Медицинский эксперт статьи
Новые публикации
Деменция при болезни Альцгеймера - Что происходит?
Последняя редакция: 23.04.2024
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Макроскопические изменения при болезни Альцгеймера включают диффузную атрофию мозга с уменьшением объема извилин и расширением борозд. При патогистологическом исследовании у больных с болезнью Альцгеймера выявляются сенильные бляшки, нейрофибриллярные клубочки и снижение численности нейронов. Подобные изменения возможны и при нормальном старении мозга, однако для болезни Альцгеймера характерны их количественная выраженность и локализация, которые имеют диагностическое значение.
Холинергические системы
При болезни Альцгеймера в головном мозге нарушается функционирование холинергических систем. Выявлена отрицательная корреляция между посмертно определенной активностью ацетилхолинтрансферазы (фермента, ответственного за синтез ацетилхолина) и тяжестью деменции, определенной с помощью специальных шкал незадолго до смерти. При болезни Альцгеймера отмечена избирательная гибель холинергических нейронов. Как у лабораторных животных, так и у человека выявлено отрицательное влияние антихолинергических средств на выполнение тестов, оценивающих память. В то же время назначение средств, усиливающих холинергическую активность, приводило к улучшению выполнения тестов у лабораторных животных и людей со структурными изменениями мозга или подвергшихся воздействию антихолинергических препаратов. Роль ослабления активности холинергических систем в патогенезе болезни Альцгеймера подтверждают и положительные результаты клинических испытаний ингибиторов холинэстеразы - фермента, обеспечивающего метаболическую деградацию ацетилхолина.
Адренергические системы
Нейрохимические изменения при болезни Альцгеймера имеют сложный характер. Изменения холинергической активности могут быть потенцированы дисфункцией других нейромедиаторных систем. Клонидин, являясь агонистом пресинаптических альфа2-адренорецепторов, способен нарушать функцию лобной коры. Антагонисты альфа2-адренорецепторов (например, идазоксан) увеличивают высвобождение норадреналина, блокируя пресинаптические рецепторы. Исследования на животных показали, что ингибиторы холинэстеразы усиливают способность к обучению, а блокада пресинаптических альфа2-адренорецепторов может потенцировать этот эффект. Так, отмечено увеличение обучаемости лабораторных животных, которым вводили подпороговую дозу ингибиторов ацетилхолинэстеразы в комбинации с антагонистами альфа2-адренорецепторов. В настоящее время проводятся клинические исследования этой комбинации препаратов.
[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]
Механизмы гибели нейронов
Возбуждающие аминокислоты
Возбуждающие аминокислоты (ВАЛ) могут играть важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Установлено, что апоптоз (программированная гибель клеток) может быть результатом повышенной активности глутаматергических систем мозга. Высокая концентрация глутамата и аспартата выявляется в гиппокампе, кортико-кортикальных и кортико-стриарных проекциях. Активация глутаматных рецепторов приводит к долговременному потенцированию, которое может лежать в основе формирования следов памяти. Гиперстимуляция этих рецепторов может вызывать нейротоксический эффект. Выявлены три типа ионотропных рецепторов ВAA: NMDA, АМРА икаинатные. NMDA-рецепторы, играющие важную роль в процессах памяти и обучения, могут стимулироваться глутаматом и аспартатом, при этом сама NMDA является химическим аналогом глутаминовой кислоты. Эффект стимуляции глутаматом NMDA-рецептора аллостерически модулируется рецепторными участками, взаимодействующими с полиамином и глицином. Кальциевый канал, связанный с NMDA- рецептором, блокируется ионами магния потенциал-зависимым образом. Антагонисты NMDA-рецепторов, действующие только после активации рецепторов, также имеют связывающий участок внутри ионного канала. На лабораторных животных показаны нейропротекторные свойства антагонистов как NMDA-, так и АМРА-рецепторов.
[16], [17], [18], [19], [20], [21]
Окислительный стресс
Окисление с образованием свободных радикалов может быть ответственно, по крайней мере частично, за повреждение нейронов при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. Предполагают, что токсический эффект В-амилоида при болезни Альцгеймера опосредован свободными радикалами. «Чистильщики» свободных радикалов и другие препараты, тормозящие окислительное повреждение нейронов (например, иммуносупрессоры, ингибирующие транскрипцию факторов, вовлеченных в нейродегенеративный процесс) в будущем могут сыграть определенную роль в лечении болезни Альцгеймера.
Кальций
Кальций - химический посредник, играющий жизненно важную роль в функционировании нейронов. Более того, повреждение нейронов может быть вызвано нарушением кальциевого гомеостаза. В исследованиях, проведенных как на лабораторных животных, так и на людях, было показано, что нимодипин (но не другие блокаторы кальциевых каналов) способен улучшать память и обучаемость.
