Патогенез системной красной волчанки
Последняя редакция: 18.10.2021
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Отличительная особенность патогенеза системной красной волчанки - нарушения иммунной регуляции, сопровождающиеся утратой иммунологической толерантности к собственным антигенам и развитием аутоиммунного ответа с продукцированием широкого спектра антител, в первую очередь к хроматину (нуклеосоме) и его отдельным компонентам, нативной ДНК и гистонам.
В основе аутоиммунных нарушений при системной красной волчанке лежат 2 взаимосвязанных процесса: поликлональная активация В-лимфоцитов в ранней фазе заболевания и антигенспецифическая Т-зависимая стимуляция синтеза аутоантител. У больных системной красной волчанкой отмечают увеличение количества В-клеток, коррелирующее с наличием гипергаммаглобулинемии; антигенспецифическую пролиферацию или врождённый дефект их определённых подтипов, синтезирующих органонеспецифические аутоантитела; уменьшение количества естественных киллеров и супрессорных Т-клеток; увеличение популяции CD44 Т-клеток (хелперов); нарушение сигнальных функций иммунных клеток; гиперпродукция Тh2-цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10); повышенный фетальный микрохимеризм.
Установлено, что активацию и дифференцировку В-клеток регулирует стимулятор В-лимфоцитов (b-lymphcyte stimulator - BlyS). Полагают, что взаимодействие BlyS и соответствующего рецептора, относящегося к суперсемейству (ФНО), играет важную роль в патогенезе системной красной волчанки, что продемонстрировано в эксперименте (у трансгенных мышей с гиперэкспрессией BlyS развивается волчаночноподобный синдром, напоминающий системную красную волчанку у человека).
Основное звено в патогенезе системной красной волчанки - генетически детерминированные или индуцированные дефекты апоптоза (программированной гибели клеток). Нарушение клиренса апоптозных клеток (часто с экспрессированными на их поверхности ядерными антигенами) и их фрагментов определяет накопление клеточных антигенов в крови и тканях-мишенях, что способствует инициации иммунного ответа.
Развитие многих симптомов системной красной волчанки связано с повреждением тканей, обусловленным образованием антител и формированием иммунных комплексов.
При почечном поражении иммунные комплексы содержат нуклеарные антигены (в том числе ДНК), комплементсвязывающие антинуклеарные антитела (IgGl, IgG3) и AT к ДНК. Эти комплексы образуются в сосудистом русле или формируются in situ, где антитела соединяются с ядерными антигенами, связанными с компонентами клубочков, или нативными гломерулярными антигенами. Образовав депозиты в мезангии или субэндотелиальном слое базальной мембраны, иммунные комплексы активируют систему комплемента, что приводит к генерации хемотаксических факторов и миграции лейкоцитов и мононуклеаров. Эти клетки фагоцитируют иммунные комплексы и высвобождают медиаторы (цитокины и активаторы свёртывания крови), поддерживающие гломерулярное воспаление. Хронический воспалительный процесс может приводить к развитию склероза и снижению почечных функций.
При мембранозной нефропатии депозиты формируются в субэпителиальном слое и комплемент активируется в области, отделённой от циркулирующих в крови клеток базальной мембраной. Протеинурия у этих пациентов развивается вследствие повреждения клеток эпителия, а не активного воспаления.
Иммунные комплексы также обнаруживают при иммунофлюоресценции или электронной микроскопии в дермо-эпидермальном стыке кожи, хориоидальном сплетении и др. В развитии васкулита, тромбоцитопении, лейкопении, анемии, органического поражения головного мозга могут играть роль антител к различным антигенам на поверхности клеток (лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, нейрональных клеток и др.).
Системное иммунное воспаление при системной красной волчанке также может быть связано с цитокинзависимым (ИЛ-1 и ФНО-а) повреждением эндотелия, активацией лейкоцитов и системы комплемента, что имеет большое значение в поражении органов, недоступных для иммунных комплексов, например, ЦНС.
