^

Здоровье

Репарация суставного хряща и факторы роста в патогенезе остеоартроза

Благодаря прогрессу биотехнологии, в частности технологии клонирования, в последнее время интенсивно пополняется перечень факторов роста, которые, являясь анаболическими факторами, играют важную, но не до конца понятную роль в патогенезе остеоартроза.

Первой группой факторов роста, о которых пойдет речь ниже, являются ИФР. Они в большом количестве содержатся в сыворотке крови, имеют ряд общих свойств с инсулином. ИФР-2 - более характерен для эмбриональной стадии развития, тогда как ИФР-1 - доминирующий представитель группы у взрослого человека. Оба представителя этой группы действуют путем соединения с рецепторами ИФР I типа. Если функция ИФР-2 остается неизвестной, значение ИФР-1 уже определено - он способен стимулирвовать синтез протеогликанов хондроцитами и значительно угнетать катаболические процессы в суставном хряще. ИФР-1 - главный анаболический стимул для синтеза протеогликанов хондроцитами, присутствующий в сыворотке крови и синовиальной жидкости. ИФР-1 - важный фактор для культивирования хондроцитов в экспериментальных моделяхостеоартроза in vitro. Предполагают, что ИФР-1 попадает в синовиальную жидкость из плазмы крови. Кроме того, нормальные хондроциты продуцируют оба фактора - экспрессия ИФР-1 и ИФР-2 обнаружена в синовиальной оболочке и хряще больных остеоартрозом. В нормальном хряще ИФР-1 не обладает митогенными свойствами, однако способен стимулировать пролиферацию клеток в поврежденном матриксе, что свидетельствует об участии в репаративныхпроцессах.

Биологически активные вещества, стимулирующие репарацию и угнетающие деградацию суставного хряща

  • Инсулин
  • Гамма-интерферон
  • Соматотропный гормон, андрогены
  • Соматомедины (ИПФ-1 и -2)
  • ТФР-бета (тканевый фактор роста)
  • Фактор роста, полученный из тромбоцитов
  • Основной фактор роста фибробластов
  • ЭФР
  • Антагонист рецептора ИЛ-1
  • ФНО-а-связывающие белки
  • Тканевые ингибиторы металлопротеаз
  • а2-макроглобулин
  • ai-антитрипсин
  • Рг-макроглобулин
  • Рг-антихимотрипсин

Действия ИФР-1 и ИФР-2 контролируются различными ИФР-связывающими белками (ИФР-СБ), которые также вырабатываются хондроцитами. ИФР-СБ могут выполнять функцию переносчика, а также обладают блокирующей ИФР-активностью Изолированные из суставного хряща больных состеоартрозом клетки вырабатывают избыточное количество ИФР-СБ, что свидетельствует о блокировании ними эффектов ИФР. J. Martel-Pelletier и соавторы (1998) показали, что хотя синтез ИФР-1 в хряще при остеоартрозе возрастает, хондроциты слабо реагируют на стимуляцию ИФР-1. Оказалось, что этот феномен связан (по меньшей мере частично) с повышением уровня ИФР-СБ. ИФР-СБ имеет высокое сродство к ИФР и является важным биомодулятором его активности. К настоящему времени изучено семь типов ИФР-СБ, нарушение регуляции ИФР-СБ-3 и ИФР-СБ-4 играет важную роль при остеоартрозе.

Еще одна категория факторов роста, проявляющих различное действие в отношении хондроцитов, включает фактор роста, полученный из тромбоцитов (ФРПТ), ФРФ и ТФР-бета. Эти факторы вырабатываются не только хондроцитами, но и активированными синовицитами. ФРФ обладает как анаболическими, так и катаболическими свойствами в зависимости от концентрации и состояния суставного хряща. ФРПТ принимает участие в поддержании гомеостаза ВКМ суставного хряща, не обладая явными митогенными свойствами. Для этого фактора роста известна способность усиливать синтез протеогликанов и уменьшать их деградацию.

ТФР-бета представляет особый интерес в плане изучения его роли в патогенезе остеоартроза. Он является членом большого ТФР-суперсемейства, имеет общие фунциональные и сигнальные свойства с недавно открытыми факторами роста КМБ (костных морфогенетических белков).

