^

Здоровье

Тромботическая микроангиопатия - Причины и патогенез

Причины тромботической микроангиопатии разнообразны. Выделяют инфекционные формы гемолитико-уремического синдрома и не связанные с инфекцией, спорадические. Большинство случаев инфекционного гемолитико-уремического синдрома (90% у детей и около 50% у взрослых) имеет кишечную продрому - типичный, ассоциированный с диареей или постдиарейный гемолитико-уремический синдром. Наиболее частым возбудителем при этой форме гемолитико-уремического синдрома является Е. coli, продуцирующая веротоксин (известный ещё и как shiga-подобный токсин за его структурное и функциональное сходство с токсином Shigella dysenteriae I типа, также вызывающей гемолитико-уремический синдром). Почти у 90% пациентов с диареей + гемолитико-уремическим синдромом в экономически развитых странах выделяют Е. coli серотипа 0157: Н, однако известно ещё не менее 10 серотипов этого возбудителя, ассоциированного с развитием тромботической микроангиопатии. В развивающихся странах наряду с Е. coli возбудителем болезни нередко бывает Shigella dysenteriae I типа.

 

Постдиарейный гемолитико-уремический синдром является самой частой причиной острой почечной недостаточности у детей. Заболеваемость диареей + гемолитико-уремическим синдромом составляет в среднем 1,5-2,1 случая на 100 000 детского населения в год с максимальной частотой у детей до 5 лет (6/100 000 в год). У взрослых в возрасте 20-49 лет заболеваемость снижается до 1/100 000, достигая минимальных значений 0,5/100 000 у лиц старше 50 лет. Постдиарейный гемолитико-уремический синдром распространён повсеместно в мире, временами его вспышки носят эпидемический характер, регистрируясь наиболее часто в детских учреждениях и домах престарелых. Заболеваемость характеризуется сезонными колебаниями, пик её приходится на летние месяцы. Природным резервуаром возбудителей диареи + гемолитико-уремического синдрома является домашний скот. Бактериальная контаминация продуктов, особенно мясных и молочных, а также воды может привести к развитию геморрагического колита, который осложняется гемолитико-уремическим синдромом в 5-10% случаев. Наиболее часто заболевают дети в возрасте от 9 мес до 4 лет, с равной вероятностью мальчики и девочки.

10% гемолитико-уремического синдрома у детей и более 50% у взрослых протекает без диарейной продромы (так называемый атипичный, не ассоциированный с диареей, Д-ГУС). Хотя в ряде случаев он может иметь инфекционную природу (развивается после перенесённой вирусной инфекции, инфекции, вызванной пневмококком, продуцирующим нейраминидазу, СПИДе), обычно эта форма гемолитико-уремического синдрома с инфекцией не связана. Большинство случаев Д-ГУС являются идиопатическими, некоторые имеют наследственный характер.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура встречается значительно реже гемолитико-уремического синдрома (0,1-0,37 случая на 100 000), преимущественно у взрослых женщин. Пик заболеваемости приходится на 3-4-е десятилетия жизни. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура может развиваться de novo, без предшествующих факторов (идиопатическая или классическая тромботическая тромбоцитопеническая пурпура), однако существует и семейная форма заболевания. У большинства больных с этой формой заболевание приобретает хронический рецидивирующий характер с частыми обострениями.

Наряду с гемолитико-уремическим синдромом и тромботической тромбоцитопенической пурпурой выделяют вторичные формы тромботической микроангиопатии. Симптомокомплекс, сходный по морфологическим и клиническим признакам с ГУС/ТТП, может развиваться у женщин во время беременности и после родов, при злокачественной артериальной гипертензии и системных заболеваниях - системной красной волчанке и системной склеродермии, СПИДе. В конце XX века его возникновение стали связывать также с антифосфолипидным синдромом. Развитие тромботической микроангиопатии возможно у больных со злокачественными новообразованиями (в 50% случаев при этом выявляют метастазирующую аденокарциному желудка, реже - рак толстой кишки, молочной железы, мелкоклеточный рак лёгкого), у реципиентов трансплантатов костного мозга, сердца, печени, почки. В последнее время всё чаще описывают тромботическую микроангиопатию при применении лекарственных препаратов, список которых постоянно расширяется. Наиболее часто к развитию ГУС/ТТП приводят оральные контрацептивы, противоопухолевые препараты (митомицин, блеомицин, цисплатин), ингибиторы кальцийнейрина (циклоспорин, такролимус), тиклопидин, клопидогрел, интерферон альфа, хинин.

