Антифосфолипидный синдром
Последняя редакция: 10.03.2024
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Антифосфолипидный синдром (АФС) характеризуется своеобразным клинико-лабораторным симптомокомплексом, включающим венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие неврологические, гематологические, кожные, сердечно-сосудистые синдромы при наличии в циркулирующей крови антифосфолипидных антител (аФЛ). К аФЛ относят волчаночный антикоагулянт (ВА) и антитела к кардиолипину (аКЛ), реагирующие с антигенными детерминантами отрицательно заряженных мембранных фосфолипидов или фосфолипидсвязывающих белков (бета2-гликопротеину-1, аннексину V).
АФС возникает отдельно или в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, особенно системной красной волчанкой. (СЛЭ).
АФС определяется на основе консенсуса критериев международной классификации, принятого в Сиднее в 2006 г. [1] Он требует клинических критериев, таких как сосудистый (венозный или артериальный) тромбоз или заболеваемость во время беременности, а также лабораторный критерий, основанный на стойких антифосфолипидных антителах, присутствующих в двух или более случаях. с интервалом не менее 12 недель. Антифосфолипидные антитела, принятые в лабораторных критериях, включают волчаночный антикоагулянт (LAC), антикардиолипин (aCL) и антитела против β 2 -гликопротеина I (анти-β 2 GPI) IgG и IgM.
Эпидемиология
Зарегистрированная ежегодная заболеваемость АФС составила 2,1 на 100 000 человек, тогда как предполагаемая распространенность составила 50 на 100 000 населения [2], [3]
По данным американских авторов, частота антифосфолипидного синдрома в популяции достигает 5%. Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности антифосфолипидный синдром составляет 27–42%, по данным других исследователей - 30–35%, причем без проведения лечения гибель эмбриона/плода наблюдают у 85–90% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам. Частота встречаемости вторичного антифосфолипидного синдрома у женщин в 7–9 раз выше, чем у мужчин, что, вероятно, объясняется большей предрасположенностью женщин к системным заболеваниям соединительной ткани.
Исключительная важность лечения антифосфолипидного синдрома заключается в том, что основным осложнением заболевания становятся тромбозы. Особенно важно, что:
- 22% женщин с антифосфолипидным синдромом имеют в анамнезе тромбоз, 6,9% - тромбоз мозговых сосудов;
- 24% всех тромботических осложнений приходится на период беременности и послеродовый период.
Опасность тромботических осложнений возрастает в течение беременности и в послеродовом периоде, так как возникает физиологическое повышение коагуляционного потенциала крови на фоне гиперволемии.
Причины антифосфолипидного синдрома
Антифосфолипидный синдром может быть первичным, когда нет признаков аутоиммунного заболевания, или вторичным по отношению к аутоиммунным процессам, таким как системная красная волчанка (СКВ), в 40% случаев. [4]
Несмотря на активное изучение механизмов развития АФС, этиология этого заболевания остается неясной. Известно, что инфекционные агенты могут в ряде случаев оказаться триггерами продукции аФЛ. [5]
Повышение титров аФЛ отмечается на фоне вирусных инфекций [вирус гепатита С, ВИЧ, цитомегаловирус, аденовирус, вирус опоясывающего лишая (Herpes zoster), краснухи, кори и др.], бактериальных инфекций (туберкулез, стафилококковые и стрептококковые инфекции, сальмонеллез, хламидиоз), спирохетозов (лептоспироз, сифилис, боррелиоз), паразитарных инфекций (малярия, лейшманиоз, токсоплазмоз).
