^

Здоровье

Йонделис

Химиотерапевтический монопрепарат натурального происхождения, препятствующий процессу роста и развития ряда новообразований. Активный компонент – трабектедин (тристетрагидроизохинолиновый алкалоид, экстрагированный из морского гидробионта асцидии).

Дополнительные ингредиенты: тростниковый сахар, калия дигидроортофосфат, 0,1H раствора фосфорной кислоты, 0,1М раствора калия гидроксида.

Показания к применению Йонделис

Рецидив злокачественного новообразования яичников после химиотерапии карбоплатином или цисплатином. Йонделис назначается в комбинации с доксилом.

Липосаркома и лейомиосаркома мягких тканей при непереносимости Ифоса и препаратов группы антрациклинов или в случае их неэффективности. 

Форма выпуска

Лиофилизированный порошок для изготовления раствора для внутривенных вливаний, расфасованный во флаконы из стекла, содержащие 1мг действующего вещества.

Фармакодинамика

Трабектедин угнетает процесс переноса онкогенетического кода с дезоксирибонуклеазы на рибонуклеазу в клетках новообразований, что, в результате нарушает круговой процесс развития раковых клеток. Это приводит к нормализации неопластического видоизменения клеток и замедлению роста новообразования. 

Испытания in vitro и in vivo свидетельствуют, что Трабектедин препятствует размножению раковых клеток некоторых человеческих новообразований, в том числе саркомы, меланомы, карциномы легкого, злокачественных новообразований молочной железы и яичников.

Применение в комплексе с доксилом значительно повышает эффективность препаратов. 

Фармакокинетика

Продолжительность заметного действия порции трабектедина, введенной методом непрерывного вливания, соизмерима с введенным количеством препарата (вплоть до 1,8 мг/м²). Фармакокинетические параметры отвечают мультикамерной модели распределения с периодом полувыведения 175 часов. Применение один раз в три недели не вызывает его аккумуляции в плазме крови.

Йонделис характеризуется значительным объемом распределения (более 5000л), что соответствует большой площади распространения в периферических тканях. Препарат хорошо связывается с альбумином; при плотности в плазме крови 10 и 100 нг/мл несвязанная с белками часть равняется 2,23% и 2,72% соответственно.

Процесс метаболизма интенсивный. При клинически существенной плотности в плазме действующий ингредиент окисляется, главным образом, за счет изофермента CYP3А4, не исключена причастность остальных ферментов семейства Р450 к его метаболизму. Активной реакции второй фазы метаболизма трабектедина не прослеживается.

Экскреция препарата происходит главным образом через кишечник, в десять раз меньше выводится почками, в неизменном виде – меньше 1%. Коэффициент очищения в цельной крови равняется приблизительно 35л в час (1/2 печеночного кровотока) – следовательно, печень захватывает умеренное  количество препарата. Скорость очищения плазмы крови от 28 до 49%. Она не обусловлена  весом пациента, площадью поверхности тела, его возрастом и полом.

Результаты клинических исследований показывают, что дисфункция почек почти не оказывает влияния на экскрецию данного препарата и продуктов его метаболизма.

Наличие дисфункции печени может снижать скорость выведения трабектедина с соответственным ростом его плотности в плазме крови.

Использование Йонделис во время беременности

Беременным и кормящим женщинам применять противопоказано, т.к. данное лекарственно средство может способствовать появлению врожденных патологий.

Лицам фертильного возраста при лечении Йонделисом необходимо использовать контрацептивы в период лечения и после него (пациентам женского пола – три месяца, мужского – 5 месяцев).

Забеременев, пациентка обязана срочно поставить в известность лечащего врача.

Противопоказания

Сенсибилизация к ингредиентам Йонделиса, интенсивный инфекционный процесс.

С осторожностью в случаях печеночной и/или почечной дисфункции, увеличения показателя креатинфоскиназы, дисфункции костного мозга.

Побочные действия Йонделис

Весьма вероятные – агранулоцитоз, тошнота, рвота, увеличение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, малокровие, слабость, снижение количества тромбоцитов, полное отсутствие аппетита, понос.

Изредка развитие побочных эффектов  приводило к смерти пациентов – при монотерапии Йонделисом (1,9% случаев), при комплексной терапии (0,9%). Летальный исход обычно наступал от сочетания нежелательных действий препарата, в т.ч.  резкого снижения эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, фебрильного агранулоцитоза (иногда – с септицимией), печеночной, почечной или мультиорганной дисфункции и мышечного некроза.

Далее идет список побочных эффектов, причисленных к вероятным в связи с использованием этого препарата и наблюдавшихся хотя бы в 1% случаев.