Последние годы характеризуются повышенным вниманием к еще одной группе аутоантител - антифосфолипидным антителам, а также антинейтрофильным цитоплазматическим антителам. Последние рассматриваются в качестве одного из потенциальных механизмов тканевого повреждения наряду с антителами к ДНК. Они реагируют с различными ферментами цитоплазмы, в первую очередь с протеиназой и миелопероксидазой. При взаимодействии с последними происходит усиление дегрануляции нейтрофилов, приводящей к повреждению эндотелиальных клеток, продукции окиси азота. Иммунные комплексы, фиксируясь в тканях, вызывают активацию системы комплемента, миграцию нейтрофилов, способствуют высвобождению кининов, простагландинов и других повреждающих ткани веществ. Данные процессы, в свою очередь, приводят к разнообразным нарушениям гемостаза, развитию ДВС-синдрома, иммунной тромбоцитопении, синдрома множественного микротромбообразования, что характерно для системной красной волчанки.
У больных системной красной волчанкой повышенная частота спонтанного апоптоза лимфоцитов крови сочетается с пониженной способностью к репарации и более высоким фоновым уровнем дефектов в ДНК, а тип дефектов ДНК может стать устойчивым сигналом к апоптозу; при энергетической необеспеченности (АТФ опустошенные клетки) апоптоз переходит в некроз. Показано, что ингибитор топоизомеразы (этопозид) индуцировал в нестимулированных лимфоцитах человека двухнитевые разрывы ДНК, запуская механизм апоптоза лимфоцитов.
Клинически выделяют преимущественно кожную дискоидную (ограниченную, диссеминированную) и системную (острую, подострую, редко - хроническую) форму, при которой поражаются в основном внутренние органы, а кожные изменения наблюдаются не всегда. Между ними возможны переходные формы.
Дискоидная красная волчанка
Основными симптомами заболевания являются эритема, фолликулярный гиперкератоз и атрофия кожи. Предпочтительная локализация - лицо, где очаги по своим очертаниям часто напоминают "бабочку". Клинические разновидности: центробежная эритема, розацеаподобная, гиперкератотическая, гипсовидная, себорейная, веррукозная, папилломатозная, дисхромическая, пигментная, геморрагическая, опухолевидная, туберкулоидная. Б.М. Пашков и соавт. (1970) выделили три формы красной волчанки на слизистой оболочке полости рта: типичную, экссудативно-гиперемическую и эрозивно-язвенную.
[10], [11], [12], [13], [14], [15]
Патоморфология дискоидной красной волчанки
Основными гистологическими признаками дискоидной красной волчанки являются гиперкератоз, атрофия мальпигиева слоя, гидропическая дистрофия клеток базального слоя, отек с расширением сосудов, иногда экстравазацией эритроцитов верхней части дермы и наличие очаговых, преимущественно лимфоцитарных, инфильтратов, располагающихся главным образом вокруг придатков кожи. Следует отметить, что существование всех перечисленных признаков не всегда возможно, более того, усиление какого-либо из них обусловливает появление клинических разновидностей той или иной формы красной волчанки.
В остром периоде заболевания отмечаются резкий отек дермы, расширение кровеносных и лимфатических сосудов, которые образуют так называемые лимфатические озера. Стенки капилляров отечные, иногда в них можно выявить фибрин, возможны экстравазаты эритроцитов, иногда значительные. Воспалительные инфильтраты и основном лимфогистиоцитарного характера с примесью нейтрофильных гранулоцитов, располагаются как периваскулярно, так и перифолликулярно, нередко проникают в эпителиальные влагалища волоса. Это сопровождается вакуолизацией базальных клеток, а также сальных желез, Коллагеновые и эластические волокна в местах инфильтратов, как правило, разрушены. Изменения в эпидермисе вторичного характера и в начальных стадиях не особенно выражены; отмечаются лишь небольшой гипер- и паракератоз. Отечные изменения в виде вакуолизации клеток базального слоя, напротив, выражены значительно и являются ли прогностическим признаком этого заболевания даже в начальных стадиях процесса.
