Медицинский эксперт статьи
Новые публикации
Цитомегаловирусный гепатит
Последняя редакция: 20.11.2021
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Код по МКБ-10
Эпидемиология
ЦМВ-инфекция широко распространена. У 70-80% взрослых в крови обнаруживаются вируснейтрализующие антитела. У 4-5% беременных вирус выделяется с мочой, в соскобах с шейки матки он определяется у 10% женщин, в молоке - у 5-15% кормящих матерей. Среди новорожденных, умерших от различных причин, признаки генерализованной ЦМВ-инфекции выявляются у 5-15%. Цитомегаловирусный гепатит составляет 1% в этиологической структуре острых желтушных гепатитов вирусной этиологии. Однако распространенность цитомегаловирусного гепатита в целом до настоящего времени не изучена.
Источником ЦМВ-инфекции служит только человек, больной или вирусоноситель. Передача осуществляется контактным путем, реже - воздушно-капельным и энтеральным. Кроме того, заражение может происходить парентерально, в том числе при переливании препаратов крови. Такой путь передачи встречается, по-видимому, чаще, чем принято считать, что подтверждается частым обнаружением цитомегаловируса у доноров (до 60%). Достоверно доказан трансплацентарный путь передачи инфекции. Заражение плода происходит от матери - носительницы вируса. Инфекция передается непосредственно через плаценту или ингранатально во время прохождения ребенка по родовым путям. Новорожденные могут инфицироваться через молоко матери.
При цитомегаловирусном гепатите преимущественными путями инфицирования, по-видимому, являются парентеральный и перинатальный, когда цитомегаловирус попадает сразу в кровь, минуя лимфоидный аппарат пациента.
[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]
Причины цитомегаловирусного гепатита
Цитомегаловирус, являющийся представителем семейства Неrpesviridae, был выделен в 1956 г. М. Смитом. По современной классификации он называется вирусом герпеса человека 5 типа (НHV5). В настоящее время известны два серотипа цитомегаловируса. По морфологии он сходен с вирусом простого герпеса. Вирион содержит ДНК и имеет диаметр 120-140 нм, хорошо культивируется в культуре фибробластов эмбриона человека. Вирус хорошо сохраняется при комнатной температуре, чувствителен к эфиру и дезинфицирующим средствам. Обладает слабым интерфероногенным действием. Цитомегаловирус вызывает заболевание исключительно у человека. Особенно чувствительны к вирусу плод и новорожденные.
Возбудители
Патогенез
Патогенез цитомегаловирусного гепатита до настоящего времени неясен. Традиционно считается, что ЦМВ в первую очередь поражает желчные протоки с развитием холестатического гепатита. Однако допускается прямое цитопатическое действие ЦМВ непосредственно на паренхиму печени. Некоторые считают цитомегаловирус несомненным гепатотропным агентом. При этом поражение печени может отмечаться как при врожденной, так и при приобретенной ЦМВ-инфекции.
В формировании изолированного поражения гепатоцитов при цитомегаловирусном гепатите важную роль может играть непосредственное попадание возбудителя в кровь (парентеральный механизм инфицирования). При этом вирус не попадает в лимфатическую систему, а следовательно - в регионарные лимфатические узлы, и тем более не размножается в них. Возбудитель сразу оказывается в общем кровотоке, откуда и попадает в паренхиму печени. Эту фазу патогенетической цепи условно можно назвать паренхиматозной диффузией. При этом вирус может сразу проникать в гепатоциты, где он находит условия для размножения.
В патогенезе изолированного цитомегаловирусного гепатита нельзя исключить и роль различных генотипов цитомегаловируса, а также полиморфизма генов-кандидатов главного комплекса гистосовместимости (НLА-система) на хромосоме 6 восприимчивого индивидуума.
Патоморфология
Морфологические изменения при остром цитомегаловирусном гепатите у здоровых взрослых характеризуются сочетанием интралобулярных гранулем с инфильтрацией синусоидов мононуклеарами, а также перипортальным воспалением. Явления некроза гепатоцитов бывают выражены незначительно.
