Медицинский эксперт статьи
Новые публикации
Препараты
Местные анестетики
Последняя редакция: 09.08.2022
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Местные анестетики - лекарства селективного действия, целенаправленно обеспечивающие обратимое прерывание в первую очередь болевых импульсов в проводниках периферической нервной системы.
Впервые на возможность избирательно изменить болевую чувствительность и достичь местной анестезии тканей обратил внимание В.К. Анреп (1878), который описал местноанестезирующее действие кокаина, выделенного почти за 20 лет до этого немецким химиком Ниманом (Niemann, 1860) из листьев Erythroxylum coca. А вскоре Карл Коллер (К. Roller, 1984) с успехом использовал раствор кокаина для обезболивания манипуляций на роговице глаза. Последующие два десятилетия стали впечатляющей демонстрацией широких возможностей клинического использования кокаина для локального обезболивания различных областей. Такого рода перспективы постоянно подогревались неослабевающим интересом клиницистов к поискам альтернативы рано осознанным опасностям масочного наркоза.
Появление прокаина (Einhorn, 1904), а позже и синтез других, менее токсичных ЛС с местноанестезирующей активностью (тетракаин - 1934 г., лидокаин - 1946 г., бупивакаин - 1964 г., ропивакин -1994 г. и др.) наряду с разработкой и совершенствованием разнообразных технических приемов, обеспечивающих достижение блокады болевых проводников для различных регионов тела, сделали на этом этапе развития анестезиологии вполне обоснованным такой подход в эволюции местной анестезии.
В настоящее время местная анестезия представляет отдельную область анестезиологии, охватывающую как разнообразную технику введения местных анестетиков, так и операционную патофизиологию, за которую ответственны фармакологические эффекты этих ЛС, и используется как основной или специальный компонент анестезиологического пособия. С позиций приложения эффектов местного анестетика принято различать:
- аппликационную анестезию;
- инфильтрационную анестезию;
- в/в регионарную под жгутом по А. Биру;
- проводниковые блокады периферических нервов;
- проводниковые блокады нервных сплетений;
- эпидуральную анестезию;
- субарахноидальную анестезию.
Наличие и доступность высокоэффективных, но отличающихся по спектру основного действия местных анестетиков сделало выбор ЛС для проведения местной анестезии действительно самостоятельной проблемой. Это разнообразие клинических проявлений основного фармакологического действия справедливо связывают как с гистоморфологическими и физиологическими особенностями нервных структур, так и с физико-химическими свойствами самого ЛС, что определяет своеобразие фармакодинамики и фармакокинетики каждого из ЛС и различных вариантов местной анестезии. Поэтому выбор местного анестетика следует рассматривать как первый шаг к достижению рационального и безопасного местного обезболивания.
Химические соединения, обладающие местноанестезирующей активностью, имеют определенные общие структурные особенности. Lufgren впервые отметил, что почти все местные анестетики состоят из гидрофильной и гидрофобной (липофильной) составляющих, разделенных промежуточной цепочкой. Гидрофильная группа - это в основном вторичные или третичные амины, а гидрофобная группа - обычно ароматический остаток На различиях в строении соединения с ароматической группой построена классификация местных анестетиков. Местные анестетики с эфирным соединением между ароматическим остатком и промежуточной цепочкой известны как аминоэфиры. Примерами местных анестетиков этой группы являются кокаин, прокаин и тетракаин. Местные анестетики с амидным соединением между ароматической группой и промежуточной цепочкой известны как аминоамиды и представлены такими анестетиками, как лидокаин, тримекаин, бупивакаин и другими известными ЛС. Тип соединения с ароматической группой определяет пути метаболизма местных анестетиков; эфирные соединения легко гидролизуются в плазме псевдохолинэстеразой, в то время как амидные местные анестетики более медленно метаболизируются ферментами печени.
Местные анестетики: место в терапии
Возможность местноанестезирующих средств вызывать тотальный проводниковый блок и регионарную анестезию или избирательно выключать симпатическую или сенсорную иннервацию сегодня широко используется в анестезиологической практике как для обеспечения разнообразных хирургических вмешательств, так и с лечебной и диагностической целями. При этом проводниковая блокада реализуется либо как основной, либо как специальный компонент анестезиологического пособия.