В хронических стадиях дискоидной красной волчанки изменения более выраженные и типичные. Отечность дермы уменьшается; инфильтраты, сохраняя перпваскулярное и перифолликулярное расположение, состоят в основном из лимфоцитов. среди которых находят плазмоциты. Волосяные фолликулы атрофичные, волосы в них отсутствуют, на их месте имеются роговые массы. Стенки капилляров утолщены, гомогенизированные. ШИК-положительные. Коллагеновые волокна в области инфильтратов так же. как и при острой форме, разрушены пластичеекие волокна с явлениями сгущения в субэпидермальных отделах. В эпидермисе - гиперкератоз с наличием роговых пробок в углублениях и устьях волосяных фолликулов (фолликулярный гиперкератоз), а также отечность и вакуолизация клеток базального слоя, что патогномонично для этого заболевания. Мальпигиев слой может быть различной толщины, но большей частью он истончен со сглаживанием эпидермальных выростов. Большинство клеток эпидермиса выглядят отечными с бледно окрашенными ядрами; как правило, отмечается резко выраженный гиперкератоз, при бородавчатых формах - папилломатоз. Нередко находят два типа гиалиновых или коллоидных телец (тельца Сиватта) округлой или овальной формы, эозинофильные, диаметром 10 мкм. Тельца первого типа формируются в результате дистрофических изменений клеток эпидермиса, встречаются чаше в его базальном слое или в сосочках дермы, тельца второго типа возникают при изменении базальной мембраны. Оба типа гиалиновых гелей ШИК-положительные, диастазорезистентные, дают прямую реакцию иммунофлюоресценции, содержат IgG, IgM, IgA, комплемент и фибрин.
Разновидности дискоидной красной волчанки зависят от выраженности того или иного признака заболевания. Так, в эритематозных очагах более часто встречаются гидропическая дистрофия клеток базального слоя и отек дермы, кровоизлияния придают очагам геморрагический характер, появление же в верхних отделах дермы большого количества меланина в результате недержания его пораженными базальными эпителиоцитами вызывает пигментацию и т.д.
При опухолевидной форме гистологически находят гиперкератоз с очаговым паракератозом и роговыми пробками в расширенных устьях волосяных фолликулов. Мальпигиев слой атрофичный, в базальных клетках - вакуольная дистрофия. В дерме - резко выраженный отек и телеангиэтазии, плотные лимфоцитарные инфильтраты, располагающиеся очагами в толще дермы и подкожной клетчатке. В этом плотном инфильтрате находят всегда так называемые реактивные центры, напоминающие структуры лимфатических узлов, состоящие из клеток с крупными, бедными хроматином ядрами. В этих центрах могут быть гигантские клетки и фигуры митоза. Инфильтрат с явлениями эпидермотропизма инвазирует фолликулярные структуры. Базальная мембрана утолщена, эластическая сеть разрежена. При прямой иммунофлюорсеценпии в зоне базальной мембраны определяются депозиты IgG, IgM. С3- и С1q-компонентов комплемента.
Изменения эпидермиса при дискоидной форме красной волчанки следует дифференпировать от таковых при красном плоском лишае, особенно если резко выражена вакуольная дистрофия банального слоя эпидермиса и образуется субэпидермальный пузырь. В этих случаях следует обращать внимание на характерные изменения эпидермиса при красном плоском лишае, эпидермальные выросты при котором приобретают форму "зубьев пилы". Изменения в дерме могут напоминать лимфоцитому Шпиглера-Фендта и лимфоцитарную инфильтрацию Еснера-Канофа. Однако при лимфоцитарной инфильтрации и лимфоцитоме инфильтрат не имеет тенденции располагаться вокруг волосяных фолликулов, кроме того, при этих заболеваниях в инфильтрате часто встречаются незрелые клетки, а при лимфоцитоме Шпиглера-Фендта среди лимфоцитов много гистиоцитов, местами в инфильтрате встречаются светлые центры, напоминающие герменативные центры лимфатических фолликулов. При лимфоидной инфильтрации Еснера-Канофа дермальный инфильтрат не отличается oт такового в ранних стадиях красной волчанки. В этих случаях при дифференциальной диагностике применяют иммунофлюоресцентную микроскопию для выявления иммуноглобулинов, а также тест обнаружения циркулирующих LE-клеток.
