Подагра: причины, симптомы, стадии, диагностика, лечение, прогноз

Сильная интенсивность боли при подагре объясняется локальным синтезом чрезвычайно широкого спектра медиаторов, участвующих в сенситизация боле пых ноцицепторов, к которым относят простагландины, брадикинин, а также субстанцию Р. Напомним, что субстанция Р высвобождается из немиелинизированных нервных волокон и приводит к вазодилатации, экстравазации плазменных белков, высобождению простагландинов и цитокинов.

Отложение кристаллов уратов в суставах и периартикулярных тканях основной механизм развития острого и хронического подагрического артрита. Взаимодействие кристаллов уратов с различными клетками сустава (моноциты, макрофаги, синовиоциты типов А и В, нейтрофилы, остеобласты) приводит к синтезу широкого спектра провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФИО а), хемокинов (ИЛ-8, моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 и др.), метаболитов арахидоновой кислоты, супероксидных кислородных радикалов, протеиназ. В свою очередь эти медиаторы, а также кинины, компоненты комплемента и гистамин индуцируют воспаление суставов, клинически определяемое как подагрический артрит, а также системные реакции, характерные дли обострении подагры. Обсуждается патофизиологическое значение и других медиаторов вое паления, в частности монооксида азота (N0). Показано, что кристаллы ура гон не обладают способностью непосредственно стимулировать синтез монооксида азота макрофагальными клетками J774 и костномозговыми макрофагами. Однако они индуцируют экспрессию информационной РНК и белка индуцибельной синтетазы монооксида азота и синтез самого монооксида азота этими клетками, предстимулированными интерфероном. Этот процесс связан с фосфорилированием ERK 1/2 и ядерной траслокацией NF-кВ в ответ на стимуляцию интерфероном. Примечательно, кристаллы уратов индуцируют синтез монооксида азота (а также матриксной металлопротеиназы и хондроцитами, причём этот эффект не является вторичным, связанным с индукцией синтеза «провоспалительных» цитокинов, например ИЛ-1ß. В реализации этого процесса принимает участие р38 митогенактивированная протеинкиназа, блокирование которой отменяет эффект кристаллов уратов.

Среди многочисленных клеток, участвующих в развитии подагрического воспалении, особую роль придают нейтрофилам, выраженная инфильтрация которыми сини анальной ткани рассматривается как характерный признак подагрического артрита.

Установлено, что активация нейтрофилов кристаллами уратов приводит к высвобождению широкого спектра провоспалительных медиаторов: лейкотриенов, ИЛ-1, ИЛ-8, лизосомальных ферментов супероксидных кислородных радикалов, которые играют важную роль и повреждении тканей. Кроме того, активацией нейтрофилов при подагрическом артрите сопровождается активацией фосфолипаз А2 и D, мобилизацией внутриклеточного кальция, формированием инозитол-1,4,5-трифосфата и усилением фосфорилирования протеинкиназы. Взаимодействие между кристаллами уратов и нейтрофилами человека осуществляется через Fcy-рецепторы IIIВ (CD16) и CD11b/CD18.

Интенсивно изучается роль активированных компонентов комплемента в «рекрутировании» нейтрофилов в зону подагрического воспаления. В ранних исследованиях было установлено увеличение концентрации комплемента в синовиальной ткани у пациентов с подагрическим артритом. Активированные компоненты комплемента (Clq, Clr, Cls) обнаруживают на поверхности кристаллов уратов, присутствующих в плазме. Кристаллы уратов обладают способностью активировать систему комплемента по классическому и альтернативному путям, результатом чего является образование анафилатоксинов (СЗа и С5а), которые обладают способностью модулировать миграцию лейкоцитов в зону суставного воспаления. В «рекрутировании» нейтрофилов в полость сустава в ответ на кристаллы уратов особую роль играет мембраноатакующий комплекс (С5а-С9).

Определённое значение может иметь и эндотелин-1 - эндотелиальный пептид, одним из многочисленных эффектов которого является регуляция миграции нейтрофилов. Имеются данные, что введение лабораторным животным рецепторных антагонистов эндотелина подавляет поступление нейтрофилов в перитонеальную полость, индуцированное внутрибрюшинным введением кристаллов уратов.