Целесообразно различать варианты периферической и центральной, или сегментарной, анестезии. Термин «анестезия» предполагает достижение блокады всех видов чувствительности, тогда как аналгезия характеризует выключение преимущественно сенсорной чувствительности. Сходную терминологическую нагрузку несет и понятие блок, тогда как термин «блокада» должен использоваться для обозначения техники некоторых, в частности проводниковых, вариантов местной анестезии. В отечественной литературе термин «регионарная анестезия» охватывает исключительно технику проводниковых блокад. Однако он справедлив, как подчеркивается во всех современных руководствах, для всех вариантов местной анестезии. Термин «продленная проводниковая анестезия» подразумевает использование техники катетеризации параневральных структур с целью поддержания блока путем повторных инъекций или инфузии растворов местных анестетиков как в интра-, так и в послеоперационном периоде:
- аппликационная анестезия достигается нанесением (распылением) высокоэффективных местных анестетиков (например, 2-10% раствора лидокаина) на кожу или слизистые (например, интратрахеальная анестезия по Бонике). К данному варианту анестезии следует отнести введение местного анестетика в полости, покрытые серозной оболочкой, богатой рецепторным аппаратом (например, интраплевральная анестезия);
- инфильтрационная анестезия предполагает последовательное введение раствора местного анестетика в мягкие ткани в зоне предполагаемой операции. Наиболее эффективным вариантом такой анестезии считают анестезию по методу ползучего инфильтрата по А.В. Вишневскому;
- проводниковая анестезия периферических нервов включает точную верификацию анатомических структур с целью прецизионного создания компактного депо местного анестетика. Наибольшее практическое значение имеют блокады крупных нервных стволов конечностей;
- в/в регионарная анестезия по Биру используется при операциях продолжительностью до 100 мин на верхних и нижних конечностях ниже периферического турникета. Местные анестетики (0,5% растворы лидокаина или прилокаина без добавления эпинефрина) вводятся в периферическую вену после наложения двухпросветного пневматического турникета в объеме до 50 мл для верхней конечности или до 100 мл для нижней. Эта анестезия предпочтительна при операциях на мягких тканях. Операции на костях и нервах в этих условиях могут быть болезненны. Разновидностью в/в регионарной анестезии является внутрикостная анестезия 0,5% раствором лидокаина в дозе до 6 мг/кг, когда местные анестетики вводят в трубчатые кости в местах, где имеется тонкий кортикальный слой;
- проводниковая блокада нервных сплетений основана на создании компактного депо местного анестетика в пределах анатомического футляра, содержащего нервные стволы. С учетом анатомических особенностей строения различных нервных сплетений различают несколько уровней для достижения эффективной блокады (например, подмышечный, подключичный, надключичный и межлестничный доступы к плечевому сплетению);
- эпидуральная анестезия достигается введением растворов анестетиков в эпидуральное пространство с развитием блокады спинальных корешков или спинальных нервов, проходящих через него;
- спинальная (субарахноидальная) анестезия возникает в результате введения раствора местного анестетика в спинномозговую жидкость спинального субарахноидального пространства;
- комбинированная спинально-эпидуральная анестезия представляет собой сочетание спинальной и эпидуральной блокад, когда игла для пункции эпидурального пространства (игла типа «Туохи») служит проводником для введения тонкой (26G) иглы с целью субарахноидальной инъекции местного анестетика и последующей катетеризации эпидурального пространства.
Принципиальными различиями в показаниях для использования того или иного местного анестетика применительно к конкретной технике его введения является соответствие фармакологических свойств ЛС характеру оперативного вмешательства. Непродолжительные операции, часто выполняемые в амбулаторных условиях, требуют использования местных анестетиков с небольшой продолжительностью действия, таких как новокаин и лидокаин. Такой выбор ЛС обеспечивает короткий период восстановления пациента и сокращает сроки его пребывания в лечебном учреждении. И напротив, при операциях, продолжающихся более 2 ч, показано использование бупивакаина и ропивакаина. Экстренность клинической ситуации заставляет выбирать не только местные анестетики с коротким латентным периодом, но также и технику, отличающуюся таким преимуществом, например субарахноидальную анестезию 0,5% раствором бупивакаина или 0,5% раствором тетракаина для выполнения экстренного кесарева сечения.
Кроме того, особенности акушерской практики заставляют анестезиолога выбирать местный анестетик с минимальной системной токсичностью. В последнее время таким ЛС стал ропивакаин для обезболивания и вагинальных родов и кесарева сечения.