Генетические факторы риска повышают риск тромбоза, связанного с антифосфолипидными антителами, например, мутации факторов свертывания крови. Сообщалось, что нулевые аллели HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 и C4 связаны с антифосфолипидным синдромом. [6] Семейные и популяционные исследования показали, что локусами, которые, скорее всего, вовлечены в предрасположенность к развитию aPL и APS, являются HLA-DR4 , DR7 , DR9 , DR13 , DR53 , DQ6 , DQ7 и DQ8 , и, в частности, те, которые наиболее представлены в нескольких этнических группах, по-видимому, присутствуют HLA-DR4 и HLA-DRw53. [7]
Одним из первых генетических факторов риска развития антифосфолипидного синдрома, обнаруженных за пределами региона HLA, был полиморфизм гена β2GPI. Недавний метаанализ [8] выявил связь полиморфизма β2GPI Val/Leu247 и антифосфолипидного синдрома, а функциональные исследования обнаружили корреляцию между этим вариантом и выработкой антител против β2GPI. [9]
Другие гены, которые могут играть роль в этиологии АФС, включают гены, участвующие в воспалительной реакции, такие как Toll-подобный рецептор 4 (TLR4) и Toll-подобный рецептор 2 (TLR2), [10], [11] а также в адгезии тромбоцитов, такие как как субъединица интегрина альфа 2 (GP Ia) и субъединица интегрина бета 3 (GP IIIa) [12], [13] у пациентов, перенесших тромботические события. Другие гены включают гены, участвующие в каскаде свертывания крови, такие как рецептор белка C (PROCR) и Z-зависимый ингибитор белка ( ZPI ). [14], [15]
В 22 исследованиях было обнаружено 16 генов, связанных с тромботическими PAPS: PF4V1 (вариант 1 фактора тромбоцитов 4), SELP (селектин P), TLR2 (Toll-подобный рецептор 2), TLR4 (Toll-подобный рецептор 4), SERPINE1 (Serpin). член семейства E 1), B2GP1 (бета-2-гликопротеин I), GP Ia (субъединица альфа 2 интегрина), GP1BA (субъединица альфа тромбоцитов гликопротеина Ib), F2R (рецептор фактора свертывания крови II), F2RL1 (рецептор фактора свертывания крови II, подобный рецептору 1), F2 (фактор свертывания крови II), TFPI (ингибитор пути тканевого фактора), F3 (фактор свертывания крови III), VEGFA (фактор роста эндотелия сосудов А), FLT1 (тирозинкиназа 1, связанная с FMS) и TNF (фактор некроза опухоли. [16], [17], [18]
Патогенез
В основе патогенеза находятся венозные и артериальные тромбозы (невоспалительные), которые могут возникнуть на любом участке сосудистого русла.
Несмотря па активное изучение патогенеза антифосфолипидного синдрома, остается неизвестным, только ли наличие аФЛ приводит к развитию тромбозов, почему у ряда пациентов с повышенными титрами аФЛ тромбозы не манифестируют, почему не во всех случаях развивается катастрофический антифосфолипидный синдром. Предложенная двухфакторная гипотеза рассматривает наличие аФЛ в качестве потенциального фактора риска тромбозов, реализующегося в присутствии другого фактора тромбофилии.
Выделяют первичные (генетически обусловленные) и вторичные (приобретенные, симптоматические) формы тромбофилий, отличающиеся друг от друга по этиологии, характеру нарушений гемостаза, осложнениям и прогнозу, требующие дифференцированного подхода к профилактике и лечению, однако нередко протекающие со сходными клиническими проявлениями.
Первичные (генетически обусловленные) и приобретенные варианты тромбофилий у больных венозными тромбозами
Первичная (генетически обусловленная) тромбофилия: -
- полиморфизм G1691А в гене V фактора свертывания крови (фактор V Leiden);
- полиморфизм G20210A в гене протромбина (II фактор свертывания крови);
- гомозиготный генотип 677ТТ в гене, кодирующем метилентетрагидрофолат редуктазу;
- дефицит естественных антикоагулянтов [антитромбина III (АТ III) протеинов С и S];
- синдром «липких» тромбоцитов;
- гипергомоцистеинемия;
- повышение активности или количества VIII фактора свертывания;
- редкие причины (дисфибриногенемия, дефицит факторов XII, XI, кофактора гепарина II, плазминогена).
Приобретенные состояния:
- злокачественные новообразования;
- хирургические вмешательства;
- травма (особенно переломы длинных костей);
- беременность и послеродовой период;
- прием пероральных контрацептивов, заместительной терапии в постменопаузальном периоде;
- иммобилизация;
- миелопролиферативные заболевания (истинная полицитемия, тромбоцитемия, миелопролиферативные изменения, эссенциальная тромбоцитемия);
- гипергомоцистеинемия;
- застойная сердечная недостаточность;
- нефротический синдром (потери АТ III с мочой);
- гипервязкость;
- макроглобулинемия (болезнь Вальденстрема);
- миеломная болезнь;
- антифосфолипидный синдром;
- постоянный центральный венозный катетер;
- воспалительные заболевания кишечника;
- ожирение.