ТФР-бета - плейотропный фактор: с одной стороны, он обладает иммуносупрессивными свойствами, с другой - это хемотаксический фактор и мощный стимулятор пролиферации фибробластов. Уникальными свойствами ТФР-бета являются способность угнетать высвобождение ферментов из разных клеток и значительно увеличивать продукцию ингибиторов ферментов (например, ТИМП). ТФР-бета считают важным регулятором повреждения ткани вследствие воспаления. Так, в ткани суставного хряща ТФР-бета значительно стимулирует продукцию матрикса хондроцитами, особенно после преэкспозиции этим фактором. Нормальный хрящ нечувствителен к ТФР-бета. У больных с ОА ТФР-Р стимулирует продукцию аггрекана и малых протеогликанов в суставном хряще.

ТФР-бета вырабатывается многими клетками, в частности хондроцитами. Он высвобождается в латентной форме, связанной со специальным белком, который называется «белок, ассоциированный с латентностью» (БАЛ). Диссоциация с этим белком осуществляется протеазами, которые в большом количестве вырабатываются в воспаленных тканях. Не считая ТФР-бета, который продуцируется активированными клетками, запасы латентной формы этого фактора являются важным элементом реактивности ТФР-бета в ткани после локального повреждения. ТФР-бета в значительном количестве содержится в синовиальной жидкости, синовиальной мембране и хряще сустава, пораженного остеоартрозаом. В участках поврежденной ткани, где имеются воспалительные инфильтраты, обнаруживают коэкспрессию ФНО и ИЛ-1, тогда как в участках с явлениями фиброза обнаруживают исключительно экспрессию ТФР-бета.

Инкубация культуры хондроцитов, полученных от больных с остеоартрозом, с ТФР-бета вызывает значительное увеличение синтеза протеогликанов этими клетками. Стимуляция ТФР-бета нормальных хондроцитов вызывает увеличение синтеза протеогликанов только после многих дней инкубации. Возможно, это время необходимо для изменения фенотипа клеток под влиянием ТФР-бета (например, для изменения так называемой компартментализации протеогликанов: вновь созданные протеогликаны локализуются только вокруг хондроцитов).

Известно, что активация синтеза факторов роста, в частности ТФР-бета, - важное звено в патогенезе фиброза почек и печени, формировании рубца при заживлении раны. Увеличение нагрузки на хондроциты in vitro приводит к гиперпродукции ТФР-бета, тогда как уменьшение синтеза протеогликанов после иммобилизации конечности может быть нивелировано ТФР-бета. ТФР-бета индуцирует формирование остеофитов в краевой зоне суставов как механизм приспособления к изменению нагрузки. ИЛ-1, вызывая умеренный воспалительный процесс в синовии в ответ на повреждение сустава, способствует образованию хондроцитов с измененным фенотипом, которые вырабатывают избыточное количество.

Повторные локальные инъекции рекомбинантного ТФР-бета в высоких концентрациях привела к развитию остеоартроза у мышей линии С57В1 - образованию остеофитов, что характерно для остеоартроза человека, и значительной потере протеогликанов в зоне «волнистой границы».

Для понимания того, как избыток ТФР-бета вызывает известные изменения хряща, необходимо заметить, что экспозиция ТФР-Р индуцирует характерный фенотип хондроцита с изменением подкласса синтезируемых протеогликанов и нарушением нормальной интеграции элементов ВКМ. И ИФР-1, и ТФР-бета стимулируют синтез протеогликанов хондроцитами, культивируемыми в алгинате, однако последний еще и индуцирует так называемую компартментализацию протеогликанов. Более того, обнаружено, что ТФР-бета повышает уровень коллагеназы-3 (ММП-13) в активированных хондроцитах, что расходится с общим представлением о ТФР-бета, как факторе, который, наоборот, уменьшает высвобождение деструктивных протеаз. Хотя не известно, участвует ли ТФР-бета-индуцированный синтез ММП-13 в патогенезе ОА. ТФР-бета не только стимулирует синтез протеогликанов, но и способствует их отложению в связках и сухожилиях, увеличивая скованность и уменьшая объем движений в суставах.