У взрослых иммунокомпрометированных (перенесших трансплантацию почек) с хроническим цитомегаловирусным гепатитом наблюдаются перипортальный и перисинусоидальный фиброз, смешанно-клеточная инфильтрация, балонная дистрофия гепатоцитов и признаки холестаза. В наиболее ранние сроки заболевания антигены цитомегаловируса в печени выявляются в синусоидальных клетках как результат гематогенного распространения вируса. Отмечаются некротические, дистрофические изменения со стороны гепатоцитов, лимфоцитарная инфильтрация, активация купферовских клеток, тогда как специфическая трансформация клеток встречается редко. Цитомегаловирусный гепатит у этих пациентов сопровождается холестатическим синдромом и синдромом исчезновения желчных протоков. При этом обнаруживаются рр65-антигенемия и ДНК ЦМВ в гепатоцитах, могут наблюдаться признаки цирроза печени.
Помимо классических изменений, характерных для вирусных гепатитов, у больных с цитомегаловирусным поражением печени могут обнаруживаться мелкие агрегаты нейтрофильных полиморфноядерных лейкоцитов, часто располагающихся вокруг инфицированного гепатоцита с внутриядерными включениями ЦМВ. Методами иммуногистохимии выявлено, что базофильная зернистость цитоплазмы в клетках без классических внутриядерных включений ЦМВ вызвана присутствием цитомегаловирусного материала. Таким образом, не только внутриядерные включения вируса, но и базофильная зернистость цитоплазмы служат характерным признаком ЦМВ-гепатита.
В целом у иммунокомпрометированных больных ЦМВ-инфекция имеет более выраженный цитопатогенный эффект и оказывает более обширный лизис гепатоцитов, чем у иммунокомпетентных пациентов с ЦМВ-гепатитом.
Морфологические изменения в ткани печени у детей с врожденным ЦМВ-гепатитом характеризуются гигантоклеточной трансформацией гепатоцитов, явлениями холестаза, портального фиброза, пролиферацией эпителия желчевыводящих протоков, а в случаях фульминантных форм - массивным некрозом печени.
Симптомы цитомегаловирусного гепатита
Цитомегаловирусный гепатит может иметь как острое, так и хроническое течение.
Острый приобретенный цитомегаловирусный гепатит
Приобретенный острый ЦМВ-гепатит у детей, подростков и молодых взрослых может диагностироваться в рамках симптомокомплекса инфекционного мононуклеоза. Однако в ряде случаев наблюдается изолированное поражение печени. При этом заболевание протекает в безжелтушной, легкой, среднетяжелой или тяжелой форме. В единичных случаях может формироваться фульминантный гепатит.
Инкубационный период при ЦМВ-гепатите точно не установлен. Предположительно он составляет 2-3 мес.
Преджелтушный период. Клинические проявления и лабораторные показатели при остром ЦМВ-гепатите принципиально не отличаются от таковых при вирусных гепатитах другой этиологии. Заболевание начинается постепенно. У пациентов наблюдаются снижение аппетита, слабость, головная боль, боли в животе. В некоторых случаях повышается температура тела до 38 °С,
Длительность преджелтушного периода острого ЦМВ-гепатит а обычно составляет от 3 до 7 сут.
Клинические проявления преджелтушного периода могут и отсутствовать. В таких случаях манифестная начальная форма цитомегаловирусного гепатита дебютирует с появления желтухи.
Желтушный период. У больных после возникновения желтухи симптомы интоксикации, наблюдавшиеся в преджелтупгном периоде, сохраняются или даже нарастают.
Клинические и лабораторные проявления острого цитомегаловирусного гепатита принципиально не отличаются от таковых при вирусных гепатитах другой этиологии.
Продолжительность желтушного периода при остром цитомегаловирусном гепатите составляет от 13 до 28 сут.
Постжелтушный период болезни характеризуется нормализацией самочувствия больного, уменьшением размеров печени и селезенки, значительным снижением активности ферментов.
Хронический цитомегаловирусный гепатит
Хронический цитомегаловирусный гепатит чаще развивается у иммунокомпрометированных пациентов (инфицированных ВИЧ, получающих иммуносупрессивную терапию, перенесших трансплантацию печени и т.п). Так. цитомегаловирусное поражение трансплантата отмечается у 11-28,5% пациентов, подвергшихся трансплантации печени по поводу различных причин (аутоиммунные болезни печени, вирусные гепатиты и т.п.). ДНК ЦМВ обнаруживается в гепатоцитах 20% реципиентов трансплантата печени, имеющих клинико-биохимическую и гистологическую картину гепатита.