АФС как вариант гематогенной тромбофилии (ведущий критерий - венозный тромбоз) является часто встречающейся формой гематогенной тромбофилии. Ее доля среди флеботромбозов различной локализации составляет от 20 до 60%. Однако истинная распространенность АФС в популяции больных венозными тромбозами остается неуточненной, В настоящее время АФС - общемедицинская проблема, изучение которой давно вышло за рамки ревматических заболеваний, в частности системной красной волчанки (СКВ), при которой данная форма аутоиммунной гематогенной тромбофилии изучена наиболее хорошо. В связи с непредсказуемостью и многообразием клинических проявлений АФС можно назвать одной из самых загадочных форм гематогенных тромбофилий в клинике внутренних болезней.
Тромботические состояния при АФС могут быть обусловлены следующими механизмами.
Подавление активности физиологических антикоагулянтов протеинов С и Б, АТ III (снижение гепаринзависимой активации), приводящее к тромбинемии.
Подавление фибринолиза:
- увеличение ингибитора активатора плазминогена (РА1);
- угнетение фактор ХII-зависимого фибринолиза/
Активация или повреждение эндотелиальных клеток:
- усиление прокоагулянтной активности эндотелиальных клеток;
- усиление экспрессии тканевого фактора и молекул адгезии;
- снижение синтеза простациклина;
- повышение выработки фактора Виллебранда;
- нарушение функциональной активности тромбомодулина, индукция апоптоза эндотелиальных клеток.
Активация и агрегация тромбоцитов обусловлены взаимодействием аФЛ с белково-фосфолипидными комплексами мембранных поверхностей тромбоцитов, усиленным синтезом тромбоксана, повышением уровня фактора активации тромбоцитов
Способность антиэндотедиальных антител и антител к бета-гликопротеину-1 реагировать с различными антигенами мембраны эндотелиальных клеток внутриклапанных капилляров и поверхностного эндокарда с развитием гистиоцитарно-фибропластической инфильтрации клапанов, очагового фиброза и кальцификации, деформации клапанов.
В экспериментальной модели аФЛ-ассоциированной потери плода получены данные, подтверждающие большое значение в этом фактора некроза опухоли а (ФНО-а).
Симптомы антифосфолипидного синдрома
Клинические проявления АФС [19]
Частые (>20% случаев)
- Венозная тромбоэмболия.
- Тромбоцитопения.
- Выкидыш или потеря плода.
- Сердечный приступ или транзиторная ишемическая атака.
- Мигрень.
- Ливедо сетчатое.
Редкие (10-20% случаев)
- Заболевание сердечного клапана.
- Преэклампсия или эклампсия.
- Преждевременные роды.
- Гемолитическая анемия.
- Ишемическая болезнь сердца.
Очень редкие (<10% случаев)
- Эпилепсия.
- Деменция.
- Хорея.
- Окклюзия артерии сетчатки.
- Легочная гипертензия.
- Венозная язва голени.
- Гнгрена.
- Остеонекроз.
- Нефропатия.
- Мезентериальная ишемия.
<1% случаев
- Надпочечниковое кровотечение.
- Поперечный миелит.
- Синдром Бадда-Киари.
- синдром Снеддона.
- Респираторный дистресс-синдром.
- Синдром Аддисона.
- Регенеративная узловая гиперплазия печени.
- Остеонекроз.
- Кожный некроз.
Несмотря на то что кардиальные проявления АФС не включены в диагностические критерии этого заболевания, поражения сердца остаются немаловажными проявлениями нетромботической васкулопатии и могут варьировать от малосимптомных клапанных поражений до жизнеугрожающего инфаркта миокарда.