[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]
Диссеминированная красная волчанка
Диссеминированная красная волчанка характеризуется множественными очагами поражения, сходными с таковыми при дискоидной форме. Чаще, чем при дискоидной форме, выявляются признаки поражения внутренних органов, имеется большая вероятность развития системного процесса.
Патоморфология
Изменения выражены значительно сильнее, чем при дискоидной форме. Особенно резко выявляютея атрофия эпидермиса, вакуольная дистрофия клеток базального слоя и отек дермы, что в некоторых случаях приводит к образованию субэпидермальных щелей и даже пузырей. Воспалительный инфильтрат имеет диффузный характер, состав его аналогичен таковому при хронической дискоидной форме. Более значительны фибриноидные изменения коллагеновых волокон.
Гистогенез
Иммуногистохимическое изучение лимфоцитарного инфильтрата при дискоидной красной волчанке с помощью моноклональных антител показало, что у большинства больных имеются ОКТ6-положительные эпидермальные макрофаги и HLA-DP-положительные активированные Т-лимфоциты. В основном выявляют CD4+-популяции Т-лимфоцитов, СD8+-клетки обнаруживают преимущественно в эпидермисе в зоне повреждения базальных кератиноцитов. Указывается на роль генетических факторов в патогенезе дискоидной красной волчанки. Так, V. Voigtlander и соавт. (1984) обнаружили, что при семейных формах этого заболевания выявлен дефицит С4 как у больных, так и у здоровых родственников.
Глубокая красная волчанка
Глубокая красная волчанка (син. люпус-панникулит) встречается редко, не имеет склонности к переходу в системную форму. Клинически характеризуется наличием одного или нескольких глубоко расположенных плотноватых узловатых образований, кожа над которыми не изменена или застойно-синюшного цвета. Очаги располагаются преимущественно в области плеч, щек, лба, ягодиц, существуют длительное время, возможна кальцификация. После регрессирования остается глубокая атрофия кожи. Обычно одновременно обнаруживают типичные очаги дискоидной красной волчанки. Развивается преимущественно у взрослых, но может наблюдаться и у детей.
Патоморфология
Эпидермис обычно без особых изменений, в сосочковом слое дермы небольшие периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты. В некоторых участках жировые дольки почти полностью некротизированы, отмечаются гомогенизация и гиалиноз коллагеновых волокон стромы. В ней, кроме того, обнаруживают очаги мукоидного превращения и плотные очаговые лимфогистиоцитарные инфильтраты, среди которых находят большое количество плазматических клеток, иногда - эозинофильные гранулоциты. Выявляются участки, состоящие из остатков некротизированных клеток. Сосуды инфильтрированы лимфоцитами и гистиоцитами, отдельные артериолы с явлениями фибриноидного некроза. Методом прямой иммунофлюоресценции выявлены депозиты IgG и С3-компонента комплемента в зоне базальной мембраны эпидермиса и фолликулярного эпителия.
