Синдром Туретта - Лечение

Нейролептики и другие антидофаминергические средства

Почти три десятилетия антагонисты дофаминовых D2-pецепторов, такие как галоперидол и пимозид - основное лечение синдрома Туретта. Примерно у 70% больных эти препараты первоначально приводят к клинически значимому подавлению тиков. Однако длительные наблюдения показывают, что только у меньшинства из них сохраняется стойкое улучшение. В течение многих лет галоперидол был средством выбора при синдроме Туретта - частично из-за того, что это был препарат, оказавшийся успешным при синдроме Туретта, а также потому, что его считали более безопасным, чем пимозид.

Лечение синдрома Туретта проводится и другими эффективными антидофаминергическими средствами, в том числе флуфеназином и сульпиридом, рисперидоном и тетрабеназином. При применении флуфеназина - нейролептика фенотиазинового ряда - получены обнадеживающие результаты в открытых исследованиях. Сообщалось и об эффективности при тиках сулытирида - селективного антагониста дофаминовых D2-peцепторов, имеющего структурное сходство с метоклопрамидом. Однако при применении препарата существенной проблемой могут стать побочные эффекты, связанные с увеличением продукции пролактина. Неоднозначные результаты получены при лечении детей и подростков с синдромом Туретта тиапридом, близким по структуре к сульпириду. Тетрабеназин, истощающий пресинаптические запасы моноаминов, оказался умеренно эффективным при синдроме Туретта в открытом исследовании. Однако при его применении отмечены существенные побочные эффекты: паркинсонизм - в 28,5% случаев и депрессия - в 15% случаев.

Недавно в практику лечения психических заболеваний введено новое поколение нейролептиков. В эту группу входят клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон. Лечение синдрома Туретта клозапином оказалось неэффективным, однако при применении рисперидона в нескольких открытых исследованиях получены обнадеживающие результаты. Сродство рисперидона к дофаминовым D2-peцепторам примерно в 50 раз выше, чем у клозапина. Частота экстрапирамидных побочных эффектов и поздней дискинезии при применении рисперидона ниже, чем у типичных нейролептиков. Однако сравнительное исследование эффективности рисперидона и других нейролептиков не проводилось. Таким образом, в настоящее время основное преимущество рисперидона заключается в его лучшей переносимости и большей безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показана эффективность при синдроме Туретта оланзапина изипразидона. К настоящему времени не проведены исследования эффективности кветиапина при синдроме Туретта, хотя некоторые врачи сообщали об его успешном применении. Однако в целом роль этих атипичных нейролептиков в лечении синдрома Туретта остается неясной.

Механизм действия

Хотя нейролептики оказывают сложное воздействие на многие типы рецепторов, относящиеся к различным нейромедиаторным системам, их основной механизм действия при синдроме Туретта, вероятно, связан с блокадой дофаминовых D2-peuerrropostrong в головном мозге. Эта способность свойственна всем нейролептикам, подавляющим тики. Пимозид и флуфеназин, кроме того, блокируют кальциевые каналы - это может быть причиной изменений ЭКГ, наблюдающихся при лечении данными препаратами. Рисперидон имеет в два раза более низкое сродство к дофаминовым D2-peцепторам, но в 500 раз сильнее блокирует серотониновые 5-НТ2-рецепторы, чем галоперидол. Тетрабеназин уменьшает запасы дофамина в пресинаптических везикулах.

Побочные эффекты

Побочные эффекты часто ограничивают терапевтический потенциал нейролептиков и являются причиной низкой коплаентности больных и прекращения лечения. Такие побочные эффекты, как утомляемость, интеллектуальная тупость, снижение памяти могут быть причиной низкой работоспособности и снижения успеваемости в школе. Прибавка веса усиливает неудовлетворенность пациента своим внешним видом (в добавление к тем проблемам, которые порождает само заболевание). Недавно сообщалось о нарушении функции печени у молодых мужчин, принимавших рисперидон, которое развилось вслед за появлением избыточного веса. При ультразвуковом исследовании были обнаружены признаки жировой инфильтрации печени. Экстрапирамидные побочные эффекты, по-видимому, связаны с блокадой дофаминовых D2-peцепторов в хвостатом ядре и черной субстанции и включают акатиэию, паркинсонизм и мышечную дистонию. В исследованиях у взрослых пациентов экстрапирамидные побочные эффекты отмечались сравнительно редко, тогда как у детей выявлен повышенный риск дистопии. Секреция пролактина находится под тормозным тоническим контролем дофаминергической системы и усиливается при приеме блокаторов дофаминовых рецепторов. Увеличенный уровень пролактина бывает причиной набухания молочных желез, галактореи, аменореи, сексуальной дисфункции. Уровень пролактина может быть полезным ориентиром при лечении пимозидом: он позволяет своевременно ограничить дозу препарата и предупредить экстрапирамидные побочные эффекты. При приеме нейролептиков более 1 года у 10-20% больных развивается поздняя дискинеэия. Ее риск выше у детей, пожилых женщин, афроамериканцев, пациентов с аффективными расстройствами. Позднюю дискинеэию бывает трудно распознать на фоне тиков. Описаны случаи развития школьной фобии у детей после начала нейролептической терапии. Частым побочным эффектом нейролептиков является дисфория, однако истинная депрессия представляет собой существенную проблему лишь при приеме тетрабеназина. При приеме пимозида отмечены изменения ЭКГ (удлинение интервала QTc). Это заставило экспертов рекомендовать регулярный контроль ЭКГ и ограничить суточную дозу препарата, которая не должна превышать 10 мг. Кроме того, при приеме пимозида в дозе, превышающей 20 мг/сут, повышается риск эпилептических припадков.