Кардиологические манифестации антифосфолипидного синдрома
|
Диагноз |
Частота встречаемости при АФС, % |
|
Клапанная патология |
- |
|
Инфаркт миокарда: |
Более 1 |
|
Нарушение систолической или диастолической функции желудочков (хроническая ишемическая дисфункция) |
Более 1 |
|
Внутрисердечный тромбоз |
Менее 1 |
|
Артериальная гипертензия |
Более 20 |
|
Легочная гипертензия |
Более 1 |
Артериальная гипертензия при антифосфолипидном синдроме
Частый клинический признак антифосфолипидного синдрома (до 28-30%). Она может быть обусловлена внутрипочечной ишемией вследствие тромботической микроангиопатии, тромбозом крупных почечных сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты. Нередко артериальная гипертензия при АФС носит лабильный характер, в ряде случаев - стабильный злокачественный. Для клиницистов важно сочетание артериальной гипертензии с таким характерным поражением кожи, как сетчатое ливедо, и тромбозом церебральных сосудов, что получило название синдрома Снеддона.
Поражение клапанов сердца обнаруживают у 30-80% больных как с АФС при СКВ, так и при первичном АФС. Утолщение створок клапанов (чаше митрального) бывает наиболее частым кардиологическим проявлением у пациентов с позитивными аФЛ даже при отсутствии сосудистой или акушерской патологии как при первичном АФС, так и при вторичном (при СКВ). Утолщение трикуспидального клапана встречается примерно в 8% случаев. Считается, что клапанные поражения чаще бывают при первичном АФС и ассоциированы с титром аФЛ. Поражения клапанов при АФС напоминают таковые при СКВ: утолщение створок клапанов (более 3 мм), несимметричные узловатые разрастания по краю смыкания клапанов или на предсердной поверхности митрального и/или желудочковой поверхности аортального клапанов. Изменения могут варьировать от незначительных до грубых деформаций клапанов (значительно реже), сопровождающихся приступами сердечной астмы и выраженной недостаточностью кровообращения, требующих хирургического лечения. Несмотря на то что поражение клапанов сердца не входит в перечень современных диагностических критериев АФС, при клапанных нарушениях необходимо пристальное наблюдение врача в связи со значимой вероятностью развития инсультов и транзиторпых ишемических атак у больных с изначально имеющейся гиперкоагуляцией, обусловленной действием аФЛ.
Немаловажным признаком считается кальцификация митрального и аортального клапанов сердца, которую рассматривают как маркер и мощный предиктор атеросклеротического поражения коронарных артерий.
Тромботическая или атеросклеротическая окклюзия коронарных сосудов
В основе поражения коронарных артерий при АФС лежит артериальный тромбоз, который может сопровождать атеросклероз коронарных артерий или, что наиболее интересно, быть проявлением тромботической васкулопатии при отсутствии воспалительного или атеросклеротического поражения сосудистой стенки. Частота развития инфаркта миокарда при первичном АФС достаточно низка, при вторичном АФС распространенность атеросклероза периферических артерий и коронарных артерий превышает таковую в популяции. Диагностику АФС необходимо проводить у пациентов молодою возраста с коронарной патологией или инфарктом миокарда, особенно в отсутствие объективных факторов риска ИБС.
Систолическая и/или диастолическая дисфункция
Исследования немногочисленны, истинная распространенность неизвестна. Есть сообщения, что при ПАФС нарушается в большей степени диастолическая функция левого или правого желудочков, тогда как при СКВ - систолическая функция левого желудочка. Исследователи предполагают, что в основе систолической и диастолической дисфункции находится хроническая ишемическая кардиомиопатия на фоне тромботической васкулопатии.
Легочная гипертензия чаще развивается в связи с легочной тромбоэмболической болезнью у пациентов с венозными тромбозами и нередко приводит к правожелудочковой недостаточности и легочному сердцу. Особенностью является склонность к рецидивирующему течению тромбоэмболических осложнений у больных АФС. У пациентов с первичной легочной гипертензией, наряду с определением генетически обусловленных маркеров тромбофилии, также следует проводить скрининг на АФС в связи с возможностью развития тромбоза в микроциркуляторном русле.
Внутрисердечные тромбы могут образовываться в любой из камер сердца и клинически имитировать опухоли (миксому) сердца.
Формы
Выделяют следующие формы антифосфолипидного синдрома:
Первичный АФС как самостоятельное заболевание, протекающее длительное время без каких-либо признаков другой преобладающей патологии. Данный диагноз требует от врача определенной настороженности, так как первичный АФС с течением времени может трансформироваться в СКВ.