Взаимодействие между лейкоцитами и эндотелиальными клетками сосудов ключевой этап развития воспаления, в том числе подагрического. Установлено, что супернатант культуры стимулированных кристаллами уратов моноцитов содержит факторы (провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-а), вызывающие экспрессию Е-селектина, ICAM-1 и VCAM-1 в культуре эндотелиальных клеток пупочной вены, а блокирование ФНО-а ингибирует экспрессию Е-селектина н «рекрутирование» нейтрофилов в полость сустава у морских свинок с артритом, индуцированным кристаллами уратов.

К важным медиаторам, обеспечивающим «рекрутирование» лейкоцитов в зону микрокристаллического воспаления, относятся хемокины. На модели артрита, индуцированного кристаллами уратов у кроликов, было установлено, что воспаление ингибируется при введении антител к ИЛ-8. В других исследованиях было показано, что у мышей, с дефицитом ИЛ-8-рецепторов не наблюдается поступления нейтрофилов в зону воспаления после введения кристаллов уратов.

Для расшифровки молекулярных механизмов, лежащих в основе подагрического воспаления, активно изучаются сигнальные молекулы, принимающие участие в реализации ответа нейтрофилов на кристаллы уратов. Установлено, что в основе активации нейтрофилов кристаллы уратов участвуют тирозинкиназы Syk, Lyn и Hсk. Кроме того, идентифицировано несколько тирозин-фосфорилированных субстратов: р38 внеклеточная сигнальная киназа 1/2 , паксилин, Сb1 и SAM68. Напомним, что тирозинкиназа Syk участвует в регуляции фагоцитоза и активации нейтрофилов в ответ на кристаллы уратов. Syk-SH2 подавляет синтез лейкотриенов и активацию митогенактивированной протеинкиназы/фосфолипазы.

Характерной особенностью острого подагрического артрита является его самоограничивающийся характер. Снижение провоспалительного потенциала кристаллов уратов может быть связано с их способностью связывать на своей поверхности аполипопротеины В и Е. Известно, что аполипопротеин Е, синтезирующийся макрофагами, присутствует в избытке в синовиальной жидкости у пациентов с подагрическим артритом, а кристаллы уратов, покрытые аполипопротеином В, теряют способность индуцировать дегрануляцию нейтрофилов. Предполагается, что это связано со способностью аполипопротеина В вытеснять «провоспалительный» IgG с поверхности кристаллов уратов, что приводит к потере способности вызывать активацию нейтрофилов.

Другой потенциальный механизм связывают с активацией оси гипоталамус- гипофиз-надпочечник, проявляющейся в синтезе меланокортинов (адренокортикотропного гормона, меланоцитстимулирующего гормона), которые, в свою очередь, проявляют мощную противовоспалительную активность.

Имеются данные о том, что кристаллы уратов индуцируют синтез не только провоспалительных, но и ряда противовоспалительных медиаторов. К ним относятся рецепторные антагонисты ИЛ-1 и ИЛ-10, которые обладают способностью подпилить воспаление, индуцированное кристаллами уратов, а также трансформирующий фактор роста b. Особое внимание привлечено к трансформирующему фактору роста b, который обнаруживается и синовиальной жидкости у пациенток г подагрическим артритом и обладает способностью подавлять микрокристаллическое воспаление у лабораторных животных.

Ещё один уникальный механизм, определяющий своеобразное течение подагрического артрита, заключается в том, что кристаллы уратов обладают способностью быстро и селективно индуцировать экспрессию активированных рецепторов пролифератора пероксисом у (peroxisome proliferator-activated receptor у - PPAR-y). PPAR - члены суперсемейства ядерных гормональных рецепторов, которые действуют как лигандзависимые факторы транскрипции. Долгое время считалось, что РРАR-y экспрессируются главным образом в клетках жировой ткани (адиноциты) и участвуют в регуляции метаболизма липидов и глюкозы. Однако в настоящее время установлено, что PPAR экспрессируются в очень многих клетках, включай моноциты и макрофаги. По современным представлениям, фундаментальное значение PPAR заключается в отрицательной регуляции воспалительного ответа.

Таким образом, в основе развития подагрического воспаления лежит сложное взаимодействие различных типов клеток, приводящее к нарушению баланса между синтезом провоспалительных и противовоспалительных медиаторов.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]