Патогенез тромботической микроангиопатии

Тромботическая микроангиопатия - состояние, общее для многочисленных заболеваний с различными патогенетическими механизмами. Однако независимо от того, развивается ли тромботическая микроангиопатия первично или вторично, центральным звеном патогенеза является повреждение сосудистого эндотелия в органах-мишенях, главным образом в почках. При этом триггерные механизмы активации эндотелиальных клеток различны: бактериальные экзо- и эндотоксины при типичных формах гемолитико-уремического синдрома, воздействие антител или иммунных комплексов при системных заболеваниях, лекарств.

Наиболее хорошо изучен патогенез постдиарейного гемолитико-уремического синдрома. При этой форме болезни, возбудителем которой в большинстве случаев является кишечная палочка серотипа 0157:Н7, повреждение эндотелия микрососудов в почке индуцирует веротоксин. Веротоксин состоит из субъединицы А, обладающей цитотоксическим эффектом, и 5 субъединиц В, которые связываются со специфическими гликолипидными рецепторами клеточной мембраны, обеспечивая возможность проникновения в клетку субъединицы А. После интернализации субъединица А ингибирует синтез белка, приводя к гибели клетки. Рецепторы для веротоксина определяются на мембранах эндотелия микрососудов, в том числе и капилляров клубочков, главным образом в детстве. С возрастом количество их уменьшается, чем и объясняется преимущественная заболеваемость гемолитико-уремическим синдромом детей. При попадании в организм с инфицированной пищей или водой веротоксинпродуцирующие штаммы Е. coli связываются со специфическими рецепторами на слизистой оболочке толстой кишки, продуцируют экзо- и эндотоксины, размножаются и вызывают повреждение и гибель клеток, что приводит к развитию колита, нередко геморрагического. Попадая в системный кровоток, веротоксин вызывает повреждение органов-мишеней, проявляющееся в подавляющем большинстве случаев клиническими симптомами гемолитико-уремического синдрома, реже - тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Бактериальный липополисахарид (эндотоксин) может действовать синергично с веротоксином, усугубляя повреждение эндотелиальных клеток путём индукции локального синтеза провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкина1р (ИЛ-ip). В свою очередь, увеличение продукции ФНО-а способствует усилению эндотелиального повреждения, стимулируя активацию нейтрофилов в повреждённом участке сосуда с последующим освобождением токсичных для сосудистой стенки медиаторов. Синергичное действие веротоксина и бактериального эндотоксина в отношении локального почечного усиления синтеза ФНОа, продемонстрированное в эксперименте, частично объясняет тяжесть поражения почек при типичном гемолитико-уремическом синдроме.

Ключевым звеном патогенеза тромботической тромбоцитопенической пурпуры в настоящее время считают присутствие в крови сверхкрупных мультимеров фактора Виллебранда (ф. В.), массивное освобождение которых из эндотелиальных клеток при тромботической микроангиопатии рассматривают как важный механизм повышенной агрегации тромбоцитов, поскольку эти сверхкрупные мультимеры более эффективно, чем обычные, связывают рецепторы на тромбоцитарной мембране, что ведёт к быстрому тромбообразованию в микроциркуляторном русле. Сверхкрупные мультимеры ф. В. определяются в кровотоке больных тромботической тромбоцитопенической пурпурой и исчезают после выздоровления, вероятно, в результате того, что их избыточное количество в острый период болезни превышает возможности протеолиза. Персистенцию сверхкрупных мультимеров ф. В. при тромботической тромбоцитопенической пурпуре связывают с дефицитом протеазы, расщепляющей их. В семейных случаях болезни этот дефект является наследственным и постоянным, при приобретённых формах тромботической тромбоцитопенической пурпуры - транзиторным, обусловленным наличием ингибирующих антител.