Достижение специальных эффектов регионарных блокад (регионарный симпатический блок, послеоперационное обезболивание, лечение хронической боли) обеспечивается использованием низких концентраций растворов местных анестетиков. Наиболее популярными ЛС для этих целей являются 0,125-0,25% растворы бупивакаина и 0,2% раствор ропивакаина.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Объектом интереса местных анестетиков является периферическая нервная система. Она включает корешки, ветви и стволы как черепно-мозговых, так и спинальных нервов, а также компоненты автономной нервной системы. Периферическая и центральная нервная система могут быть разделены на грубую анатомическую и гистологическую составляющие в соответствии с двумя этапами развития местной анестезии. Грубое анатомическое строение нервного образования определяет латентный период блокады ЛС, которое апплицировано в данном месте. В противоположность этому гистологическое строение, в дополнение к сопутствующим нейрофизиологическим факторам (боль, воспаление), оказывающим влияние на действие ЛС, определяет пенетрирующую способность ЛС через оболочки нервного волокна до того, как его функция будет прервана.
Нервное волокно является функциональной единицей периферического нерва. Этот термин относится исключительно к аксону, происходящему из центрально расположенного нейрона, но чаще его используют в качестве более широкого определения, имея в виду помимо нейрона и оболочку из шванновских клеток, которая его окружает. Эта оболочка обеспечивает структурную и опорную функции, но ее наиболее значимая функция - участие в передаче импульса.
Различают два типа устройства нервного волокна. В первом типе выпячивание из одной шванновской клетки окружает несколько аксонов, которые описываются как безмиелиновые. В соединениях шванновские клетки, которые имеют максимальную длину 500 микрон, просто частично перекрывают каждую последующую. Другой тип устройства состоит из выпячивания каждой шванновской клетки, которое многократно укутывает один аксон. Такой аксон окружен «трубкой», сформированной множественными двойными слоями фосфолипидной клеточной мембраны, - миелиновой оболочкой. Каждая шванновская клетка распространяется на 1 мм или более, а в местах их соединения (перехваты Ранвье) миелин отсутствует. В то же время значительные промежутки между отростками отдельных клеток перекрываются выпячиваниями, так что аксональные мембраны имеют еще дополнительную оболочку. Аксоплазма содержит обычные органеллы, такие как митохондрии и везикулы, которые необходимы для нормального клеточного метаболизма. Существует вероятность, что некоторые химические «передатчики» проходят в аксоплазму.
Различия в гистоморфологической структуре волокон, входящих в состав нерва, обусловливают возможность достижения дифференцированной блокады волокон, несущих специфическую функциональную нагрузку. Это становится возможным при воздействии на нерв разными местными анестетиками в различной концентрации, что часто необходимо в клинической практике регионарных блокад.
Наиболее важной структурой передачи нервных импульсов является аксональная мембрана. Основная структура ее - это двойная пластина фосфолипидов, ориентированная так, что полярные гидрофильные фосфатные группы находятся в контакте с интерстициальной и внутриклеточной жидкостью. Гидрофобные липидные группы направлены, наоборот, в центр мембраны. В мембрану включены большие молекулы протеина. Некоторые из них несут структурную функцию, другие активны и функционируют как энзимы, рецепторы для гормонов и ЛС или как каналы для движения ионов из клетки и внутрь ее.
Для реализации эффектов местных анестетиков наиболее важны эти протеиновые ионные каналы. Каждый имеет пору, через которую движутся ионы. Существует несколько различных типов фильтров, которые делают канал специфичным для определенного иона. Эта специфичность может быть основана на диаметре поры, или на электростатических свойствах канала, или на том и другом. Многие каналы еще имеют ворота, которые регулируют движение ионов через них. Это связано с сенсорным механизмом, который вызывает структурные изменения в протеине, сопровождающиеся открытием или закрытием ворот. Местные анестетики вызывают снижение проницаемости клеточной мембраны для ионов натрия, так что, хотя потенциал покоя и пороговый потенциал сохраняются, имеется заметная депрессия скорости деполяризации мембраны, делающая ее недостаточной для достижения порогового потенциала. Поэтому распространение потенциала действия не происходит, развивается блок проводимости.
Было установлено, что повышение проницаемости для натрия связано с деполяризацией клеточной мембраны и обеспечивается открытием в ней ворот или пор (натриевый канал). Выходу натрия из клетки через поры препятствует излишек ионов кальция. Открытие натриевого канала объясняют перемещением кальция во внеклеточную жидкость в процессе деполяризации. В состоянии покоя ионы кальция способствуют тому, что канал остается закрытым. На этих представлениях основана гипотеза, по которой местные анестетики конкурируют с ионами кальция за размещение в натриевом канале, т.е. они конкурируют с кальцием за рецептор, который контролирует проницаемость мембраны для ионов натрия.