Для сравнения частоты побочных эффектов:

  • большая вероятность (очень часто) – не реже 0,1%,
  • часто (нередко) – не реже 0,01 до 0,1%,
  • нечасто – не реже 0,001% до 0,01%.

Отклонения от нормы индексов лабораторных анализов: большой процент случаев повышения активности креатинфоскиназы в сыворотке крови (III-IV ст. - 4%), повышение плотности креатинина, снижение плотности альбумина; очень часто – потеря веса; примерно в четверти случаев увеличивается уровень креатинфоскиназы в разной мере, менее 1% из них – в комбинации с мышечным некрозом.

Отклонения от нормы функций органов кроветворения: большая вероятность агранулоцитоза, снижения количества тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, анемия; нередко – фебрильный агранулоцитоз.

Агранулоцитозом чаще всего проявляется гематологическая интоксикация, этот симптом III и IV ст.  прослеживался в 19% и 8% курсов Йонделиса соответственно. Агранулоцитоз был реверсируемым, ему практически не сопутствовали лихорадка и/или эндемия.

Снижение количества тромбоцитов прослеживалось в 3% и менее 1% курсов соответственно. Проявления геморрагии, возникшие из-за этого встречались менее, чем у 1% больных при терапии только Йонделисом.

Снижение гемоглобина – при терапии только Йонделисом и в комплексе у 93% и 94% пациентов соответственно. Этот симптом III и IV ст. прослеживался в 3% и 1% курсов соответственно.

Отклонения от нормы функций органов пищеварения: большая вероятность тошноты (III-IV ст.- 6%), рвоты (III-IV ст.– 6,5%), запора (III-IV ст. – менее 1%); нередко – понос (III-IV ст. – менее 1%), стоматит (III-IV ст. – менее 1%), абдоминальные и эпигастральные боли, нарушение пищеварения.

Отклонения от нормы функций гепатобилиарной системы: большая вероятность повышения уровня билирубина (III ст. – 1%), увеличение активности аланинаминотрансферазы (III ст. – 38%, IV ст. – 3%), аспартатаминотрансферазы (III ст.– 44%, IV ст.– 7%), отклонение от нормы щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы.

Показатель билирубина повышался до максимума примерно в течении недели, еще недели было достаточно для его нормализации. Часть нежелательных последствий в виде желтухи, увеличения печени и болей в ее зоне, как и часть умерших из-за нарушений печеночной деятельности больных,  не превосходила 1%.

Временное увеличение интенсивности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы III ст. обнаруживалось в 12% и 20% курсов, а IV ст.– в 1% и 2% курсов соответственно. Полупериод достижения наибольшего показателя составлял пять суток. В большинстве случаев показатель активности этих ферментов приблизительно за две недели уменьшался до Iст. или до нормы, менее, чем в 2% циклов –  процесс нормализации несколько превысил три недели. Увеличение числа инфузий у пациента способствовало тенденции к нормализации активности ферментов.

Отклонения от нормы функций нервной системы: большая вероятность появления головной боли; нередко – сенсорная полинейропатия, парорексия, головокружение, парестезия, инсомния.

Отклонения от нормы функций сердечно-сосудистой системы: большая вероятность появления гипотонии, приливов крови.

Отклонения от нормы функций дыхательной системы: большая вероятность появления одышки (III-IV ст. – 2%), кашля.

Отклонения от нормы функций кожи: большая вероятность выпадения волос (при монотерапии – 3%).

Отклонения от нормы функций костно-мышечной системы: нередкие боли в пояснице, а также – суставные и мышечные.

Отклонения от нормы обменных функций: большая вероятность отсутствия аппетита (III-IV ст. – менее 1%); нередко дегидратация, снижение содержания калия в крови.

Другие побочные действия: большая вероятность слабости (III-IV ст. – 9%), повышенной утомляемости (III-IV ст. – 1%); нередко – присовокупление вторичных инфекций, лихорадка, периферические отеки, местные реакции на введение трабектедина.

По результатам пострегистрационных исследований наблюдалось  немного эпизодов попадания препарата в ткани с их некротизацией и необходимостью хирургического устранения данных участков тканей.

Изредка наблюдалось проявление острой дисфункции печени (включая летальные случаи) у больных на фоне тяжелой сопровождающей клиники при инфузиях трабектедина.

Факторы риска, возможно, поспособствовавшие отмеченному в данных ситуациях повышению токсических свойств трабектедина:

  • дозировки препарата не соответствовали рекомендуемым;
  • вероятна реакция с конкурентными биомами изофермента CYP3A4 или его замедлителями;
  • не проводилась профилактическая терапия (дексаметазоном).

Способ применения и дозы

Приготовление состава

В порошок во флаконе доливают 20 мл воды для инъекций и, взбалтывая, растворяют содержимое. Концентрация полученной однородной смеси 50 г/мл, она не должна быть мутной, не иметь цвета или быть с желтовато-коричневым оттенком, не иметь осадка. После этого необходимо развести смесь.