Вторичный АФС, развивающийся в рамках СКВ или другого заболевания.
Катастрофический АФС, характеризующийся распространенными тромбозами, приводящими к полиорганной недостаточности, синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрому).
Осложнения и последствия
Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) — редкое и потенциально опасное для жизни осложнение антифосфолипидного синдрома (АФС), требующее неотложного лечения. Это состояние происходит менее чем у 1% людей с АФС. [20]
Диагностика антифосфолипидного синдрома
В 2006 г, были пересмотрены диагностические критерии антифосфолипидного синдрома. [21], [22]
Клинические критерии
Сосудистый тромбоз
- Один (или более) клинический эпизод артериального, венозного тромбоза или тромбоз мелких сосудов в любой ткани или органе. Тромбоз должен быть документально подтвержден (ангиографическим или допплеровским методом исследования или морфологически) за исключением поверхностных тромбозов. Морфологическое подтверждение должно быть представлено без значительного воспаления сосудистой стенки.
- Патология беременности
- Один или более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10-й недели гестации (нормальные морфологические признаки плода документированы с помощью УЗИ или при непосредственном осмотре плода).
- Один или более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34-й недели гестации из-за выраженной преэклампсии, или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности.
- Три или более последовательных случая спонтанных абортов до 10-й недели гестации (при исключении анатомических дефектов матки, гормональных нарушений, материнских или отцовских хромосомных нарушений).
Лабораторные критерии
- Антитела к кардиолипину IgG-изотипов и/или IgМ-изотипов, определяемые в сыворотке в средних или высоких титрах по крайней мере 2 раза в течение 12 нед с помощью стандартизированного иммуноферментного метода,
- Антитела к бета2-гликопротеину-1 IgG-изогипов и/или IgМ-изотипов, определяемые в сыворотке в средних или высоких титрах по крайней мере 2 раза в течение 12 нед с помощью стандартизированного иммуноферментного метода.
- Волчаночный антикоагулянт в плазме в двух или более исследованиях с промежутком не менее 12 нед, определяемый согласно рекомендациям Международного общества тромбозов и гемостаза (исследовательская группа по ВА/фосфолипидзависимым антителам):
- увеличение времени свертывания в фосфолипдзависимых коагулогических тестах (АЧТВ, каолиновое время свертывания, протромбиновое время, тесты с ядами гадюки Рассела, текстариновое время);
- отсутствие коррекции увеличения времени свертывания скрининговых тестов при смешивании с донорской плазмой;
- укорочение или коррекция увеличения времени свертывания скрининговых тестов при добавлении фосфолипидов;
- исключение других коагулопатий, как, например, ингибитора VIII фактора свертывания или гепарина (удлиняющих фосфолипид зависимые тесты свертывания крови).
Определенный АФС диагностируют при наличии одного клинического или лабораторного критерия. В случае обнаружения аФЛ без клинических проявлений или клинических признаков без лабораторного подтверждения в период менее 12 нед или более 5 лет диагноз «АФС» должен быть под сомнением. Понятие «серонегативного варианта» АФС обсуждается различными исследователями, однако этот термин не общепринят. [23]
Диагностика врожденных (полиморфизм генов, кодирующих V фактор свертывания, метилентетрагидрофолат редуктазу, протромбин, плазмипоген и т.п.) и приобретенных факторов риска тромбозов не исключает возможности развития антифосфолипидного синдрома.
В зависимости от присутствия тех или иных аФЛ больных АФС можно разделить на следующие группы:
- категория I - позитивность более чем по одному лабораторному маркеру (в любой комбинации);
- категория IIа - только ВА-позитивные;
- категория IIb - только аКЛ-позитивные;
- категория IIс - позитивные только антитела к бета1-гликопротеину-1.
При опросе пациентов целесообразно уточнять наличие тромбозов и акушерской патологии у ближайших родственников, наличие или отсутствие приобретенных факторов риска тромбозов (травма, операция, длительные авиаперелеты, прием гормональных контрацептивов и др.), выяснять акушерский анамнез. В связи с риском развития АФС необходимо проявлять особую настороженность по отношению к пациентам молодого и среднего возраста, у которых тромбоэмболические осложнения развивались в отсутствие возможных приобретенных факторов риска тромбозов, была склонность к рецидивам.
