что уже есть из клиники и «полутона» результата

Хотя большинство сведений пока носят характер «proof-of-concept», клинические штрихи появляются. В двойном слепом РКИ у людей со стабильным БАР и ожирением лираглутид (3,0 мг/сут) дал значимую потерю веса и улучшения по метаболическим показателям - важный момент, учитывая частую инсулинорезистентность и лекарственно-индуцированный набор массы при БАР. Безопасность была приемлемой. Это не лечение настроения, но уменьшение метаболической нагрузки - потенциально ключ к лучшей функциональности и профилактике обострений. 

Отдельной строкой - когниции. В пилотном открытом исследовании у людей с аффективными расстройствами (включая БАР) добавление лираглутида сопровождалось улучшением объективных когнитивных тестов внимания/исполнительных функций. Эффект небольшой и требует подтверждения, но он биологически согласуется с нейротрофическими и противовоспалительными действиями GLP-1-агонистов. 

Зачем психиатрии препараты «из диабета»: механистический мост

GLP-1-агонисты (семаглутид, лираглутид и др.) изначально создавались как противодиабетические и антиижирные средства. Но рецепторы GLP-1 есть и в ЦНС: активация влияет на дофаминергические и ГАМК-сети, гиппокампальную пластичность, реактивность стрессовой оси и митохондриальный метаболизм - всё это релевантно для биполярного спектра. На таком общем механистическом поле и возникает идея репозиционирования: использовать уже известные по безопасности метаболические препараты как адъюванты к стандартной психофармакотерапии. Именно этому посвящён обзор - он картирует точки соприкосновения и формулирует гипотезы для будущих РКИ (включая стратификацию по метаболическим эндотипам). 

Плюсы, которые делают GLP-1-агонисты перспективными в БАР

• Потенциальное «двойное попадание» в мишени: метаболические (вес, инсулинорезистентность, NAFLD) и нейропсихиатрические (воспаление, пластичность, когниции), что особенно актуально для БАР с частыми метаболическими коморбидностями. 
• Уже накопленный массив данных по безопасности в эндокринологии и кардиометаболике, что упрощает дизайн психиатрических РКИ и ускоряет трансляцию в практику - при условии подтверждения эффективности для симптомов БАР. 

Ограничения и вопросы, на которые ещё нет ответа

• Недостаток целевых РКИ именно при БАР: большинство клинических сигналов - из небольших пилотов, смешанных выборок или метаболических исследований у пациентов с БАР; требуется проверка влияния на депрессивные/маниакальные эпизоды, частоту рецидивов и функционирование. 
• Неопределённость с подгруппами: кому именно это помогает больше - пациентам с выраженной инсулинорезистентностью, когнитивными жалобами, женщинами/мужчинами, разными биомаркерами воспаления? Нужны стратифицированные дизайны и долговременное наблюдение по безопасности/переносимости. 

Что это значит на практике прямо сейчас

Обзор не призывает немедленно менять стандарты, но даёт чёткий научный ориентир: GLP-1-агонисты - разумные кандидаты на роль адъювантов к текущей терапии БАР, прежде всего у пациентов с метаболическими осложнениями и когнитивной уязвимостью. Следующий шаг - крупные, многоцентровые, длительные РКИ с клиническими и биологическими конечными точками (настроение, рецидивы, нейрокогнитивные батареи, воспалительные/метаболические маркеры), а также сравнения с активным контролем. Пока же применение остаётся предметом научных протоколов и индивидуальных клинических решений, учитывающих профиль рисков/пользы. 

Источник новости: Llach C-D., Badulescu S., Tabassum A., Shah H., Gill H., Le G.H., Vieta E., McIntyre R.S., Rosenblat J.D., Mansur R.B. Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists as emerging therapeutics in bipolar disorder: a narrative review of preclinical and clinical evidence. Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-025-03261-0.