Если вливать смесь в центральную вену (с использованием венозного катетера), ее дополнительно разводят следующим образом – наполняют шприц требуемой емкостью полученной смеси и, проколов резиновую пробку флакона капельницы, впрыскивают в него смесь. Для дополнительного разведения  Йонделиса употребляют физраствор либо изотонический раствор d-глюкозы 5% емкостью не менее 0,5л (другими растворами разводить данный препарат нельзя).

В случае невозможности вливания в центральную вену – смесь вливают в периферическую. В этом случае используют для разведения не меньше 1л физраствора либо изотонического раствора d-глюкозы 5%.

Если проводится комплексная терапия с доксилом, то перед описанной процедурой систему капельницы необходимо хорошо промыть изотоническим раствором d-глюкозы 5%, поскольку остатки доксила не должны смешиваться с физраствором.

Перед тем как ставить капельницу, приготовленные смеси внимательно осматривают с целью убедиться в отсутствии осадка и изменения цвета. Готовая смесь может храниться 30 часов при температуре воздуха 25°С (однако, лучше ее употребить сразу). По истечении более 30 часов смесь подлежит утилизации.

Йонделис вполне совместим с полимерными материалами системы для внутривенных вливаний, а также с титаном венозных катетеров.

Дозирование Йонделиса

Соединительнотканная саркома – каждые три недели вливают внутривенно на протяжении 24-х часов дозировку 1,5 мг на 1м² площади поверхности тела.

Злокачественная опухоль яичника с рецидивами – Йонделис употребляют вместе с доксилом с промежутком в три недели. Препарат вливают внутривенно в дозировке 1,1 мг/ м²  на протяжении трех часов после вливания доксила (30 мг/ м²  на протяжении часа).

Всем пациентам для предотвращения развития печеночной недостаточности проводится предварительное внутривенное введение глюкокортикостероидов за полчаса до каждого вливания Йонделиса, можно дополнительно назначить противорвотные средства. Дозировки назначает лечащий врач индивидуально.

Химиотерапия Йонделисом проводится только при надлежащих результатах анализов:

  • абсолютное число нейтрофилов (АЧН) не меньше 1,5×10³клеток/мкл;
  • число тромбоцитов не меньше 100×10³клеток/мкл;
  • показатель гемоглобина не менее 90г/л;
  • содержание прямого билирубина не больше 5,1мкмоль/л;
  • показатель активности фосфатаз не превосходит максимального значения нормы в 2,5 раза, (при большем отклонении этого показателя лечащий врач может назначить дополнительные анализы);
  • показатель активности аминотрансфераз не превосходит максимального значения нормы в 2,5 раза;
  • показатель альбумина не менее 25 г/л;

Комплексное лечение проводится при скорости очищения крови от креатинина не менее 60 мл/мин и показателе активности креатинфоскиназы, не превосходящем максимум нормы в 2,5 раза.

Повторять вливания данного лекарства необходимо, придерживаясь изложенных выше условий. В противном случае химиотерапию отсрочивают до трех недель, пока результаты анализов не стабилизируются в необходимых пределах. Дозировки вливаний те же, при условии отсутствия нежелательных действий Йонделиса на иные системы организма III-IVст. тяжести (согласно классификации Национального института рака США).

Если интоксикация не проходит более трех недель, то надлежит проанализировать вероятность снятия препарата.

Корректировка дозирования в процессе химиотерапии

В процессе двух начальных трехнедельных курсов препарата контролировать показатели активности фосфатаз, креатинфоскиназы, аминотрансфераз и плотность билирубина надлежит каждую неделю, а в следующих курсах, как минимум, один раз в интервале между вливаниями.

При появлении в любом интервале между вливаниями даже одного из нижеследующих эффектов, дозировку Йонделиса в следующий раз уменьшают до 1,2мг/м² – при монотерапии и 0,9мг/м²  – при комплексной:

  • агранулоцитоз менее 0,5×10³клеток/мкл, остающийся дольше пяти дней либо осложненный увеличением температуры или инфекцией;
  • снижение количества тромбоцитов менее 25×10³клеток/мкл;
  • плотность билирубина выше максимального показателя нормы;
  • показатель активности фосфатаз, превосходящий максимум нормы более, чем в 2,5 раза (дифференцировать с отклонениями при патологических изменениях скелетной системы);
  • показатель активности аминотрансфераз, превосходящий максимум нормы больше, чем в 2,5 раза, и не пришедший в норму через три недели;

при комплексном лечении (дозировка доксила снижается до 25мг/м²):

  • показатель активности аминотрансфераз, превосходящий максимум нормы больше, чем в 5 раз,  и не пришедший в норму через три недели;
  • любое нежелательное проявление III-IVст. тяжести (например, бессонница, анорексия, миалгия).