Точный механизм действия местного анестетика до настоящего времени составляет предмет дискуссии. Обсуждаются три основных механизма блокады нервного проведения, вызываемой этими ЛС:
- рецепторная теория, согласно которой местные анестетики взаимодействуют с рецепторами натриевых каналов нервной мембраны, блокируя проводимость по нерву;
- теория расширения мембраны допускает, что местные анестетики вызывают расширение нервной мембраны, сдавливают натриевые каналы, посредством чего блокируют нервную проводимость;
- теория поверхностного заряда основывается на том, что липофильная порция местного анестетика связывается с гидрофильным звеном окончания нервной мембраны. Это обеспечивает превышение положительного заряда, так что возрастает трансмембранный потенциал. Приближающийся импульс способен снизить потенциал до пороговых уровней, и возникает блок проводимости.
Многие биотоксины (например, тетродотоксин, сакситоксин), фенотиазины, бета-блокаторы и некоторые опиоиды способны блокировать натриевые каналы в условиях их аппликации in vitro. Но только местные анестетики используются в клинической практике для блокады нервной проводимости, поскольку они способны пенетрировать нервную оболочку и относительно свободны от местной и системной токсичности. Основу механизма действия этих ЛС составляет их химическое поведение в растворе. Все клинически используемые местные анестетики имеют общие структурные элементы: ароматическое кольцо и аминную группу, соединенные промежуточной цепочкой. Помимо блокады проведения болевых импульсов местные анестетики обладают клинически значимыми сопутствующими эффектами на ЦНС, ССС и нервно-мышечную передачу.
Влияние на центральную нервную систему
Местные анестетики легко проникают через ГЭБ, вызывая стимуляцию ЦНС, а с превышением доз - ее депрессию. Выраженность ответных эффектов ЦНС коррелирует с концентрацией ЛС в крови. При так называемых терапевтических концентрациях анестетика в плазме наблюдаются минимальные эффекты. Малые симптомы токсичности проявляются в виде онемения языка и кожи вокруг рта, которые могут сопровождаться звоном в ушах, нистагмом и головокружением. Продолжающийся рост концентрации анестетика в плазме вызывает возбуждение ЦНС в виде беспокойства и тремора. Эти симптомы свидетельствуют о близости концентрации ЛС к токсическому уровню, который проявляется судорогами, комой и остановкой кровообращения и дыхания.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Местные анестетики вызывают периферическую артериолярную дилатацию и депрессию миокарда. Концентрация в плазме лидокаина, составляющая от 2 до 5 мкг/мл, вызывает слабую периферическую вазодилатацию, отсутствие или минимальные изменения сократимости, диастолического объема и СВ. Лидокаин в концентрации от 5 до 10 мкг/мл прогрессивно ухудшает сократимость миокарда, повышает диастолический объем и снижает СВ. При концентрациях свыше 10 мкг/мл возникает депрессия ОПСС и значительное снижение сократимости миокарда, которые приводят к глубокой гипотензии. Сердечно-сосудистые эффекты местных анестетиков обычно не проявляются при большинстве регионарных анестезий, если не происходит случайной внутрисосудистой инъекции, когда создается высокая концентрация в крови. Такая ситуация характерна для эпидурального введения анестетиков как результат абсолютной или относительной передозировки.
Некоторые местные анестетики обладают антиаритмическим эффектом на сердце. Прокаин увеличивает рефрактерный период, повышает порог возбудимости и увеличивает время проведения. Хотя прокаин не используется как антиаритмическое ЛС, прокаинамид сохраняет популярность в лечении нарушений сердечного ритма.
Влияние на нервно-мышечную проводимость
Местные анестетики могут влиять на нервно-мышечную проводимость и в определенных ситуациях потенцировать эффекты деполяризующих и недеполяризующих миорелаксантов. Кроме того, имеются единичные сообщения, связывающие развитие злокачественной гипертермии с использованием бупивакаина.
Фармакокинетика
Физико-химические свойства
Структурные изменения в молекуле существенно влияют на физико-химические свойства ЛС, которые контролируют мощность и токсичность местного анестетика. Жирорастворимость - важная определяющая анестетической мощности. Изменения или ароматической, или аминной части местного анестетика могут изменять жирорастворимость и, следовательно, анестетическую мощность. Кроме того, удлинение промежуточного звена приводит к увеличению анестетической мощности до тех пор, пока оно не достигнет критической длины, после которой мощность обычно снижается. Повышение степени связывания с белками приводит к увеличению продолжительности местной анестетической активности. Так, добавление бутиловой группы к ароматическому остатку эфирного местного анестетика прокаина повышает жирорастворимость и способность связываться с белком. Таким путем был получен тетракаин, который отличается высокой активностью и большой продолжительностью действия.