КМП - члены суперсемейства ТФР-бета. Некоторые из них (КМП-2, КМП-7 и КМП-9) обладают свойством стимулировать синтез протеогликанов хондроцитами. КМП осуществляют свои эффекты путем связывания со специфическими рецепторами на поверхности клеток; сигнальные пути ТФР-бета и КМП несколько отличаются. Подобно ТФР-бета, передача сигнала от КМП осуществляется через комплекс рецепторов сериновой/треониновой киназы I и II типа. В этом комплексе рецептор II типатранс-фосфорилируется и активирует рецептор I типа, который передает сигнал сигнальным молекулам, называемым Smad. После получения сигнала Smad быстро фосфорилируются. В настоящее время известно, что в сигнальном пути КМП фосфорилируются Smad-1, -5 и -8, а в сигнальном пути ТФР-бета - Smad-2 и Smad-З. Затем названные Smad ассоциируются с Smad-4, который является общим для сигнальных путей всех представителей суперсемейства ТФР-бета. Этот факт объясняет наличие перекрестных функций у членов суперсемейства ТФР-бета, а также явление взаимного угнетения сигнальных путей ТФР-бета и КМП путем конкуренции за общие компоненты. Не так давно идентифицирован еще один класс Smad-белков, который представлен Smad-6 и -7. Эти молекулы выступают в качестве регуляторов сигнальных путей ТФР-бета и КМП.

Несмотря на то, что стимулирующее влияние КМП на синтез протеогликанов известно давно, их роль в регуляции функции суставного хряща остается спорной в связи с известной способностью КМП вызывать дедифференцировку клеток, стимулировать кальцификацию и образование костной ткани. M. Enomoto-Iwamoto и соавторы (1998) показали, что взаимодействие КМП с КМП-рецептором II типа необходимо для поддержания дифференцированного фенотипа хондроцитов, а также контроля их пролиферации и гипертрофии. По данным L.Z. Sailor и соавторов (1996), КМП-2 поддерживает фенотип хондроцитов в культуре на протяжении 4 нед, не вызывая их гипертрофирования. КМП-7 (идентичен остеогенному протеину-1) длительно поддерживает фенотип зрелых хондроцитов суставного хряща, культивируемых в алгинате.

Введение КМП-2 и -9 в коленные суставы мышей на 300% увеличило синтез протеогликанов, причем значительно больше, чем ТФР-бета. Однако стимулирующий эффект оказался временным, и через несколько дней уровень синтеза вернулся к исходному. ТФР-бета вызвал более длительную стимуляцию синтеза протеогликанов, что, вероятно, связано с аутоиндукцией ТФР-бета и сенсибилизацией хондроцитов к этому фактору.

ТФР-бета отвечает за образование хондрофитов, что можно считать нежелательным эффектом его действия, КМП-2 также способствует образованию хондрофитов, но в другом участке суставного края (главным образом, в области ростовой пластинки).

Хрящевые морфогенетические протеины

Хрящевые морфогенетические протеины (ХМП-1 и -2) - еще одни представители суперсемейства ТФР-бета, необходимые для образования хрящевой ткани в период развития конечностей. Мутация гена ХМП-1 вызывает хондродисплазию. Возможно, у ХМП более селективный, направленный на хрящ, профиль. Несмотря на то, что ТФР-бета и КМП способны стимулировать хондроциты, они могут действовать и на многие другие клетки, поэтому их использование для репарации хряща может сопровождаться побочными эффектами. ХМП обоих типов обнаруживают в хряще здоровых и пораженных остеоартрозом суставов, они способствуют репарации ВКМ суставного хряща после ферментативной деградации, поддерживая нормальный фенотип.