Противопоказания

Нейролептики противопоказаны при болезни Паркинсона, угнетении ЦНС и гиперчувствительности к препаратам. Применять нейролептики при беременности и в период грудного вскармливания не рекомендуется - в этих обстоятельствах препараты могут быть использованы только при очень тяжелых тиках, когда польза от их подавления может перевешивать риск для ребенка. Пимозид и, возможно, флуфеназин способны вызвать нарушение функции сердечно-сосудистой системы за счет блокады кальциевых каналов. Пимозид противопоказан при врожденном синдроме удлинения QT, нарушениях сердечного ритма. Его нельзя сочетать с антибиотиками-макролидами (кларитромицином, эритромицином, азитромицином, диритромицином) или другими препаратами, удлиняющими интервал QT

Токсическое действие

При передозировке нейролептика возможны эпилептические припадки, нарушения сердечного ритма и другие угрожающие жизни состояния. Злокачественный нейролептический синдром встречается редко, но представляет серьезную опасность и может развиться даже при приеме обычных терапевтических доз препаратов. Возможны также падение артериального давления, седативный эффект и тяжелые экстрапирамидные осложнения, такие как острая дистония и ригидность. Сообщалось о случаях внезапной смерти больных с шизофренией при приеме пимоэида в высокой дозе (80 мг/сут).

[1], [2], [3]

Агонисты альфа2-адренорецепторов

Клонидин и гуанфацин применяются, главным образом, в качестве гипотензивных средств. Однако клонидин уже в течение ряда лет используется для лечения тиков и ДВГ. Многими клиницистами клонидин рассматривается как средство первого выбора, поскольку он не вызывает тяжелых неврологических осложнений, таких как ранние экстрапирамидные синдромы или поздняя дискинезия. Тем не менее, как показали плацебо-контролируемые исследования, у некоторых больных он неэффективен или оказывает лишь частичный эффект. Наибольшее влияние клонидин оказывает на моторные тики. Эффект клонидина часто бывает отставленным и проявляется лишь спустя 3-6 недель. Но основная польза при применении клонидина заключается в улучшении сопутствующих поведенческих нарушений, таких как гиперактивность, повышенная ранимость, нарушения сна, агрессивность, которые часто встречаются у больных с синдромом Туретта и ДВГ. Однако многие больные не могут переносить клонидин из-за седативного эффекта и ортостатической гипотензии. Особую озабоченность вызывает возможность развития тяжелых симптомов при внезапном прекращении приема препарата (например, из-за низкой комплаентности больного) и также недавние сообщения о случаях внезапной смерти детей, принимавших клонидин.

Недавно доказано, что лечение синдрома Туретта и ДВГ гуанфацином может быть более эффективным, и вызывает меньше побочных эффектов, чем клонидин. Способность гуанфацина уменьшать и сопутствующие поведенческие нарушения была доказана не только в открытых, но и в плацебо-контролируемых исследованиях.

Механизм действия

В низкой дозе клонидин оказывает стимулирующее действие на пресинаптические альфа2-адренорецепторы, которые выполняют функцию ауторецепторов. В более высокой дозе он стимулирует и постсинаптические рецепторы. Механизм действия препарата связывают со способностью тормозить высвобождение норадреналина. Помимо влияния на норадренергическую систему, он, вероятно, оказывает непрямое действие и на активность дофаминергических систем, о чем свидетельствуют исследования уровня гомованильной кислоты - ГМК.