Физикальное обследование
Учитывая многообразие клинической картины, осмотр пациента надо направить на диагностику признаков заболевания, связанных с ишемией или тромбозом различных органов и систем, поиск основного заболевания, способствовавшего развитию АФС.
Основные и наиболее частые (20-30%) клинические симптомы антифосфолипидного синдрома - тромбоз глубоких вен конечностей, спонтанные аборты на ранних сроках беременности, тромбоцитопения, сетчатое л и вело, мигрень, острое нарушение мозгового кровообращения и транзиторные ишемические атаки, ТЭЛА, спонтанные аборты на поздних сроках беременности, утолщение или дисфункция клапанов сердца, гемолитическая анемия. По данным НИИ ревматологии, с частотой более 1% встречаются: преэклампсия, эклампсия, эписиндром, язвы ног, преходящая слепота, инфаркт миокарда, тромбоз артерий нижних конечностей, тромбоз вен верхних конечностей, псевдоваскулитные поражения, гангрена пальцев рук и ног, кардиомиопатия, стенокардия, вегетации на клапанах, поражение почек, мультиинфарктная деменция, некрозы кожи, аваскулярный некроз костей, легочная гипертензия, тромбоз подключичной вены, острая энцефалопатия, рестенозы после аортокоронарного шунтирования (АКШ), поражение желудочно-кишечного тракта (ишемия пищевода и кишечника), тромбоз артерий сетчатки, инфаркт селезенки, легочный микротромбоз, нейропатия зрительного нерва. Более редкими проявлениями антифосфолипидного синдрома считают транзиторную амнезию, тромбоз мозговых вен, церебральную атаксию, внутрисердечный тромбоз, инфаркт поджелудочной железы, болезнь Аддисона, поражение печени (синдром Бадда-Киари), тромбоз вен сетчатки, кровоизлияния в ногтевое ложе, послеродовой кардиопульмональный синдром.
Лабораторная диагностика АФС (Международные предварительные критерии классификации АФС, Сидней, 2005) основана на выявлении волчаночного антикоагулянта и определении титров аФЛ. Параллельно на исследуемой и нормальной плазмах проводят скрининговые тесты (АЧТВ, каолиновое время свертывания плазмы, тест с разведенным ядом гадюки Рассела, протромбиновое время с разбавленным тромбопластином), подтверждающие тесты со смешением исследуемой и нормальной плазмы (сохраняющаяся гипокоагуляция по скрининговым тестам) и исследуемой плазмы с избытком комиенсирующих фосфолипидов (нормализация времени свертывания по скрининговым тестам).
В настоящее время не доказана ассоциация между значениями суммарных антител к комплексу бета2-гликопротеииа-1 с кофакторными белками (фосфатидилсерином, фосфатидилинозитолом, фосфотидил-этаноламином, фосфотидилхолином, протромбином и др.) и развитием АФС. Клинически значимыми считают средние и значительные повышения тигров аКЛ классов IgG и IgМ и антитела к бета2-гаикопротеину-1 классов IgG, и IgМ, определяемые в двух измерениях с промежутком не менее 6 нед (относят к лабораторным критериям АФС).
У пациентов с АФС рекомендуется определять уровень гомоцистеина - независимого фактора риска развития атеросклероза и тромбозов (рецидивирующие венозные тромбозы, инсульт, инфаркт миокарда, поражение сонных артерий). Также возможно обследование на наличие генетически обусловленных и других приобретенных тромбофилии с целью определения риска развития тромбозов и их рецидивов.