Синергизм факторов роста

Один фактор роста способен индуцировать сам себя, а также другие факторы роста, это взаимодействие тонко регулируется. Так, например, ФРФ вместе с другими факторами роста обеспечивает более эффективную репарацию суставного хряща после травматического дефекта. ИФР-1 вместес ТФР-бета в значительно большей степени индуцируют нормальный фенотип хондроцитов при культивировании их in vitro. Было продемонстрировано, что ТФР-бета препятствует продукции ИФР-1 и ИФР-СБ, а также дефосфорилирует рецептор ИФР-1, стимулирует связывание ИФР-1. В интактном хряще мышей обнаружено явление синергизма ИФР-1 со многими факторами роста. Однако слабую реакцию хондроцитов на ИФР-1 нельзя нивелировать использованием в комбинации с другими факторами роста.

Взаимодействие анаболических и деструктивных цитокинов

Факторы роста демонстрируют сложное взаимодействие с ИЛ-1. Так, например, преэкспозиция хондроцитов ФРФ увеличивает высвобождение протеаз после экспозиции ИЛ-1; возможно, это связано с увеличением экспрессии рецепторов ИЛ-1. ФРПТ также стимулирует ИЛ-1-зависимое высвобождение протеаз, однако он снижает ИЛ-1 -опосредованное угнетение синтеза протеогликанов. Это может означать, что некоторые факторы роста могут одновременно стимулировать процесс репарации хряща и способствовать его разрушению. Другие факторы роста, например ИФР-1 и ТФР-Р, стимулируют синтез суставного матрикса и угнетают ИЛ-1-опосредованное разрушение суставного хряща, т.е. их активность связана только с репарацией ткани. Такое взаимодействие не зависит от преэкспозиции хондроцитов ИЛ-1. Интересно, что кинетика эффектов ИЛ-1 и ТФР-бета может быть различной: способность ТФР-бета угнетать деградацию суставного хряща ослабляется его медленным действием на мРНК ТИМП. С другой стороны, отмечается повышение уровня hNOC и N0 в отсутствие ТФР-бета. Учитывая NO-зависимость супрессорного эффекта ИЛ-1 в отношении синтеза протеогликанов хондроцитами, можно объяснить, почему мы наблюдаем значительно более сильное противодействие ТФР-бета ИЛ-1-зависимому угнетению синтеза протегликанов в сравнении с разрушением протеогликанов in vivo.

В исследовании на мышах, которым внутрисуставно вводили ИЛ-1 и факторы роста, было продемонстрировано, что ТФР-бета значительно противодействует ИЛ-1 -опосредованному угнетению синтеза протеогликанов суставного хряща, тогда как КМП-2 не способен на такое противодействие: его стимуляторный потенциал полностью угнетался ИЛ-1 даже при условии высокой концентрации КМП-2. Примечательно, что в отсутствие ИЛ-1 КМП-2 значительно интенсивнее стимулировал синтез протеогликанов, чем ТФР-бета).

Кроме влияния на синтез протеогликанов, ТФР-бета также значительно влияет на ИЛ-1-индуцированное снижение содержания протеогликанов в хряще. Возможно, в зависимости от относительной концентрации ИЛ-1 и ТФР-бета содержание протеогликанов снижается или повышается. Интересно, что описанное выше противодействие ИЛ-1 и ТФР-бета наблюдали в толще хряща, однако вблизи хондрофитов по краям суставных поверхностей такого явления не было. Образование хондрофитов индуцируется ТФР-(3, который влияет на хондрогенные клетки в периосте, вызывая развитие хондробластов и отложение протеогликанов. По-видимому, этихондробласты не чувствительны к ИЛ-1.

H.L. Glansbeek и соавторы (1998) изучали способность ТФР-бета и КМП-2 противодействовать угнетению синтеза протеогликанов в суставах мышей с зимозаниндуцированным артритом (т.е. в модели «чистого» ИЛ-1-индуцированного воспаления). Внутрисуставное введение ТФР-бета значительно противодействовало угнетению синтеза протеогликанов, вызванного воспалением, в то время как КМП-2 был практически не способен противодействовать этому ИЛ-1-зависимому процессу. Повторные инъекции ТФР-Р в коленный сустав исследуемых животных значительно стимулировали синтез протеогликанов хондроцитами, способствовали сохранению существующих протеогликанов истощенного воспалением хряща, но не угнетали воспалительный процесс.