[24], [25], [26], [27], [28], [29]
Системная красная волчанка
Системная красная волчанка - тяжело протекающее заболевание с поражением различных внутренних органов и систем (люпус-нефрит, полисерозит, артриты и др.). Изменения кожи полиморфные: типа центробежной эритемы, рожеподобной гиперемии лица, эритематозных, эритемато-уртикарных, эритемато-сквамозных, пятнистых, узелковых элементов. Высыпания могут напоминать скарлатинозные, псориатические, себорейные, токсикодермические, часто имеют геморрагический компонент, иногда образуются пузыри, как при многоформной экссудативной эритеме. Характерны капилляриты на коже кистей, особенно на кончиках пальцев. Отмечаются лейкопения, гипергаммаглобулинемия, тромбоцитопения, нарушение показателей клеточного иммунитета, выявляют LE-клетки, антинуклеарный фактор. У детей, матери которых страдали системной красной волчанкой, в период новорожденности могут быть ограниченные или сливающиеся эритематозные пятна на лице, реже на других участках тела, исчезающие обычно к концу 1-го года жизни и оставляющие дисхромию или атрофические изменения кожи. С возрастом у таких детей возможно развитие системной красной волчанки.
Патоморфология
В начальных стадиях процесса в коже изменения неспецифичные и слабовыраженные. В дальнейшем в более развитых очагах гистологическая картина напоминает таковую при дискоидной красной волчанке, однако с более выраженными изменениями коллагена и основной субстанции дермы. Наблюдаются атрофия эпидермиса, умеренный гиперкератоз и вакуольная дистрофия клеток базального слоя, резкий отек верхних отделов дермы, нередко видны экстравазаты эритроцитов, периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты. В резко отечных и эритематозных очагах находят отложения фибрина в виде гомогенных эозинофильных масс, располагающихся как в основной субстанции, так и вокруг капилляров (фибриноид). Подобные массы могут находиться и глубже, среди набухших и гомогенизированных коллагеновых волокон. Отмечается диффузная пролиферация гистиоцитов и фибробластов. Для системной красной волчанки характерно мукоидное набухание основного вещества дермы, коллагеновых волокон и стенок сосудов. В стадии мукоидного набухания коллагеновые волокна утолщаются, приобретают базофильную окраску, пикрофуксином окрашиваются в желтый цвет, толуидиновым синим - в розовый (метахромазия). В дальнейшем наступает более глубокая дезорганизация соединительной ткани - фибриноидное набухание, в основе которого лежит деструкция коллагена и межклеточного вещества, сопровождающаяся резким нарушением сосудистой проницаемости. Измененные волокна окрашиваются азаном в красный цвет, что связано с пропитыванием их плазменными белками, иногда с примесью фибрина, они резко аргирофильные и дают выраженную ШИК-реакцию. Фибриноидные изменения могут наблюдаться и в стенках сосудов. Аналогичные изменения имеются и в подкожном жировом слое, где развивается очаговая мукоидная дистрофия с реактивной лимфоцитарной инфильтрацией. Трабекулы, отделяющие дольки жировой ткани, утолщенные, отечные, с явлениями фибриноидного прекращения. Изменения подкожной клетчатки сходны с таковыми при глубокой красной волчанке и носят название "люпус-панникулит". Пагогномоничными являются изменения в сосудах кожи, которые аналогичны таковым во внутренних органах. Некоторые исследователи отмечают при системной красной волчанке пролиферативно-деструктивные васкулиты с инфильтрацией сосудистых стенок лимфоцитами, плазмоцитами и гистиоцитами, в некоторых из них - явления склероза и пикноза. В.В. Серов и соавт. (1974), изучая сосуды почек методом электронной микроскопии, обнаружил и значительные изменения базальных мембран капилляров клубочков ("мембранозная трансформация"), связанные с наличием субэндотелиальных депозитов иммунных комплексов. В некоторых случаях отмечают гистологическую картину лейкокластического васкулита. особенно в уртикароподобных очагах. Встречающиеся иногда явления атрофии при системной красной волчанке очень сходны клинически и гистологически со злокачественным атрофирующим папулезом Легоса.