Побочные эффекты

Основные побочные эффекты клонидина - сонливость, головокружение, брадикардия, запоры, сухость во рту и прибавка веса. Иногда вскоре после начала лечения у детей проявляются раздражительность и дисфория. Отмечены случаи появления или усугубления депрессии. При внезапном прекращении приема клонидина может возникать рикошетное повышение артериального давления, тахикардия, психомоторное возбуждение, мышечные боли, усиленное потоотделение, слюнотечение и, возможно, маниакальноподобное состояние. Описаны случаи резкого усиления тиков при отмене клонидина, которое длительно сохранялось, несмотря на повторное назначение клонидина. Сообщалось о нескольких случаях внезапной смерти у детей на фоне приема клонидина или после его прекращения. Однако в большинстве этих случаев причиной смерти могли послужить и другие факторы, при этом роль клонидина осталась неясной.

Противопоказания

Назначения клонидина следует избегать у больных с заболеваниями миокарда или клапанов сердца (особенно с ограничением выброса левого желудочка), синкопальными состояниями и брадикардией. Относительное противопоказание - заболевание почек (из-за повышенного риска кардиоваскулярных заболеваний). До лечения необходимо тщательное обследование для выявления сердечно-сосудистых расстройств, а во время лечения - рекомендуется регулярный контроль пульса, артериального давления и ЭКГ.

Токсическое действие

Серьезные побочные эффекты могут возникать при внезапной отмене или передозировке клонидина. У детей в этих ситуациях возможны особенно тяжелые осложнения. Синдром отмены нередко возникает в том случае, когда родители не понимают важности строгого соблюдения рекомендаций врача, и ребенок пропускает несколько приемов препарата. Передозировка может возникать из-за того, что таблетки клонидина путают с таблетками другого препарата, например, метилфенидата, в результате ребенок принимает три таблетки вместо одной. Токсический эффект у детей может оказать даже минимальная доза клонидина (например, 0,1 мг). Симптомы передозировки включают брадикардию, угнетение ЦНС, артериальную гипертензию, сменяющуюся гипотензией, угнетение дыхания и гипотермию.

[4], [5], [6], [7], [8], [9]

Лечение синдрома Туретта другими лекарственными средствами

Хотя трициклические антвдепрессангы лишь в небольшой степени ослабляют тики, они полезны в лечении больных с легкими тиками, страдающими также ДВГ, депрессией или тревогой. Трициклические антидепрессанты рекомендуются также в тех случаях, когда тики сопровождаются ночным энурезом или нарушением сна. При их применении возможно развитие тахикардии и изменений ЭКГ (увеличение интервалов QRS, PR, QTc) с потенциальным риском кардиотоксического эффекта. Поэтому требуется регулярный контроль ЭКГ, уровня препарата в плазме, жизненно важных показателей. Необходимо учитывать и возможность взаимодействия трициклических антидепрессантов с другими лекарственными средствами. Сообщалось о семи случаях внезапной смерти, возможно, связанных с приемом дезипрамина и имипрамина. Селегилин также может быть полезным при сочетании тиков и ДВГ.

В открытых исследованиях показано, что никотин может потенцировать действие нейролептиков на моторные и вокальные тики при синдроме Туретта. Ученые отметили существенное уменьшение тяжести тиков после 24 часов применения пластыря с никотином. Улучшение сохранялось в среднем 11 дней (если не нарушалось лечение синдрома Туретта ). В других открытых исследованиях сходные результаты получены при использовании никотинового пластыря в качестве монотерапии при синдроме Туретта. Известно, что никотин оказывает влияние на многие нейромедиаторные системы. Стимулируя никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, он усиливает высвобождение бета-эндорфина, дофамина, серотонина, норадреналина, ацетилхолина и кортикостероидов. Однако механизм, посредством которого никотин потенцирует действие нейролептиков при синдроме Туретта, остается неясным. Потенцирующее влияние никотина можно заблокировать антагонистом никотиновых рецепторов мекамиламином.

Лечение синдрома Туретта лекарствами бензодиазепинового ряда наиболее эффективное при применении клоназепама. Клоназепам может применяться:

1. в качестве монотерапии для подавления тиков, особенно моторных;
2. для лечения сопутствующих тревожных расстройств, в том числе панических атак;
3. как средство, усиливающее эффект нейролептиков.

В открытых исследованиях положительное действие при синдроме Туретта отмечено и у некоторых других препаратов: налокосона, антиандрогенных средств, антагонистов кальция, лития и карбамазепина. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях отмечена умеренная эффективность баклофена и агониста дофаминовых рецепторов перголида. Инъекции ботулотоксина использовались для лечения нескольких случаев тяжелой копролалии.