При изучениии протеогликансинтезирующей функции хондроцитов с использованием экспериментальных моделей остеоартроза у животных всегда отмечали повышение содержания и стимуляцию синтеза протеогликанов на ранних стадиях ОАв отличие от воспалительных моделей, в которых наблюдается значительное угнетение синтеза (ИЛ-1 -зависимыйпроцесс). Повышение активности анаболических факторов, в частности факторов роста, что наблюдается при остеоартрозе, нивелирует действие таких супрессорных цитокинов, как ИЛ-1. Среди факторов роста наибольшее значение имеет ТФР-бета; КМП-2 вряд ли играет значительную роль в этом процессе. Хотя ИФР-1 способен стимулировать синтез протеогликанов in vitro, в условиях in vivo такое свойство не наблюдают при локальном применении ИФР-1. Возможно, это связано с тем, что эндогенный уровень этого фактора роста является оптимальным. На более поздних стадиях остеоартроза появляются признаки угнетения синтеза протеогликанов, что, вероятно, связано с доминирующим действием ИЛ-1 и неспособностью факторов роста противодействовать ему вследствие снижения активности.

Анализ экспрессии факторов роста у мышей линии STR/ORT со спонтанным остеоартрозом продемонстрировал повышение уровня мРНК ТФР-Р и ИЛ-1 в поврежденном хряще. Необходимо заметить, что активация ТФР-бета из латентной формы является важным элементом репарации ткани. Понимание роли ТФР-бета осложняет результаты исследования экспрессии рецепторов ТФР-бета II типа у кроликов линии ACL. Сразу после индукции остеоартроза обнаружен сниженный уровень этих рецепторов, что свидетельствует о недостаточной сигнальной функции ТФР-бета. Интересно, что у дефицитных по рецептору ТФР-бета 11 типа мышей обнаружены признаки спонтанногоостеоартроза, что также свидетельствует о важной роли сигнальной функции ТФР-бета в ухудшении репарации хряща и развитии остеоартроза.

Абсолютное содержание факторов роста в суставах больных с ревматоидным артритом или остеоартрозом могут свидетельствовать об их возможной роли в патогенезе этих заболеваний. Однако несмотря на то, что в суставах при остеоартрозе и ревматоидном артрите обнаруживают высокие концентрации факторов роста, характер процессов деградации и репарации при обоих заболеваниях совершенно различен. Вероятно, существуют другие, еще не идентифицированные факторы, играющие основную роль в патогенезе этих болезней, или иные аспекты изучаемых явлений определяют течение процессов деградации и репарации в тканях суставов (например, экспрессия определенных рецепторов на поверхности хондроцитов, растворимые рецепторы, связывающие белки, или дисбаланс анаболических и деструктивных факторов).

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи





Другие статьи по теме

Существует целый ряд общих факторов, предрасполагающих к развитию как остеоартроза, так и остеопороза, - женский пол, пожилой возраст, генетическая предрасположенность (семейная аггрегация гена коллагена типа I и др.), дефицит эстрогенов и витамина...

Системное применение кортикостероидов при остеоартрозе не показано, однако внутрисуставные и периартикулярные инъекции пролонгированных (депо) форм кортикостероидов дают значительный, хотя и временный, симптоматический эффект.

Физиотерапия особенно полезна при остеоартрозе крупных суставов нижних конечностей. Для купирования боли, уменьшения отека околосуставных тканей, рефлекторного спазма околосуставных мышц используют воздействие электромагнитных полей сверхвысоких и...

Новейшие исследования по теме Репарация суставного хряща и факторы роста в патогенезе остеоартроза

Корейские медики предложили альтернативный метод лечения артрита коленного сустава, основанный на использовании особого желе. Специалисты утверждают, что желе, сделанное из стволовых клеток, которые содержатся в пуповинной крови, имеет свойство...
В течение двух лет пациенты с признаками остеоартрита коленного сустава принимали витамин D. В результате выяснилось, что его употребление никак не отражается на дегенеративном заболевании коленного сустава. Специалисты не обнаружили существенной...

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.