Инструментальные методы включают:
- ультразвуковое допплеровское сканирование сосудов и венография: применяют для топической диагностики венозных и артериальных тромбозов;
- доплер-эхокардиографическое исследование: позволяет диагностировать изменения клапанов как при АФС, так и при СКВ (эндокардит Либмана-Сакса), внутрисердечные тромбы, наличие и степень легочной гипертензии. Существенное отличие поражения клапанов от ревматического вальвулита состоит в утолщении створки при АФС, распространяющемся на среднюю часть и на основание створки. Поражение хорд при АФС крайне нехарактерно;
- радиоизотопную сцинтиграфию легких и ангиопульмонографическое исследование: верификация тромбоэмболии легочной артерии и определение необходимости лечения тромболитии;
- ЭКГ, суточное холтеровское мониторирование (подтверждение ишемии миокарда), мониторирование артериального давления;
- катетеризацию сердца и коронарную ангиографию: показана пациентам для оценки состояния коронарного кровотока, а также наличия атеросклеротическою поражения коронарных артерий;
- магнитно-резонансную томографию сердца и крупных сосудов: незаменимый метод для дифференцировки внутри сердечных тромбозов и опухолей сердца (миксома). В ряде случаев может быть альтернативным методом изучения жизнеспособности и перфузии миокарда;
- компьютерную томографию, мультиспиральную и электронно-лучевую томографию сердца: диагностика и количественная оценка кальциноза коронарных артерий как маркера коронарного атеросклероза, а также тромбов в камерах сердца.
Какие анализы необходимы?
Лечение антифосфолипидного синдрома
Лечение антифосфолипидного синдрома (АФС) направлено на снижение риска образования большего количества тромбов. [24]
В связи с гетерогенностью механизмов развития антифосфолипидного синдрома в настоящее время не предложено единых международных стандартов лечения и профилактики тромботических осложнений, определяющих и первую очередь прогноз этой формы гематогенной тромбофилии.
Так как в основе развития АФС лежит тромботическая васкулопатия от капилляров до крупных сосудов, манифестирующая тромбозами с высоким риском рецидива, у всех пациентов АФС, особенно с признаками поражения сердечно-сосудистой системы, даже в отсутствие приобретенных факторов риска тромбозов необходимо проводить профилактическое антикоагулянтное лечение антифосфолипидного синдрома. При развитии АФС у пациентов с СКВ в лечении, наряду с антикоагулянтным воздействием, используют глюкокортикоиды и цитостатические препараты. Однако длительное лечение глюкокортикоидами обладает прокоагулянтной активностью, т.е. увеличивает риск тромбоза.
В настоящее время большинство авторов рекомендуют при отсутствии клинических симптомов у пациентов с клапанной патологией, обусловленной АФС, назначать дезагрегантное лечение - низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. В случае развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с поражением клапанных структур, внутрисердечными тромбозами, легочной гипертензией, нарушениями систолической или диастолической функции левого желудочка необходимы более активные мероприятия, направленные на формирование стойкой гипокоагуляции. Этого можно достигнуть длительным назначением антагонистов витамина К. При наличии сочетанных форм гематогенной тромбофилии (АФС + генетически обусловленные), а также приобретенных факторов риска тромбозов профилактическое антикоагулянтное лечение может быть неопределенно долгим, нередко -- пожизненным.
Главным препаратом для профилактического антикоагулянтного лечения служит варфарин, производное кумарина. Дозу варфарина подбирают индивидуально, так же как и при других гематогенных тромбофилиях, в зависимости от стандартизированного МНО, определяемого по протромбиновому времени с учетом чувствительности используемого тромбопластина. В случае развития острого тромбоза варфарин назначают одновременно с гепарином в минимальной дозировке до достижения МНО 2,0 за сутки до отмены гепарина. В последующем оптимальные значения МНО при АФС составляют 2,0-3,0 при отсутствии дополнительных факторов риска тромбозов и 2,5-3,5 - при высоком риске рецидива тромбоза (наличие приобретенных и наследственных факторов риска тромбозов). Основной проблемой длительного применения варфарина является риск развития геморрагических осложнений, в ряде случаев требующих коррекции дозы данного лекарственного средства или его отмены. Также при АФС может повышаться риск развития варфариновых некрозов (рикошетные тромбозы на 3-8-й день начала применения кумаринов), в основе которых лежит тромбоз мелких сосудов кожи. Данное тяжелое осложнение усугубляется у пациентов с изначально нарушенной активностью естественных антикоагулянтов - протеинов С и S, в частности за счет полиморфизма V Leiden, способствовавшего резистентности V фактора свертывания к активированному протеину, что еше раз подчеркивает необходимость целенаправленного обследования на наличие других вариантов тромбофилий у пациентов с АФС. В случае обнаружения указанных сочетаний тромбофилии предпочтительно ориентироваться на назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
Главная отличительная особенность НМГ состоит в преобладании в них фракций с молекулярной массой менее 5400 Да и почти полном отсутствии круппомолекулярных компонентов, превалирующих в обычном (нефракционированном) гепарине. НМГ преимущественно ингибируют фактор Ха (анти-Ха активность), а не тромбин (анти-IIа активность), в связи с чем обусловлен именно противотромботический эффект на фоне слабой ангикоагулянтной активности. Данная характеристика этих препаратов позволяет применять такие дозы, которые эффективно предупреждают венозные тромбозы и тромбоэмболические осложнения при минимально выраженной гипокоагуляции (лимитирующий фактор длительного лечения больных венозными тромбозами).