Следствием повреждения эндотелия, независимо от причины, является утрата им естественной тромборезистентности, которую поддерживает целый ряд биологически активных веществ, продуцируемых интактными эндотелиальными клетками (тромбомодулин, тканевый активатор плазминогена, простациклин, оксид азота). Их действие предотвращает агрегацию тромбоцитов и образование сгустков фибрина. Активированный эндотелий, напротив, продуцирует медиаторы, обладающие выраженным прокоагулянтным и проагрегантным эффектом: фактор фон Виллебранда, ингибитор активатора плазминогена, тканевый фактор. В ответ на повреждение сосудистого эндотелия при тромботической микроангиопатии, помимо избыточного освобождения ф. В., происходит снижение продукции простациклина и оксида азота, являющихся мощными антиагрегантами, что также способствует тромбообразованию. Кроме усиления функции тромбоцитов в патогенезе тромботической микроангиопатии большое значение имеет нарушение плазменного звена коагуляции и фибринолиза. К этому приводит усиление экспрессии на поверхности эндотелиальных клеток тканевого фактора, вслед за которой возникает локальная активация свёртывания в участках повреждения эндотелия с усиленным образованием и отложением фибрина. Процессам фибринообразования способствует также уменьшенная продукция ингибитора тканевого фактора - эндогенного антикоагулянтного белка, принадлежащего к семейству сериновых протеаз. Кроме того, тромботическая микроангиопатия характеризуется локальным подавлением фибринолиза в участках микрососудистого повреждения за счёт усиления продукции ингибитора активатора плазминогена. Таким образом, поражение сосудистого эндотелия при тромботической микроангиопатии приводит к выраженному дисбалансу между анти- и прокоагулянтными механизмами с преобладанием последних, что завершается усиленным тромбообразованием в микроциркуляторном русле различных органов, но главным образом почек и ЦНС.

Патогенез Д - ГУС менее изучен. Большинство его случаев ассоциировано с воздействием лекарственных средств или других факторов, приводящих к повреждению эндотелия или усилению микрососудистого тромбоза. При семейных формах болезни в плазме крови обнаруживают низкий уровень СЗ-компонента комплемента, который является следствием дефицита фактора Н - белка, регулирующего альтернативный путь активации комплемента. Причиной этого дефекта являются многочисленные мутации в гене фактора Н. В результате утраты регулирующего влияния фактора Н происходит постоянная активация комплемента, приводящая к повреждению эндотелия и микротромбообразованию.

Основные симптомы ГУС/ТТП: тромбоцитопения, гемолитическая анемия, почечная недостаточность - непосредственно связаны с внутрисо-судистым тромбообразованием. Тромбоцитопения является следствием активации с последующим потреблением тромбоцитов в участках повреждённого сосудистого эндотелия, гемолитическая анемия - повреждения эритроцитов при контакте с тромбами, заполняющими микроциркуляторное русло. Нарушение функции почек связано с их ишемическим поражением, обусловленным уменьшением перфузии вследствие тромботической окклюзии внутрипочечных сосудов.

Патоморфология тромботической микроангиопатии

Независимо от причины и основных патогенетических механизмов, морфологическая картина при всех формах тромботической микроангиопатии одинакова. Сосудистая почечная патология, свойственная тромботической микроангиопатии, характеризуется повреждением эндотелия и тромбозом сосудов малого калибра, преимущественным поражением артериол и ишемией клубочков. Основными морфологическими признаками тромботической микроангиопатии являются отёк эндотелиальных клеток с их отслойкой от базальной мембраны, расширение субэндотелиального пространства с накоплением в нём вновь образованного мембраноподобного материала. Тромботическая микроангиопатия представляет собой особый тип поражения сосудов, при котором тромбоз и некроз почечных артерий и артериол не сопровождаются клеточной инфильтрацией сосудистой стенки.

Гистологическая картина гемолитико-уремического синдрома зависит от его формы и возраста пациентов. Выделяют 2 основных вида патологии, которые могут перекрещиваться. Д + ГУС у детей до 2 лет характеризуется преимущественно гломерулярным поражением. В ранней фазе болезни преобладают тромбы в капиллярах клубочков без или с минимальным поражением артериол. Через несколько месяцев в большинстве клубочков изменения практически исчезают, однако часть клубочков склерозируется. В наиболее клинически тяжёлых случаях отмечается очаговый кортикальный некроз. Диффузный кортикальный некроз, описанный в 1955 г. С. Gasser, в настоящее время крайне редок.