Повышать ранее сниженную из-за интоксикации дозировку в следующих курсах препарата не рекомендуется. В случаях проявления интоксикации препаратом при его одновременном благоприятном клиническом действии дозировка уменьшается далее (монотерапия – до 1мг/м², комплексное лечение  – до 0,75мг/м²).

В случаях появления необходимости добавочного уменьшения дозировки надлежит рассмотреть вероятность отмены препарата.

Чтобы устранить токсическое действие на состав крови, в последующие курсы препарата включают колониестимулирующие факторы.

У больных преклонного возраста с новообразованиями разной локализации и онкогенеза не обнаруживаются существенные отличия индексов безопасности или эффективности. Принадлежность больных к разным возрастным группам на показатели фармакокинетики не влияет и  изменений дозировки не требует.

Лечение Йонделисом лиц с дисфункцией печени тщательно не исследовалась. Точных назначений о первоначальной дозировке Йонделиса для этой группы пациентов пока нет, однако при их лечении стоит скорректировать дозировку для устранения риска гепатотоксичности.

Йонделис не рекомендован пациентам с дисфункцией почек и в детском возрасте, т.к. его влияние на эти категории не изучено.

Передозировка

Сведения о действии доз Йонделиса, превышающих рекомендуемые,  скудные. Основными симптомами, которые ожидаются от этого – токсическое действие на ЖКТ и печень, а также угнетение костного мозга.

Т.к. на сегодняшний день специфический антидот для данного препарата не выявлен, в случаях превышения рекомендуемой дозы надлежит регулярно мониторить самочувствие больного и по необходимости оказывать симптоматическую помощь.

Взаимодействия с другими препаратами

Назначение вместе с медикаментами, инактивирующими  изоформу цитохрома 450 CYP3A4 (главный катализатор процесса метаболизма Йонделиса), может замедлить выведение действующего вещества препарата и повысить его концентрацию в крови. Если одновременное использование Йонделиса с апрепитантом, флуконазолом, ритонавиром, кетоконазолом и  кларитромицином и др. вызвано необходимостью, то нужно регулярно мониторить проявления токсичности.

Исследования фармакокинетики свидетельствуют, что накопление  трабектедина повышается в случае совместного применения с  дексаметазоном (на 19%).

Совместное применение с рифампицином, фенобарбиталом, препаратами, содержащими зверобой, индуцирующими изоформу цитохрома 450 CYP3A4,  увеличивает коэффициент очищения трабектедина.

Назначение вместе с лекарственными средствами, угнетающими  белок множественной лекарственной устойчивости, к примеру, циклоспорина, влияет на распределение и/или экскрецию трабектедина (поэтому такие сочетания необходимо применять с осторожностью).

 Действующий ингредиент Йонделиса в лабораторных условиях не проявлял активирующих или замедляющих свойств по отношению к основным изоформам цитохрома Р450.

В процессе исследований фармакокинетические показатели плазмы крови при использовании Доксила (30мг/м²) одновременно с Йонделисом (1,1мг/м²) были аналогичны им же при монотерапии Доксилом.

Совместное употребление с фенитоином не показано, поскольку может привести к усилению судорог.

Совместное употребление с живыми ослабленными вакцинами не показано.

Во время лечения не следует употреблять спиртное, т.к. усиливается печеночная интоксикация. 

Условия хранения

Хранить соблюдая температурный режим 2-8ºС. Беречь от детей. 

Срок годности

Не более 3 лет.

Действующие вещества Йонделис

Фармакологическое действие

Код по АТХ

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи

Использованная литература

Официальная инструкция препарата.

Лекарства - Недорогие и эффективные препараты для домашней аптечки - Аляутдин Р.Н. 2017

Основы фармакологии с рецептурой - Астафьев В.А. - Учебное пособие. 2013

Лекарственные средства - Павлова И.И. - Новейший справочник. 2012

Современные лекарственные препараты - Георгиянц В., Владимирова И. - Справочное пособие. 2012





Поделись в социальных сетях

Внимание!

Для простоты восприятия информации, данная инструкция по применению препарата "Йонделис" переведена и изложена в особой форме на основании официальной инструкции по медицинскому применению препарата. Перед применением ознакомьтесь с аннотацией, прилагающейся непосредственно к медицинскому препарату.

Описание предоставлено с ознакомительной целью и не является руководством к самолечению. Необходимость применения данного препарата, назначение схемы лечения, способов и дозы применения препарата определяется исключительно Лечащим врачом. Самолечение опасно для Вашего здоровья.

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.