Однако формирование хронического цитомегаловирусного гепатита возможно и у иммунокомпетентных детей и взрослых. При этом хронический гепатит может сформироваться как первично-хронический процесс или в исходе начального манифестного цитомегаловирусного гепатита.
Клинико-лабораторные показатели у пациентов е приобретенным хроническим ЦМВ-гепатитом принципиально не отличаются от наблюдающихся при хронических вирусных гепатитах другой этиологии.
У больных приобретенным хроническим ЦМВ-гепатитом преобладает низкая и умеренная активность процесса. При этом почти в 3/4 случаев диагностируется умеренный и выраженный фиброз печени.
В периоде ремиссии симптомы интоксикации у больных приобретенным хроническим ЦМВ-гепатитом практически отсутствуют. У большинства пациентов исчезают экстрапеченочные проявления. Размеры печени и селезенки сокращаются, но полной их нормализации не наблюдается. Обычно край печени выступает из-под реберной дуги не более чем на 1- 2 см. Селезенка пальпируется менее чем на 1 см ниже края реберной дуги. В сыворотке крови активность ферментов не превышает нормальные показатели.
Клинические проявления приобретенного цитомегаловирусного гепатита соответствуют таковым при остром и хроническом вирусном гепатите различной тяжести. В 3/4 случаев приобретенного хронического цитомегаловирусного гепатита диагностируется умеренный и выраженный фиброз печени.
[38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45]
Врожденный цитомегаловирусный гепатит
Врожденная ЦМВ-инфекция может протекать как в генерализованной форме с поражением многих органов и систем, так и в локализованных формах, включающих печеночную. Поражение печени является характерным для врожденной ЦМВ-инфекции и встречается у 40-63,3% больных. Изменения со стороны печени включают хронический гепатит, цирроз печени, холангит, внутридольковый холестаз. Регистрируются поражения внепеченочных желчевыводящих путей, от воспаления до атрезии. До настоящего времени роль цитомегаловируса в генезе поражения внепеченочных желчевыводящих путей (атрезии, кисты) остается неясной.
Врожденный цитомегаловирусный гепатит регистрируется преимущественно у детей первых месяцев идет жизни, протекает либо в безжелтушной форме с гепато-спленомегалией и биохимической активностью, либо в желтушной форме с иктеричностью, темной мочой, гепатоспленомегалией, гипертрансаминаземией, повышением уровня ЩФ и ГГТП, формированием цирроза печени у половины больных. В то же время врожденный цитомегаловирусный гепатит может протекать в виде острых и затяжных форм с одно- или двухволновой желтухой, слабовыраженными проявлениями интоксикации, активностью гепатоцеллюлярных ферментов, повышенной в 2-3 раза, холестатическим синдромом (у 1/3 больных), редко принимая хроническое течение, которое в этих случаях развивается как первично-хронический процесс, протекающий без желтухи и с умеренной или высокой патологической активностью.
[46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55]
Врожденный первично-хронический цитомегаловирусный гепатит
Среди детей с врожденным хроническим ЦМВ-гепатитом в 1/4 случаев диагностируется минимальная, в 1/3 случаев - низкая, у 1/3 больных - умеренная активность патологического процесса в печени.
Процесс имеет выраженную фиброзогеннуто направленность. У 1/3 больных диагностируется выраженный фиброз, у 1/3 - признаки цирроза печени.
Клинические проявления и лабораторные показатели при врожденном хроническом ЦМВ-гепатите не имеют принципиальных отличий от вирусных гепатитов другой этиологии.
В периоде ремиссии симптомы интоксикации у больных с врожденным хроническим ЦМВ-гепатитом практически отсутствуют. У большинства детей исчезают экстрапеченочные проявления. Размеры печени и селезенки сокращаются, но полной их нормализации не наблюдается. Обычно край печени выступает из-под реберной дуги не более чем на 1-2 см. Селезенка пальпируется менее чем на 1 см ниже края реберной дуги у большинства больных со спленомегалией. В сыворотке крови активность ферментов не превышает нормальные показатели.