Буллезные высыпания красной волчанки очень трудно дифференцировать от различных буллезных дерматозов, особенно если течение красной волчанки относительно спокойное. Дифференциация от пемфитоида может быть только на основании данных иммуногистохимии. Методом прямой иммунофлюоресценпии обнаруживают депозиты IgG и С3-компонента комплемента, располагающиеся линейно на дермоэпидермальной мембране, именно в базальной пластинке, а не lamina lucida. При иммуноэдектронном исследовании были выявлены депозиты IgA и IgG вблизи базальной мембраны в зоне крепящих фибрилл, что характерно для системной красной волчанки.
Гистологически эпидермис атрофичен, гиперкератоз с роговыми пробками в устьях волосяных фолликулов, вакуолизация клеток базального слоя. Дерма резко отечна, особенно в верхней ее половине с образованием в этих местах пузырей, заполненных нитями фибрина. Подобные изменения наблюдают и вблизи атрофичных волосяных фолликулов.
Гистогенез
Как указывалось, красная волчанка - аутоиммунное заболевание, при этом выявлены как гуморальные, так и Т-клеточные (дефект Т-супрессоров) нарушения. Антигенами могут служить самые разнообразные тканевые и клеточные структуры: коллаген, ДНК, РНК, нуклеопротеины, гистоны, кардиолипин, рибосомы и др. Наибольшее диагностическое значение придается антителам против ДНК. Выявлено, что определение антител против денатурированной ДНК (ssDNA) - высокочувствительный метод, а против нативной ДНК (nDNA) - более специфичный, но менее чувствительный метод, патогномоничный для системной красной волчанки. С меньшей частотой и вариабельностью в зависимости от формы и активности процесса выявляются антитела к малым ядерным и цитоплазматическим рибонуклеопротеидам (Ro(SS-A); Sm; La(SS-B)). Образование иммунных комплексов, откладывающихся в стенках мелких сосудов и под базальной мембраной эпидермиса, угнетение Т-лимфоцитов, преимущественно за счет Т-супрессоров, активация В-клеток, ассоциация с другими аутоиммунными заболеваниями, в том числе кожи (герпетиформный дерматит Дюринга, пемфигоид), также подтверждают развитие воспаления в коже при этом заболевании на иммунной основе. Кроме того, B.S. Andrews и соавт. (1986) обнаружили в очагах поражения уменьшение числа эпидермальных макрофагов, сниженную экспрессию HLA-DR-антигена на поверхности эпителиоцитов и преобладание среди клеток инфильтрата Т-хелперов, увеличение числа мононуклеарных макрофагов при редком выявлении В-клеток. Причина появления аутоантител не установлена. О роли генетической предрасположенности с возможным аутосомно-доминантным типом наследования свидетельствуют семейные случаи, в том числе развитие заболевания у близнецов, ассоциация красной волчанки и отдельных ее форм с некоторыми генетическими маркерами, например с HLA-A1, HLA-А24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 и др., наследственной недостаточностью некоторых компонентов комплемента, особенно С2 и С4, обнаружение иммунных нарушений у здоровых родственников. Предполагается роль хронической инфекции, появление аутоантигенов под влиянием ультрафиолетового облучения и других неблагоприятных воздействий, лекарственных препаратов (гидролизин, прокаинамид, изотиазид, пеницилламин, гризеофульвин, резерпин, метилдофа, контрацептивы и т.д.), наличие мутаций в стволовых клетках лимфоидного ряда у генетически предрасположенных лиц. Показано значение нарушения метаболизма нуклеотидов. Отмечается возникновение нарушений при нейроэндокринных дисфункциях, особенно гиперэстрогении и гипофункции коры надпочечников. В.К. Подымов (1983) придает основное значение недостаточности N-ацетилтрансферазы и ингибированию лизилоксилазы. Вероятно, это может быть одним из факторов, способствующих развитию системной красной волчанки, спровоцированной лекарственными препаратами. По типу подострой кожной формы красной волчанки может протекать паранеопластический синдром.