[22], [23], [24], [25], [26], [27]
Воспаление
Об участии воспалительных механизмов в патогенезе болезни Альцгеймера свидетельствуют эпидемиологические данные, обнаружение факторов воспаления в зонах нейродегенерации, а также данные, полученные in vitro и на лабораторных животных. Так, установлено, что болезнь Альцгеймера реже встречается у больных, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а также лечащихся по поводу ревматоидного артрита. Проспективное исследование в Балтиморе (США) выявило более низкий риск развития болезни Альцгеймера у лиц, принимающих НПВС более 2 лет, по сравнению с сопоставимой по возрасту контрольной группой, причем чем длительнее они принимали НПВС, тем ниже был риск заболевания. Кроме того, удискордантных пар близнецов с риском болезни Альцгеймера применение НПВС снижало риск развития заболевания и задерживало момент его проявления.
Из маркеров воспалительного процесса в зонах нейродегенерации при болезни Альцгеймера выявляются интерлейкины ИЛ-I и ИЛ-6, активированная микроглия, Clq (ранний компонент каскада комплемента), а также реактанты острой фазы. Исследования на культурах тканей in vitro и на лабораторных животных подтверждают концепцию, что воспалительные факторы могут участвовать в патогенезе БА. Например, на модели трансгенных мышей было показано, что повышенная продукция ИЛ-6 связана с развитием нейродегенерации, а токсичность Р-амилоида усиливается с помощью Clq, который взаимодействует с ним и способствует его агрегации. В различных клеточных культурах ИЛ-2 увеличивает продукцию белка-предшественника амилоида и усиливает токсическое действие Р-амилоида 1-42.
Метаболизм амилоидного белка
Согласно гипотезе амилоидного каскада, предложенной Selkoe, образование амилоида - инициирующий этап в патогенезе болезни Альцгеймера. Невритические бляшки, содержащие амилоид, присутствуют при болезни Альцгеймера в тех зонах мозга, которые участвуют в процессах памяти, при этом плотность этих бляшек пропорциональна выраженности когнитивных нарушений. Более того, генетические мутации, лежащие в основе болезни Альцгеймера, связаны увеличением продукции и отложением амилоида. Кроме того, у больных с синдромом Дауна, заболевающих к 50 годам болезнью Альцгеймера, уже в раннем возрасте в мозге обнаруживаются отложения амилоида - задолго до развития других патоморфологических изменений, характерных для болезни Альцгеймера. In vitro бета-амилоид повреждает нейроны, активирует микроглию и воспалительные процессы, а блокада образования Р-амилоида предотвращает токсический эффект. У трансгенных мышей, которым пересадили мутантный человеческий ген белка-предшественника амилоида, развиваются многие из патоморфологических признаков болезни Альцгеймера. С фармакологической точки зрения, начальный этап амилоидного каскада - потенциальная мишень для терапевтического вмешательства при болезни Альцгеймера.
Метаболизм тау-протеина
Нейрофибриллярные клубочки - еще один характерный патогистологический маркер болезни Альцгеймера, однако они встречаются и при ряде других нейродегенеративных заболеваниях. Клубочки состоят из парных филаментов, образованных в результате патологической агрегации тау-протеина. Преимущественно они обнаруживаются в аксонах. Патологическое фосфорилиривание тау-протеина может нарушать стабильность системы микротрубочек и участвовать в формировании клубочков. Фосфорилированный тау-протеин выявляется в гиппокампе, теменной и лобной коре, то есть в тех зонах, которые поражаются при болезни Альцгеймера. Средства, влияющие на метаболизм тау-протеина, могут защитить нейроны от разрушения, связанного с образованием клубочков.
Генетика и молекулярная биология
Развитие части случаев болезни Альцгеймера связано с мутациями в генах, кодирующих пресенилин-1, пресенилин-2 и белок-предшественник амилоида. Другие генотипы, например АРОЕ-е4, сопряжены с повышенным риском развития болезни Альцгеймера. Имеются три аллеля гена аполипопротеина Е (АРОЕ), локализующегося на 19-й хромосоме: АРОЕ-е2, АРОЕ-еЗ и АРОЕ-е4. Аллель АРОЕ-е4 с повышенной частотой выявляется у пожилых людей, помещенных в учреждения по уходу. В некоторых исследованиях присутствие аллеля АРОЕ-е4 среди больных болезнью Альцгеймера с поздним началом было сопряжено с повышенным риском развития заболевания, более ранним возрастом смерти и более тяжелым течением заболевания, однако другими исследователями эти данные не были подтверждены.