Таким образом, выраженность основного фармакологического действия местных анестетиков зависит от их жирорастворимости, способности связываться с белками плазмы, а также рКа.
Жирорастворимость
Высокожирорастворимые ЛС легко пенетрируют клеточную мембрану. В основном наиболее жирорастворимые местные анестетики являются более мощными и обладают большей продолжительностью действия.
Связывание с белками
Увеличенная продолжительность анестетического действия коррелирует с высокой способностью задерживаться в плазме. Хотя связывание с протеином уменьшает количество свободного ЛС, которое способно к диффузии, оно обеспечивает депонирование ЛС для сохранения местной анестезии. Кроме того, связывание большей массы активного ЛС с белками плазмы крови уменьшает вероятность проявления системной токсичности местного анестетика.
[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]
Константа диссоциации
Степень ионизации играет большую роль в распределении ЛС и во многом определяет выраженность его основного фармакологического действия, т.к. только неионизированные формы его легко проходят через клеточные мембраны. Степень ионизации вещества зависит от природы этого вещества (кислота или основание), рКа и рН среды, в которой оно находится. рКа ЛС - это то значение рН, при котором 50% ЛС находится в ионизированной форме. Слабое основание больше ионизируется в кислом растворе, поэтому снижение рН повысит ионизацию основания. Местные анестетики - это слабые основания со значениями рКа от 7,6 до 8,9. Местные анестетики со значением рКа, близким к физиологическому рН (7,4), представлены в растворе большей концентрацией неионизированной формы молекул (которая легче диффундирует через нервные футляры и мембраны к месту их действия), чем местные анестетики с более высоким рКа. ЛС с высоким рКа будут больше диссоциировать при физиологическом значении рН, и поэтому имеется меньше неионизированного ЛС, способного пенетрировать нервный футляр и мембрану. Именно поэтому местные анестетики со значениями рКа, близкими к физиологическим значениям рН, проявляют тенденцию к более быстрому началу действия (лидокаин - 7,8; мепивакаин - 7,7).
В свете изложенного становятся более понятны причины низкой эффективности аминоэфиров - прокаина и тетракаина. Как можно видеть в таблице 6.2, прокаин отличается низкой жирорастворимостью, слабой способностью связываться с белками и очень высоким значением рКа. С другой стороны, тетракаин на первый взгляд, по крайней мере, по двум показателям приближается к идеальному местному анестетику. Это подтверждается хорошо известным клиницистам фактом - его высокой мощностью. Можно было бы примириться с длительным латентным периодом тетракаина, который определяется высоким рКа, но недостаточно высокое связывание ЛС с белками ответственно за высокую концентрацию активного вещества в крови. Если прокаин отличается просто слабым местноанестезирующим действием, то тетракаин должен рассматриваться как чрезвычайно токсичный местный анестетик. Вследствие этого сегодня допустимо использование тетракаина лишь для аппликационной и субарахноидальной анестезии.
Напротив, современные местные анестетики, доступные сегодня аминоамиды (лидокаин, ультракаин и бупивакаин), выгодно отличаются от прокаина и тетракаина по своим физико-химическим свойствам, что и предопределяет их высокую эффективность и достаточную безопасность. Рациональное сочетание физико-химических свойств, присущее каждому из этих ЛС, предопределяет высокий спектр клинических возможностей при их использовании.
Появление высокоэффективных местных анестетиков (артикаина и ропивакаи-на) расширяет возможности выбора местного анестетика для различных проводниковых блокад. Артикаин - новый местный анестетик отличается необычными физико-химическими свойствами: рКа = 8,1; жирорастворимость - 17; связывание с белками - 94%. Это объясняет его минимальную токсичность и особенности клинической фармакологии - короткий латентный период и относительно продолжительную длительность действия.
