^
A
A
A

Открыт новый белок, который станет мишенью для лечения диабета

17 августа 2012, 15:26

На фундаментальном уровне диабет – это заболевание, обусловленное стрессом. Микроскопическим стрессом, вызывающим воспаление и блокирующим выработку инсулина поджелудочной железой, и системным стрессом из-за потери гормона, регулирующего уровень сахара в крови. Ученые Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California, San Francisco, UCSF) открыли молекулу, играющую ключевую роль в усилении стресса на самых ранних стадиях диабета, – белок TXNIP (thioredoxin-interacting protein). Эта молекула стимулирует развитие воспалительного процесса, ведущего к смерти клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин.

Открыт белок, который станет новой мишенью для лечения диабета

Результаты исследования опубликованы в журнале Cell Metabolism параллельно с работой ученых Вашингтонского университета в Сент-Луисе (Washington University in St. Louis).

Это исследование можно назвать дорожной картой для разработки новых лекарственных препаратов, механизмом действия которых будет блокирование эффектов TXNIP и предотвращение или приостановление, таким образом, развития усиливаемого этим белком воспалительного процесса. Работающие в данной области ученые считают, что эта стратегия может принести пользу пациентам на самом раннем этапе заболевания, когда диабет только начинает развиваться или должен развиться в ближайшее время (этот период называют «медовым месяцем»).

Многочисленные клинические исследования показали, что изменения в питании и другие подходы могут отсрочить начало диабета у одних людей и даже предотвратить его развитие у других. Главная цель этого исследования – найти способ продлить «медовый месяц» на неопределенное время, поясняет его руководитель Фероз Папа (Feroz Papa), MD, PhD, адъюнкт-профессор медицины UCSF и научный сотрудник Центра диабета UCSF (UCSF Diabetes Center) и Калифорнийского института количественных бионаук (California Institute for Quantitative Biosciences).

В основе диабета лежит нарушение функции специализированных клеток поджелудочной железы – бета-клеток, вырабатывающих гормон инсулин, регулирующий уровень сахара в крови. Одна бета-клетка может синтезировать миллион молекул инсулина в минуту. Это означает, что около миллиарда бета-клеток здоровой поджелудочной железы за год создают больше молекул инсулина, чем песчинок на любом пляже и в любой пустыне мира. Если бета-клетки погибают, поджелудочная железа не в состоянии производить достаточное количество инсулина, и организм не может поддерживать надлежащий уровень сахара в крови. Это именно то, что происходит при диабете.

Проведенные за последние годы исследования позволили доктору Папа и его коллегам прийти к выводу, что в основе разрушения бета-клеток и диабета лежит стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР).

Эндоплазматический ретикулум есть в любой клетке, и его покрытые мембраной структуры хорошо видны под микроскопом. Во всех клетках ЭР играет важнейшую роль, помогая обрабатывать и свертывать синтезируемые ими белки. Но для бета-клеток эта структура имеет особое значение благодаря их специализированной функции – секреции инсулина.

Накопление в эндоплазматическом ретикулуме (ER) до непоправимо высоких уровней несвернутых белков вызывает гиперактивацию внутриклеточных сигнальных путей, называемую реакцией на несвернутые белки (unfolded protein response, UPR), целью которой является включение программы апоптоза. Ученые установили, что белок TXNIP является важным узлом в этой «терминальной реакции на несвернутые белки». Белок TXNIP быстро индуцируется IRE1α, бифункциональной киназой/эндорибонуклеазой (РНКазой) эндоплазматического ретикулума. Гиперактивный белок IRE1α повышает стабильность матричных РНК TXNIP за счет снижения уровня дестабилизирующей TXNIP микроРНК miR-17. В свою очередь, повышенный уровень белка TXNIP активирует инфламасому NLRP3, вызывая расщепление прокаспазы-1 и секрецию интерлейкина 1β (IL-1β) У мышей Акита удаление гена txnip снижает гибель β-клеток поджелудочной железы при стрессе ER и подавляет диабет, обусловленный неправильным свертыванием проинсулина. Наконец, ингибиторы малой молекулы РНКазы IRE1α подавляют синтез TXNIP, блокируя секрецию IL-1β. Таким образом, путь IRE1α-TXNIP используется в терминальной реакции на несвернутые белки для стимулирования асептического воспаления и запрограммированной смерти клеток и может быть мишенью для разработки эффективных препаратов для лечения клеточных дегенеративных заболеваний.

Если принять бета-клетку за миниатюрную фабрику, ЭР можно назвать отгрузочным товарным складом – местом, где конечный продукт красиво упаковывается, снабжается адресными этикетками и отправляется к месту назначения.

Эндоплазматический ретикулум здоровых клеток похож на хорошо организованный склад: товары оперативно обрабатываются, упаковываются и отправляются. А ЭР в состоянии стресса напоминает руины с валяющимися повсюду неупакованными грузами. Чем дольше это продолжается, тем больше все приходит в упадок, и организм решает эту проблему радикально: он практически до основания сжигает фабрику и закрывает склад.

В научных терминах клетка инициирует то, что известно как «реакция на несвернутые белки» в ЭР. Этот процесс активирует воспаление, посредником которого является белок интерлейкин-1 (ИЛ-1), и в конечном итоге включает программу апоптоза – запрограммированной клеточной смерти.

В масштабах всего организма такая потеря не так уж и страшна: имея в поджелудочной железе около миллиарда бета-клеток, большинство людей могут позволить себе роскошь потерять небольшое их количество. Проблема состоит в том, что у очень большого количества людей сжигается слишком много «складов».

«Поджелудочная железа обладает не таким уж большим резервом – если эти клетки начинают умирать, оставшимся приходится работать «за двоих», - объясняет доктор Папа. В некой точке перелома баланс нарушается и развивается диабет.

Признавая важность воспалительного процесса в развитии диабета, несколько фармацевтических компаний уже проводят клинические испытания новых препаратов, мишенью которых является белок интерлейкин-1.

В своей работе доктор Папа и его коллеги подчеркивают роль до сих пор недооцененного ключевого участника этого процесса – белка TXNIP – как новой мишени лекарственных препаратов: TXNIP участвует в инициировании разрушительного стресса ЭР, реакции на несвернутые белки, воспаления и гибели клеток.

Ученые установили, что в начале этого процесса белок IRE1 индуцирует TXNIP, что напрямую ведет к синтезу IL-1 и воспалению. Удаление TXNIP из уравнения защищает клетки от гибели. Действительно, при скрещивании мышей без TXNIP с животными, склонными к развитию диабета, потомство полностью защищено от этого заболевания, так как их производящие инсулин бета-клетки получают возможность выжить.

По мнению доктора Папа, ингибирование TXNIP у людей может защитить их бета-клетки, возможно, отдаляя начало диабета – идея, которую теперь нужно развить и, в конечном итоге, проверить в клинических испытаниях.

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи

Поделись в социальных сетях



Новейшие исследования по теме Открыт новый белок, который станет мишенью для лечения диабета

Ученые из института аллергии и иммунологии Ла-Хойя создали первый фильм, который показывает уничтожение бета клеток при сахарном диабете 1-го типа в режиме реального времени.

Многие приверженцы нетрадиционных методов лечения советуют принимать яблочный уксус больным сахарным диабетом. Действительно ли этот продукт полезен, либо его употребление может принести вред здоровью пациентов?

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.