^

Здоровье

Молекулярная диагностика рака простаты

История биомаркерной диагностики рака предстательной железы (РПЖ) насчитывает три четверти века. В своих исследованиях А.Б. Гутман и соавт. (1938) отметили значительное повышение активности кислой фосфатазы сыворотки крови у мужчин с метастазами РПЖ. В дальнейшем был разработан более точный метод определения простатспецифичной субфракции кислой фосфатазы (РАР). Несмотря на невысокую чувствительность и специфичность (повышение РАР в 70-80% случаев сопутствовало метастатическому раку простаты и лишь в 10-30% - локализованному), этот биологический маркёр на протяжении почти полувека был основным в «арсенале» уролога.

М.С. Вонг и соавт (1979) описали белок, специфичный для предстательной железы и названный впоследствии простатоспецифичным антигеном (PSA). Ими было доказано, что PSA, свойственна исключительно простатическая локализация, причем его уровень был повышен и при доброкачественной гиперплазии, и при раке предстательной железы. Введение скрининговых программ с использованием PSA принесло положительные результаты: частота обнаружения заболевания возросла на 82%, специфическая смертность снизилась с 8,9 до 4,9%, а возникновение отдаленных метастазов - с 27,3 до 13,4%.

Несовершенство метода определения уровня ПСА связано с его низкой специфичностью, большим количеством ложноотрицательных результатов при нижнем пороговом значении (4 нг/мл). В настоящее время открыто множество других маркёров рака предстательной железы.

Е-кадгерины

Кадгерины - мембранные гликопротеиды, играющие важную роль в Са+-зависимой межклеточной адгезии. Известно, что утрата межклеточных «мостиков» и связи с соседними эпителиальными клетками - один из первых этапов развития опухоли. Снижение экспрессии Е-кадгерина, нередко наблюдаемое при раке простаты, коррелирует с выживаемостью, клинической и морфологической стадией заболевания.

Коллагеназа IV типа (ММР-2 и ММР-9)

Как показали многочисленные исследования, основные ферменты, продуцируемые опухолью и разрушающие компоненты межклеточного матрикса, - коллагеназы IV типа (металдопротеиназа-2, -9; ММР-2 и ММР-9). В связи с этим считают, что степень повышения продукции коллагеназы отражает агрессивность опухоли и ее способность к дальнейшему местному распространению.

Гены р53 и р6З

Ген р53, локализованный в ядре клетки, считают супрессором опухолевого роста. Он предотвращает вступление клетки с повреждённой ДНК в синтетическую фазу цикла деления и индуцирует апоптоз. Утрата нормально функционирующего р53 ведёт к неконтролируемому делению клетки. Ген р6З - функциональный гомолог р53. Его продукция свойственна исключительно базальному слою эпителия предстательной железы, в формировании которого он играет важную роль. При раке предстательной железы экспрессия рбЗ значительно снижена, что обнаруживают при иммуногистохимичсском исследовании.

р21Cip1 и р27Кiр1

Белки р21Cip1 и p27Kip1 - опухолевые супрессоры, ингибирующие все типы циклинзависимой киназы (cyclin dependent kinase - CDK) и препятствующие вступлению клетки в очередную фазу цикла деления. Мутации генов, кодирующих p21 (CDKN1A) и р27 (CDKN1B), обнаруживают при раке простаты достаточно часто, что указывает на плохой прогноз заболевания.

Теломераза

Подавляющее большинство клеток человека имеют запрограммированное количество делений, после совершения которых они подвержены апоптозу либо переходят в G0-фазу клеточного цикла. «Счётчиком» клеточных делений считают теломеры - концевые участки хромосом, содержащие повторяющиеся короткие нуклеотидные участки (ТТАGGG). С каждым делением клетки происходит укорочение теломеров. Однако тсломеры могут и достраиваться с помощью рибонукпеопротеина теломеразы. Существует зависимость между активностью теломеразы, степенью дифференцировки аденокарциномы по шкале Глисона и местной агрессивностью опухоли. В настоящее время активно изучают возможность создания ингибиторов теломеразы для лечения рака простаты.

DDЗ/РСАЗ

Предполагают, что этот ген влияет на развитие и дифференцировку тканей, однако достоверно его функция к настоящему времени не установлена. Экспрессия гена в ткани аденокарциномы предстательной железы - высокоспецифичный показатель. При различных видах патологии железы отмечают превышение его нормального содержания до 34 раз. Незначительная экспрессия DDЗ/РСАЗ отмечена только в почечной ткани. На сегодняшний день разработан метод оценки экспрессии DD3/ РСАЗ, определяемой в моче. Его чувствительность составляет 82%, специфичность - 76%, прогностическая значимость отрицательного и положительного результатов - 67 и 87% соответственно (соответствующие показатели для ПСА - 98, 5, 40 и 83%).

Ki-67 (МIВ-1) и РСNА (ядерный антиген пролиферирующих клеток)

Кi-67 и РСNА обнаруживают при иммуногистохимическом исследовании в ядрах клеток в любую активную фазу клеточного цикла (G1, S, G2, М), но они отсутствуют в фазу G0, что позволяет использовать их в качестве эффективных маркёров клеточной пролиферации и определения ростовой фракции клеточной популяции. Исследования показали, что Кi-67 и РСNА позволяют с высокой точностью дифференцировать простатическую и интраэпителиальную неоплазию II-III степени и аденокарциному. Обнаружена корреляция этого показателя с данными шкалы Глисона, стадией РПЖ и уровнем ПСА, однако в отношении его прогностической значимости данные противоречивы. В настоящее время нет убедительных доказательств эффективности обнаружения Кi-67 и РСNА для оценки риска развития местной инвазии, метастазированию или биохимического рецидива после радикальной простатэкгомии.

СD44

Механизмы, лежащие в основе формирования костных метастазов рака предстательной железы, до сих пор мало изучены. Предполагают, что клетки аденокарциномы для проникнонения через эндотелий сосудов костного мозга используют те же механизмы, что лимфоциты и циркулирующие прогениторные клетки. Одно из необходимых условий адгезии к эндотелию и экстравазалии - наличие на поверхности клетки рецептора СD44. Экспрессию СD44 обнаруживают в 77,8% случаев аденокарциномы предстательной железы, что коррелирует с частотой метастазирования,

α-Метилацил-КоА-рацемаза (АМАСR)

Рацемазу относят к ферментам, катализирующим переход ветвящихся жирных кислот из R- в S-стереоизомеры, При действии на них пероксисомных оксидаз происходит усиление свободнорадикальных процессов и повреждение ДНК клетки. Определение активности α-метилацил-КоА-рацемазы при иммуногистохимичесхом исследовании позволяет дифференцировать рак от других процессов и более точно определить стадию заболевания (в том числе при исследовании биоптатов).

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи



Новейшие исследования по теме Молекулярная диагностика рака простаты

Учёные обнаружили ещё одно полезное свойство аспирина - он способен свести к минимуму риск развития онкологического заболевания предстательной железы у мужчин.
Здоровые мужчины перестанут регулярно сдавать анализ на простатспецифический антиген (ПСА) для выявления рака простаты

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.