Цитомегаловирусный гепатит у пациентов с трансплантацией печени
Цитомегаловирусный гепатит является самым частым проявлением ЦМВ-инфекции на фоне иммуносупрессивной терапии В таких случаях диагноз цитомегаловирусного гепатита устанавливается по результатам биопсии печени и подтверждается методом вирусной культуры, ррб5-антигенемлей, методом ПЦР, иммуногистохимическим методом. У большинства больных ЦМВ-гепатитом формируется изолированное поражение печени, и лишь у единичных пациентов - генерализованная ЦМВ-инфекция. Пациентам назначается ганцикловир внутривенно. При СПИДе цитомегаловирусный гепатит отмечается у 3-5% больных.
У пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию печени, и при СПИДе возможно развитие стриктуры внепеченочных желчевыводящих протоков цитомегаловирусной этиологии, что подтверждается выявлением вируса В эпителии желчных протоков. Инфипированность донора и реципиента печени перед трансплантацией цитомегаловирусом рассматривается как фактор, способствующий отторжению трансплантата.
[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66]
Течение цитомегаловирусного гепатита
Течение болезни может быть острым (35%) и заканчиваться выздоровлением с полным восстановлением функционального состояния печени в сроки от 1 до 3 мес. У 65% пациентов в исходе манифестного цитомегаловирусного гепатита заболевание принимает хроническое течение.
Где болит?
Диагностика цитомегаловирусного гепатита
Цитомегаловирусный гепатит диагностируют по совокупности клинико-биохимических и серологических данных. Заболевание, как правило, начинается с астено-диспептических проявлений: недомогания, слабости, ухудшения аппетита, сопровождающихся увеличением размеров печени и гиперферментемией. У пациента в анамнезе могут быть указания на парентеральные манипуляции за 2- 3 мес до настоящего заболевания, в сыворотке крови отсутствуют маркеры вирусов гепатитов А, В, С, U, G и др.
Важно учитывать, что для цитомегаловирусного гепатита характерен выраженный синдром цитолиза. Для его индикации широко используется определение активности аминотрансфераз (АЛТ, ACT) и фракций ЛДГ (ЛДГ-4, ЛДГ-5). Повышение активности печен очно-клеточных, ферментов характерно для острого гепатита и стадии обострения хронического цитомегаловирусного гепатита. Степень повышения активности печеночно-клеточных ферментов при различных формах цитомегаловирусного гепатита соответствует таковой при вирусных гепатитах другой этиологии.
При наличии желтухи важно определить уровень общего билирубина и соотношение конъюгированной и неконъюгированной фракций.
Активность воспалительного процесса в печени в определенной степени отражает белковый спектр сыворотки крови. В большинстве случаев у пациентов с хроническим ЦМВ-гепатитом сохраняется нормальный уровень общего белка в сыворотке крови - 65-80 г/л. У больных хроническим ЦМВ-гепатитом высокой активности формируется диспротеинемия за счет снижения уровня альбуминов и нарастания фракции у-глобул и нов. Характер диспротеинемии умеренный и достигает значительной выраженности лишь у некоторых больных, когда уровень альбумина падает ниже 45%, а уровень у-глобулина превышает 25%.
При обострении хронического цитомегаловирусного гепатита снижение показателей белково-синтетической функции тем значительнее, чем тяжелее воспалительный процесс в печени. Нарушения в свертывающей системе крови (гипокоагуляция) различной степени развиваются у больных хроническим гепатитом главным образом за счет снижения синтетической функции печени.
Ультразвуковая картина в печени при остром и хроническом ЦМВ-гепатите не имеет отличий от таковой при вирусных гепатитах другой этиологии.
Метод допплеровского УЗИ применяется для определения кровотока в системе воротной вены и наличия портокавальных анастомозов, что позволяет диагностировать портальную гипертензию, в том числе и у больных циррозом печени цитомегаловирусной этиологии.
Морфологические исследования позволяют объективно оценить характер патологического процесса в печени, его направленность, а также служат одним из обязательных критериев эффективности проводимой терапии.
Результаты пункционной биопсии могут иметь решающее дифференциально-диагностическое значение. При достаточной величине пунктата печени полученная морфологическая информация имеет решающее значение при оценке активности, степени фиброзирования хронического гепатита и при выборе терапевтической тактики.
Что нужно обследовать?
К кому обратиться?