Знание фармакокинетических законов поведения местных анестетиков в организме имеет жизненно важное значение при проведении местной анестезии (табл. 6.3), т.к. системная токсичность и выраженность терапевтического действия этих ЛС зависят от баланса между процессами их абсорбции и системного распределения. Из места введения местный анестетик проникает в кровь через стенки кровеносных сосудов и поступает в системный кровоток. Активное кровоснабжение ЦНС и ССС, а также высокая жирорастворимость местных анестетиков предрасполагают к быстрому распределению и росту концентраций до потенциально токсических уровней в этих системах. Противодействуют этому процессы ионизации (катионы не пересекают мембрану), связывание с белком (связанное ЛС также не способно пересечь мембрану), биотрансформация и ренальная экскреция. Дальнейшее перераспределение ЛС в другие органы и ткани происходит в зависимости от регионарных кровотоков, градиентов концентраций и коэффициентов растворимости.
[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]
Абсорбция
Фармакокинетика местных анестетиков может быть разделена на два основных процесса - кинетику всасывания (абсорбцию) и кинетику системного распределения и выведения (элиминацию).
Большинство фармакокинетических исследований местных анестетиков у человека включали измерения их концентраций в крови в различные периоды времени после введения ЛС. Концентрация ЛС в плазме зависит от абсорбции из места введения, межтканевого распределения и элиминации (метаболизм и экскреция). Факторы, определяющие выраженность системной абсорбции, включают физико-химические свойства местного анестетика, дозу, способ введения, добавление вазоконстриктора к раствору, вазоактивные свойства местного анестетика и патофизиологические изменения, вызываемые имеющимися сопутствующими заболеваниями.
Так, системная абсорбция после эпидуральной инъекции может быть представлена как двухфазный процесс - формирование депо местного анестетика и собственно абсорбция. Например, абсорбция из эпидурального пространства длительно действующего, хорошо жирорастворимого, с высокой способностью связываться с белками анестетика будет происходить медленнее. Это, вероятно, объясняется большей задержкой ЛС в жировой и в других тканях эпидурального пространства. Понятно, что сосудосуживающее действие эпинефрина будет оказывать незначительное влияние на абсорбцию и продолжительность действия длительно действующего ЛС. В то же время медленная абсорбция длительно действующего ЛС обусловливает меньшую системную токсичность.
Место инъекции также влияет на системную абсорбцию ЛС, т.к. кровоток и наличие тканевых белков, способных связывать местные анестетики, представляют важные элементы, определяющие активность абсорбции ЛС из места введения. Наиболее высокие концентрации в крови были обнаружены после межреберного блока, и они снижались в следующем порядке: каудальная блокада, эпидуральная блокада, блокада плечевого сплетения, блокады бедренного и седалищного нервов и подкожная инфильтрация раствором местного анестетика.
Распределение и выведение
После абсорбции местные анестетики из места инъекции и попадания в системную циркуляцию местные анестетики в первую очередь устремляются из крови в интерстициальную и внутриклеточную жидкости, а затем элиминируют главным образом путем метаболизма и в малых количествах через почечную экскрецию.
На распределение ЛС влияют такие его физико-химические свойства, как жирорастворимость, связывание с белком плазмы и степень ионизации, а также физиологические условия (регионарный кровоток). Длительно действующие амидные местные анестетики в большей степени связываются протеином плазмы, чем коротко действующие амидные и эфирные местные анестетики. Кроме того, эти местные анестетики также связываются с эритроцитами, а отношение концентраций кровь/плазма обратно пропорционально связыванию плазмой. Главным связывающим протеином для большинства основных амидных местных анестетиков является а-гликопротеиновая кислота, и уменьшение связывания мепивакаина у новорожденных объясняют, в частности, малым количеством у них a1-гликопротеиновой кислоты.
Анестетики амидного типа метаболизируются главным образом в печени, поэтому их клиренс снижается при таких болезненных состояниях, как сердечная недостаточность, цирроз печени, когда снижен кровоток печени.
Анестетики эфирного типа распадаются как в плазме, так и в печени, подвергаясь быстрому гидролизу холинэстеразой плазмы. Скорость метаболизма значительно варьирует для разных ЛС. Хлорпрокаин имеет наибольшую скорость гидролиза (4,7 мкмоль/мл х ч), прокаин - 1,1 мкмоль/мл х ч и тетракаин - 0,3 мкмоль/мл х ч. Этим объясняется их различие в токсичности; хлорпрокаин - наименее токсичное ЛС эфирной группы, а тетракаин - наиболее токсичный анестетик. Экскреция местных анестетиков осуществляется почками и печенью в основном в виде метаболитов и в меньшей степени в неизмененном состоянии.
Противопоказания
Противопоказаниями для использования местных анестетиков являются:
- указания на аллергические реакции на местные анестетики;
- наличие инфекции в области предполагаемого их введения.