У старших детей, взрослых и при атипичном гемолитико-уремическом синдроме развивается преимущественно артериолярный тип поражения с наиболее частой локализацией микроангиопатического процесса в афферентных артериолах. При остром поражении артериол отмечаются отёк и пролиферация миоинтимальных клеток, ведущие к сужению или облитерации просвета сосуда. Возможен сегментарный некроз сосудистой стенки или тромбоз артериол с отложением в местах повреждения фибрина. Хроническое течение процесса характеризуется накоплением в стенке сосудов коллагеновых волокон, растяжением и гиперплазией миоинтимальных клеток, приобретающих своеобразное концентрическое расположение, напоминающее «луковичную шелуху», что вызывает фиброзную окклюзию просвета сосуда. Эти изменения приводят к вторичной гломерулярной ишемии с коллапсом клубочков, проявляющимся ретракцией капиллярных петель, утолщением и сморщиванием стенки капилляров. При полной облитерации просвета артериол развивается гломерулярный некроз. Тяжёлое ишемическое повреждение клубочков может привести к очаговому кортикальному некрозу. Морфологические признаки гломерулярной ишемии, как правило, сочетаются у больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом с тромбозом капилляров клубочков. При артериолярном типе поражения изменения развиваются также в дуговых и междолевых артериях.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура харктеризуется поражением микроциркуляторного русла не только почек, но и головного мозга, сердца, поджелудочной железы, надпочечников. Морфологические изменения в почках при тромботической тромбоцитопенической пурпуре аналогичны таковым при артериолярном типе поражения в рамках гемолитико-уремического синдрома.

При всех формах тромботической микроангиопатии поражение клубочков носит очаговый характер, при этом, как правило, поражаются лишь отдельные сегменты клубочков. Важными признаками тромботической микроангиопатии являются утолщение и двухконтурность базальных мембран клубочков, что может имитировать картину мезангиокапиллярного гломерулонефрита. Мезангиолизис и аневризматическое расширение капилляров клубочков и артериол отмечают в биоптатах почек у небольшого числа больных тромботической микроангиопатией. Иммуногистохимическое исследование при всех видах тромботической микроангиопатии выявляет депозиты фибрина в капиллярах клубочков и артериолах, при тромботической тромбоцитопенической пурпуре могут выявляться отложения IgG, при гемолитико-уремическом синдроме - IgM и С3 вдоль капиллярной стенки. После перенесённой острой формы тромботической микроангиопатии возможно развитие фокального сегментарного гломерулосклероза, который обычно выявляется у пациентов с длительно сохраняющейся артериальной гипертензией.

Классификация тромботических микроангиопатий

I.  Первичные формы:

  • Гемолитико-уремический синдром
    • Типичный
    • Атипичный
    • Наследственный
  • Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
    • Острая
    • Хроническая рецидивирующая
    • Наследственная

II.  Вторичные формы, ассоциированные с: беременностью и родами (преэклампсия-эклампсия, HELLP-синдром)

  • злокачественной артериальной гипертензией
  • системными заболеваниями (системная красная волчанка, системная склеродермия)
  • антифосфолипидным синдромом
  • злокачественными опухолями
  • трансплантацией органов и тканей
  • ВИЧ-инфекцией
  • лекарственной терапией
  • другими заболеваниями и состояниями (панкреатитом, гломерулонефритом,
  • аортокоронарным шунтированием, искусственными сердечными клапанами)
!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи





Другие статьи по теме

Его можно характеризовать как пограничное состояние, которое впоследствии способно спровоцировать развития ряда болезней: подагра, мочекаменная болезнь и так далее.

Орхоэпидидимит (или эпидидимоорхит) — это одновременное объединение двух отдельных инфекционновоспалительных урологических заболеваний, которые могут провоцировать и развивать друг друга.

Воспаление мочевыводящих путей в медицине называют циститом. У женщин заболевание возникает чаще, особенно после сексуального контакта.

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.