Лечение цитомегаловирусного гепатита
Для лечения цитомегаловирусного гепатита используются ганцикловир и препараты рекомбинантного интерферона а.
Ниже приведены результаты одного клинического исследования, в котором проводилось лечение 85 детей, получавших виферонотерапию по поводу хронического цитомегаловирусного гепатита. Среди них 31 ребенок с приобретенным и 54 - с врожденным ЦМВ-гепатитом. У 49 детей врожденный цитомегаловирусный гепатит сочетался с поражением желчевыводящей системы (у 44 - атрезия и у 5 - кисты желчевыводящих путей), а у пятерых - с поражениями ЦНС.
Среди наблюдаемых больных 47 мальчиков и 38 девочек. 55 детей были в возрасте до 1 года, 23 - от 1 до 3 лет и 7 - старше 3 лет.
Для течения хронического вирусного гепатита 45 детей получали монотерапию вифероном в ректальных суппозиториях, 31 - виферон в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами, 9 детей - комбинированную терапию, состоящую из виферона и ганцикловира. Доза интерферона - 5 млн/м2, 3 раза в неделю.
Длительность курса лечения составила 6 мес у 67 пациентов, 9 - у 11 и 12 мес - у 7 детей. Критерии эффективности интерферонотерапии определялись в соответствии с консенсусом EUROHEP.
Контрольная группа состояла из 43 детей. В нее входили 29 больных с врожденным и 14 - хроническим гепатитом цитомегаловирусной этиологии. Эти дети получали базисную терапию, включающую только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы.
Помимо клинико-биохимического контроля, в динамике болезни проводили верификацию репликативной активности цитомегаловируса.
Удельный вес детей с хроническим ЦМВ-гепатитом, у которых на фоне виферонотерапии наступила полная ремиссия, был невысок и не достигал 20%. Однако объединенная группа детей, у которых отмечалась какая-либо ремиссия, составила 78,8% общего количества пролеченных детей. При этом ремиссия отсутствовала почти у 1/4 больных. Необходимо также отметить, что в аналогичные сроки ни у одного ребенка из контрольной группы спонтанная ремиссия не сформировалась.
Сравнительный анализ эффективности виферонотерапии у детей с врожденным и приобретенным ЦМВ-гепатитом показал, что достоверных различий в проценте формирования ремиссии на фоне виферонотерапии выявлено не было. Значения р колебались от р >0.05 до р >0,2.
Для того чтобы ответить на вопрос о зависимости частоты достижения ремиссии при цитомегаловирусном гепатите на фоне терапии от схемы лечения, были выделены 3 группы. В первую были включены больные, получавшие монотерапию вифероном, во вторую - дети, получавшие виферон в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами, и в третью - получавшие комбинированную терапию вифероном и ганцикловиром.
Достоверных различий результатов лечения у больных из разных групп выявлено не было. Отмечалась лишь тенденция к более низкой выраженности цитолиза у детей на фоне комбинированного лечения вифероном и внутривенными иммуноглобулинами. Значения р колебались от р >0,05 до р >0,1.
Подобная закономерность прослеживается и при оценке репликативной активности ЦМВ при хроническом цитомегаловирусном гепатите у детей, получавших различные схемы лечения. Частота выявления ДНК ЦМВ в ходе динамического наблюдения практически не различалась у детей из всех трех групп. Лишь незначительно более низкая репликативная активность ЦМВ наблюдалась у больных на фоне лечения вифероном в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами. Значения р колебались от р >0,05 до р >0,2.
Дополнительно о лечении
Профилактика
Специфическая профилактика ЦМВ-инфекции не разработана. Ведутся экспериментальные работы по созданию вакцины.
Противоэпидемические мероприятия в очагах инфекции не проводятся. Учитывая потенциальную роль парентерального механизма инфицирования в формировании цитомегаловирусного гепатита, особенно важными представляются меры по пресечению всех возможностей парентерального, в том числе и трансфузионного, инфицирования, Применение одноразовых игл, соблюдение правил стерилизации хирургических инструментов может полностью предотвратить инфицирование при парентеральных манипуляциях.
Для предупреждения инфицирования цитомегаловирусом при трансфузиях крови и ее компонентов необходимо решить вопрос о тестировании донорской крови на ДНК ЦМВ.