К относительным противопоказаниям следует отнести все состояния, связанные с гипопротеинемией, анемией, метаболическим ацидозом и гиперкапнией.
Переносимость и побочные эффекты
Аллергические реакции
Аллергия на местные анестетики встречается достаточно редко и может проявляться как местный отек, крапивница, бронхоспазм и анафилаксия. Дерматиты могут возникать после кожных аппликаций или как контактные дерматиты в стоматологии. Дериваты эфирных анестетиков - производных парааминобензойной кислоты вызывают большую часть реакций гиперчувствительности, а гиперчувствительность к амидным местным анестетикам проявляется крайне редко, хотя отдельные наблюдения гиперчувствительности к лидокаину были описаны.
[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53]
Локальная токсичность
Примером локальной токсичности может служить развитие синдрома «конского хвоста» в практике субарахноидальной анестезии при использовании лидокаина. Основной причиной повреждающего действия этого широко используемого ЛС являются слабые диффузионные барьеры, лежащие между анестетиком и субарахноидальными нервными структурами. Использование более концентрированных растворов, чем это рекомендуется для каждой из техник, может привести к развитию неврологического дефицита, что является проявлением локальной токсичности местных анестетиков применительно к соответствующим вариантам местной анестезии.
Системная токсичность
Избыточная абсорбция местных анестетиков в кровь является причиной системных токсических реакций. Наиболее часто это случайная внутрисосудистая инъекция и/или абсолютная или относительная, в силу наличия сопутствующих патологических изменений, передозировка ЛС. Тяжесть проявлений токсичности местных анестетиков тесно коррелирует с концентрацией ЛС в плазме артериальной крови. Факторы, которые определяют концентрацию ЛС в плазме крови, а следовательно, и токсичность анестетика, включают место введения и скорость инъекции, концентрацию вводимого раствора и общую дозу ЛС, использование вазоконстриктора, скорость перераспределения в различных тканях, степень ионизации, степень связывания с белком плазмы и тканей, а также скорость метаболизма и экскреции.
Клиническая картина токсических реакций
Токсические эффекты местных анестетиков проявляются изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) и ЦНС. Различают 4 фазы проявлений токсической реакции на местный анестетик со стороны как ЦНС, так и ССС.
Особенно чувствительны к токсическому действию бупивакаина на ССС беременные. ССС более устойчива к токсическому действию местных анестетиков, чем ЦНС, но мощные местные анестетики, в частности бупивакаин, способны вызвать тяжелые нарушения ее функции. Описаны случаи развития желудочковых аритмий.
[54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61], [62]
Лечение токсической реакции
Ранняя, своевременная диагностика токсических реакции и немедленное начало лечения являются залогом безопасности пациента при регионарной анестезии. Обязательно наличие и готовность к использованию всего оборудования и медикаментов для лечения токсических реакций. Существуют два основных правила:
- всегда использовать кислород, а если появляется необходимость, то искусственную вентиляцию через маску;
- купировать судороги, если они продолжаются более 15-20 сек, в/в введением 100-150 мг тиопентала или 5-20 мг диазепама.
Некоторые специалисты предпочитают вводить 50-100 мг суксаметония, который быстро останавливает судороги, но требует интубации трахеи и ИВЛ. Проявления токсической реакции могут исчезнуть так же быстро, как и появились, но в это время следует принять решение: либо отложить операцию и повторить проводниковую блокаду, используя иную технику (например, спинальную анестезию вместо эпидуральной), либо перейти к общей анестезии.
Если возникают признаки гипотензии или депрессии миокарда, необходимо использовать вазопрессор с альфа- и бета-адренергической активностью, в частности эфедрин в дозе 15-30 мг в/в. Следует помнить, что применение растворов местных анестетиков, содержащих эпинефрин, полностью исключает ингаляцию фторотана в ходе проведения анестезиологического пособия, поскольку при этом происходит сенсибилизация миокарда к катехоламинам с последующим развитием тяжелой аритмии.
Остановка сердца, вызванная передозировкой местных анестетиков, требует длительных и интенсивных реанимационных мероприятий, нередко безуспешных. Это диктует необходимость соблюдать меры предосторожности и не пренебрегать всеми мерами профилактики интоксикации. Начинать интенсивную терапию следует на самых ранних стадиях ее развития.
Взаимодействие
На фоне местной анестезии, проводимой лидокаином, всегда существует опасность абсолютной или относительной передозировки ЛС в случае попыток использования лидокаина для лечения желудочковых экстрасистолий, что может привести к развитию системной токсичности.
Пересмотр отношения к необходимости отмены бета-блокаторов диктует необходимость осторожного использования местных анестетиков для регионарных блокад из-за опасности развития угрожающей брадикардии, способной маскироваться под эффекты регионарного симпатического блока. Сходным образом опасность брадикардии и гипотензии присутствует при использовании ЛС с альфа-адренолитической активностью (дроперидол) в условиях регионарных блокад.
Вазоконстрикторы
Применение вазопрессоров при регионарных блокадах имеет, по крайней мере, два самостоятельных аспекта. Общепризнанно, что вазоконстрикторы могут усиливать эффекты и повышать безопасность регионарной блокады, замедляя абсорбцию местных анестетиков в зоне инъекции. Это касается как центральных (сегментарных), так и периферических блокад нервных проводников. В последнее время большое значение придается и механизму прямого адреномиметического действия эпинефрина на адренергическую антиноцицептивную систему желатинозной субстанции спинного мозга. Благодаря этому прямому действию происходит потенцирование основного фармакологического эффекта местного анестетика. Этот механизм имеет большее значение при спинальной, чем при эпидуральной, анестезии. Вместе с тем в силу особенностей кровоснабжения спинного мозга не следует забывать об опасности ишемического его повреждения с серьезными неврологическими последствиями в результате локального действия избыточных концентраций эпинефрина на артерии спинного мозга. Разумным выходом в этой ситуации представляется либо использование официнальных растворов, содержащих фиксированную дозу эпинефрина (5 мкг/мл), либо отказ от добавления его к местному анестетику ex tempore. Последний вывод определяется тем, что в клинической практике нередко допускается грубое дозирование эпинефрина в каплях, о чем упоминается в отечественных статьях, руководствах, а иногда и в аннотациях к местному анестетику. Безопасная практика приготовления такого раствора предусматривает разведение эпинефрина до концентрации не менее чем 1: 200 000, что соответствует добавлению 0,1 мл 0,1% раствора эпинефрина к 20 мл раствора местного анестетика. По-видимому, использование такого рода комбинации имеет право при одномоментной технике эпидуральной блокады, тогда как при длительной инфузии анестетика, техники, достаточно широко популярной в акушерстве, вероятность неврологических осложнений возрастает во много раз. При выполнении периферических блокад допустимо, в частности, в стоматологической практике использование эпинефрина и в разведении 1 : 100 000.
Местные анестетики эфирной группы гидролизуются, образуя парааминобензойную кислоту, которая является антагонистом фармакологического действия сульфаниламидов. Аминоэфиры могут пролонгировать эффект суксаметония, т.к. они метаболизируются одним и тем же энзимом. Антихолинэстеразные ЛС повышают токсичность обычных доз прокаина, угнетая его гидролиз. Метаболизм новокаина также снижается у пациентов с врожденной патологией холинэстеразы плазмы.
Предостережения
Токсических реакций можно избежать в большинстве случаев при условии соблюдения ряда правил:
- не начинать анестезию, не обеспечив ингаляцию кислорода с помощью маски;
- всегда применять только рекомендуемые дозы;
- перед инъекцией местного анестетика через иглу или катетер всегда проводить аспирационные пробы;
- использовать тест-дозу раствора, содержащего эпинефрин. Если игла или катетер располагаются в просвете вены, тест-доза вызовет быстрое увеличение ЧСС через 30-45 сек после инъекции. Тахикардия быстро уходит, но в этой ситуации необходимо постоянное мониторирование ЭКГ;
- если имеется необходимость использовать большие объемы ЛС или вводить его в/в (например, в/в регионарная анестезия), следует использовать ЛС с минимальной токсичностью и обеспечить медленное распределение ЛС в организме;
- всегда вводить медленно (не быстрее 10 мл /мин) и поддерживать вербальный контакт с пациентом, который может сразу сообщить о минимальных проявлениях токсической реакции.
Внимание!
Для простоты восприятия информации, данная инструкция по применению препарата "Местные анестетики " переведена и изложена в особой форме на основании официальной инструкции по медицинскому применению препарата. Перед применением ознакомьтесь с аннотацией, прилагающейся непосредственно к медицинскому препарату.
Описание предоставлено с ознакомительной целью и не является руководством к самолечению. Необходимость применения данного препарата, назначение схемы лечения, способов и дозы применения препарата определяется исключительно Лечащим врачом. Самолечение опасно для Вашего здоровья.