Высокая биодоступность (около 90%) и средняя продолжительность антитромботического эффекта после однократной инъекции (около суток) позволяют ограничиваться одной или двумя инъекциями в сутки и облегчают применение НМГ именно тем пациентам, которым необходима длительная профилактика тромбозов. Значительно меньшее сродство НМГ к антигепариновому фактору тромбоцитов определяет их менее выраженную способность вызывать такое грозное осложнение, как гепарин-индуцированная тромботическая тромбоцитопения.
- I тип гепарин-индуцированной тромботической тромбоцитопении (снижение числа тромбоцитов не более чем на 20%) развивается в течение первых часов или дней после назначения гепаринов, обычно протекает бессимптомно и не относится к противопоказаниям для дальнейшего лечения.
- II тип гепарин-индуцированной тромботической тромбоцитопении - серьезное осложнение, обусловленное иммунной реакцией в ответ на назначение гепарина, протекающее с серьезными геморрагическими осложнениями, требующее немедленной отмены гепаринов и перевода на непрямые антикоагулянты.
НМГ, как и обычные гепарины, не способны проникать через плаценту в плод, и это позволяет использовать их при беременности для профилактики и лечения тромбозов у беременных в комплексной терапии гестозов, невынашивания плода у женщин с генетически обусловленной тромбофилией, АФС.
Альтернативные методы лечения
Описано несколько альтернативных методов лечения в дополнение к антикоагулянтной терапии, таких как статины и гидроксихлорохин (HQ). HQ оказывает некоторые эффекты in vitro , которые могут помочь в лечении АФС, например, снижая вязкость крови и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, он может иметь иммунологические эффекты, такие как ингибирование активации внутриклеточных Toll-подобных рецепторов (TLR), а также снижение продукции IL-1, IL-2, IL-6 и TNF-α. [25] Более того, HQ снижает активацию и экспрессию эндосомальной НАДФН-оксидазы 2 (NOX2) в эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC), стимулированных TNFα или сывороткой женщин с преэклампсией. Наконец, он предотвращает потерю белка zonula occludens 1 (ZO-1), тем самым уменьшая TNFα или повышенную проницаемость монослоя HUVEC, вызванную сывороткой преэклампсии. [26], [27]
Аминохинолиновые препараты, наряду с противовоспалительной активностью, иммуномодулирующим, антипролиферативным свойством, обладают антитромботическим и гиполипидемическим эффектом, что актуально в лечении АФС как при СКВ, так и при первичном варианте. На фоне приема аминохинолиновых препаратов уменьшается частота обострений СКВ и активность заболевания. Гидроксихлорохин (плаквенил) назначают в дозе 200-400 мг/сут, при нарушениях функции печени и почек дозу необходимо уменьшить. Наиболее значимые побочные эффекты гидроксихлорохина связаны с нарушениями органов зрения; расстройствами аккомодации или конвергенции, диплопии, отложением препарата в роговице, токсическим поражением сетчатки. После начала лечения каждые 3 мес необходим офтальмологический контроль. Кроме того, для контроля нужно 1 раз в месяц производить клинический и биохимический анализы крови.
Биологические агенты нашли свое место и в лечении СКВ. Использующийся ранее для лечения лимфом и ревматоидного артрита препарат ритуксимаб (химерные моноклональные антитела к СD 20-антигену В-клеток) также оказался эффективен у пациентов с высокой активностью СКВ при катастрофическом АФС.
Препаратами выбора для лечения артериальной гипертензии и недостаточности кровообращения у пациентов с АФС служат ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов.