^

Здоровье

A
A
A

Смешанная криоглобулинемия и поражение почек

Смешанная криоглобулинемия - особый тип системного васкулита мелких сосудов, характеризующийся отложением в стенке сосудов криоглобулинов и наиболее часто проявляющийся поражением кожи в виде пурпуры и клубочков почек.

Причины смешанной криоглобулинемии

В настоящее время термин «эссенциальная криоглобулинемия» следует считать условным, поскольку причина смешанной криоглобулинемии чётко установлена - это вирусные инфекции. В подавляющем большинстве случаев криоглобулинемия ассоциирована с HCV, а роль других вирусов (Эпстайна-Барр, гепатитов А и В) менее значима. У пациентов, инфицированных HCV, частота выявления криоглобулинемии варьирует от 34 до 54%. При смешанной криоглобулинемии маркёры инфекции HCV в крови обнаруживают в 63-76% случаев, а в криопреципитатах - в 75-99% случаев.

HCV, как полагают, стимулирует пролиферацию особого клона В-лимфоцитов, продуцирующего поликлональный (IgM) или моноклональный (IgMic) ревматоидный фактор. Связывание последнего в крови или in situ с IgG (при инфекции HCV IgG проявляет свойства антител к HCV) приводит к образованию криоглобулинов II типа, отложение которых в стенке мелких сосудов, в том числе и в капиллярах клубочков, сопровождается потреблением компонентов комплемента, индуцируя повреждение сосудистой стенки и развитие воспаления.

Оказалось, что моноклональный IgMic ревматоидный фактор смешанных криоглобулинов обладает способностью связываться с фибронектином мезангиального матрикса клубочков, чем и объясняют высокую нефритогенность криоглобулинов II типа. Поражение почек отмечают при обоих типах смешанной криоглобулинемии, однако при II типе - в 3 раза чаще.

В отличие от III типа, при котором почечные проявления неспецифичны, при II типе с моноклональным IgMic развивается гломерулонефрит с особыми морфологическими признаками, позволяющими рассматривать его как отдельный вариант гломерулонефрита - криоглобулинемический.

Патогенез

Морфологически криоглобулинемический гломерулонефрит является вариантом мезангиокапиллярного гломерулонефрита, ассоциированного почти исключительно со II типом смешанной криоглобулинемии и характеризующегося особенностями, которые отличают его как от идиопатического мезангиокапиллярного гломерулонефрита I типа, так и от диффузного пролиферативного волчаночного нефрита. К ним относятся:

  • Массивная инфильтрация клубочков лейкоцитами, преимущественно моноцитами/макрофагами, обусловливающими выраженную эндокапиллярную пролиферацию.
  • Наличие так называемых «интралюминальных» тромбов в капиллярах клубочков - аморфных эозинофильных PAS-положительных депозитов разного размера, прилежащих к внутренней поверхности капиллярной стенки и нередко полностью обтурирующих просвет капилляров. Иммунофлюоресцентным методом обнаружено присутствие криоглобулинов, идентичных циркулирующим, в составе этих интракапиллярных депозитов. При электронной микроскопии выявляют фибриллярную или микротубулярную структуру этих депозитов, идентичную таковой криопреципитата, полученного у того же пациента in vitro.
  • Двухконтурность гломерулярной базальной мембраны из-за интерпозиции моноцитов/макрофагов между гломерулярной базальной мембраной и клетками эндотелия или вновь образованного мембраноподобного материала. Двуконтурность гломерулярной базальной мембраны при криоглобулинемическом гломерулонефрите более выражена, чем при мезангиокапиллярном гломерулонефрите, где она появляется в результате интерпозиции мезангиальных клеток. Около 30% больных криоглобулинемическим гломерулонефритом имеют признаки васкулита артерий малого и среднего калибра, характеризующегося фибриноидным некрозом и моноцитарной инфильтрацией стенки сосудов. Почечный васкулит возможен при отсутствии гломерулярного поражения и часто коррелирует с выраженностью пурпуры или васкулита мезентериальных артерий.

Симптомы смешанной криоглобулинемии

Симптомы смешанной криоглобулинемии заключаются в развитии криоглобулинемического васкулита, которые наблюдается у 50-67% больных, в среднем через 15 лет течения инфекции HCV. Криоглобулинемический васкулит чаще развивается у женщин, в большинстве случаев в возрасте 40-50 лет. Симптомы криоглобулинемического васкулита отличается значительным полиморфизмом. Наиболее часто отмечают пальпируемую пурпуру на коже нижних конечностей, иногда с изъязвлением, артралгии, синдром Рейно, периферическую полинейропатию. Характерны также абдоминальный болевой синдром (приводящий в ряде случаев к оперативным вмешательствам), гепатоспленомегалия. Реже наблюдают синдром Шёгрена, лимфаденопатию.

Поражение почек при смешанной криоглобулинемии

Гломерулонефрит - самый частый висцерит, отмечаемый у 35-50% больных смешанной криоглобулинемией. Симптомы смешанной криоглобулинемии  и поражения почек, как правило, появляются спустя несколько месяцев или лет после первых признаков болезни (пурпуры, артралгии), однако у части больных гломерулонефрит сочетается с экстраренальными симптомами уже в дебюте криглобулинемии. В редких случаях развитие гломерулонефрита опережает другие проявления смешанной криоглобулинемии (нефритическая маска). Почечный процесс манифестирует остронефритическим синдромом примерно у четверти пациентов, нефротическим - у 20%, а более чем у 50% имеется умеренный мочевой синдром, проявляющийся протеинурией и эритроцитурией. Менее чем у 5% больных гломерулонефрит с самого начала приобретает быстропрогрессирующее течение или дебютирует олигурической острой почечной недостаточностью. У пациентов с криоглобулинемическим гломерулонефритом отмечается ранняя и в большинстве случаев тяжёлая артериальная гипертензия, осложнения которой (острый инфаркт миокарда, инсульт) могут стать причинами смерти больных.

Течение гломерулонефрита при смешанной криоглобулинемии вариабельно. Почти треть больных, особенно при наличии остронефритического синдрома, достигают ремиссии почечного процесса в сроки от нескольких дней до нескольких недель. В большинстве случаев отмечают стабильное течение нефрита с минимальным мочевым синдромом и нормальной функцией почек. У 20% больных гломерулонефрит приобретает волнообразное течение с частыми рецидивами остронефритического синдрома, совпадающими, как правило, с обострением васкулита и рецидивом экстраренальных симптомов. Прогрессирование криоглобулинемического гломерулонефрита с развитием терминальной почечной недостаточности отмечают редко (10% случаев), как правило, у пациентов с постоянно высокой или нарастающей криоглобулинемией. Считают, что тяжесть почечного поражения при криоглобулинемическом васкулите обычно не коррелирует с уровнем криоглобулинемии, однако в исследовании НА. Мухина, Л.В. Козловской установлена большая частота быстропрогрессирующего гломерулонефрита и нефротического синдрома при высоком уровне криоглобулинов II типа (более 1 мг/мл).

Формы

Криоглобулины - сывороточные иммуноглобулины, обладающие свойством обратимой холодовой преципитации. В зависимости от состава выделяют 3 типа криоглобулинов.

  • К криоглобулинам I типа относят моноклональные иммуноглобулины преимущественно класса IgM; этот тип криоглобулинов, выявляемый при множественной миеломе или болезни Вальденстрема, редко вызывает поражение почек.
  • Криоглобулины II и III типов являются смешанными, поскольку они состоят по крайней мере из 2 иммуноглобулинов, один из которых (поликлональный IgG) выступает в качестве антигена, а другой, представляющий собой антитело, - связанный с ним иммуноглобулин (анти-IgG), обычно класса IgM, обладающий активностью ревматоидного фактора. В состав криоглобулинов при II типе входит моноклональный IgM (содержащий преимущественно один тип лёгких цепей - к), при III типе - поликлональный (содержит к- и Х-лёгкие цепи).

Смешанная криоглобулинемия II и III типа может развиваться при целом ряде инфекционных и аутоиммунных заболеваний, и в этом случае её называют вторичной смешанной криоглобулинемией. До недавнего времени примерно у 30% пациентов не удавалось установить связь криоглобулинемии с другой патологией, что привело к появлению термина «эссенциальная криоглобулинемия». Эссенциальная криоглобулинемия была описана М. Meltzer в 1966 г. как синдром, включающий общую слабость, пурпуру, артралгии (триада Мельтцера) в сочетании с криоглобулинемией II типа.

Диагностика смешанной криоглобулинемии

Лабораторная диагностика смешанной криоглобулинемии

Диагностика смешанной криоглобулинемии заключается в обнаружении криоглобулинов в сыворотке крови (уровень криокрита более 1%). Часто выявляют IgM-ревматоидный фактор в высоком титре. Для криоглобулинемического васкулита характерно снижение общей гемолитической активности комплемента СН50, С4 и Clq-компонентов при нормальном содержании С3, снижение которого характерно для некриоглобулинемического мезангиокапиллярного гломерулонефрита.

Большое диагностическое значение имеет обнаружение в сыворотке крови маркёров гепатита С: HCV-антител и HCV-PHK.

Что нужно обследовать?

К кому обратиться?

Лечение смешанной криоглобулинемии

Для лечения активного криоглобулинемического гломерулонефрита (остронефритический и/или нефротический синдромс быстрым развитием почечной недостаточности) следует назначать иммуносупрессивную терапию (сочетание глюкокортикоидов и цитостатиков), плазмаферез (криоаферез).

  • Лечение смешанной криоглобулинемии глюкокортикоидами начинают с внутривенного введения сверхвысоких доз (по 1 г метилпреднизолона) в течение 3 сут с последующим переходом на приём преднизолона внутрь по 1 мг/кг массы тела в сутки в течение 4 нед, после чего дозу препарата постепенно снижают до поддерживающей, которую сохраняют несколько месяцев. Циклофосфамид назначают в дозе 2 мг/кг массы тела в сутки на срок не менее 4 мес или в виде пульс-терапии по 800-1000 мг внутривенно с интервалами 3-4 нед до купирования остронефритического или нефротического синдромов. Доза циклофосфамида зависит от состояния функции почек: при содержании креатинина в крови более 450 мкмоль/л её снижают на 50%.
  • Плазмаферез или криоаферез проводят 3 раза в неделю в течение 2- 3 нед только в сочетании с активной иммуносупрессивной терапией, которая позволяет избежать развития синдрома «рикошета», возможного после прекращения процедур в связи с ростом криокрита.

В настоящее время подход к лечению криоглобулинемического васкулита, в том числе и гломерулонефрита, изменился, чему способствовало выявление связи между криоглобулинемией и инфекцией HCV. Полагают, что этиотропное лечение смешанной криоглобулинемии, направленное на эрадикацию вируса, приведёт к исчезновению криоглобулинемии и обусловленных ею клинических проявлений васкулита. С этой целью рекомендуют назначать препараты а-интерферона в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином. Предпочтительно длительное (в течение  12 мес) лечение препаратами а-интерферона в дозе 5 млн ME ежедневно в сочетании с рибавирином (по 1000-1200 мг/сут).

В ряде исследований по изучению эффективности противовирусных лекарств при криоглобулинемическом васкулите, ассоциированном с HCV, было показано, что они улучшают течение кожного процесса, приводят к элиминации маркёров HCV, уменьшению уровня криокрита и повышению СН-50, однако не влияют на активность гломерулонефрита и не предотвращают его прогрессирование.

Кроме того, положительный эффект был кратковременным. Прекращение терапии приводило к рецидивам вирусемии и сопровождалось высокой частотой обострений криоглобулинемического васкулита в ближайшие 3-6 мес. В связи с этим противовирусную терапию рекомендуют проводить больным HCV-ассоциированным криоглобулинемическим нефритом с выраженным мочевым синдромом без нарушения функции почек или с начальными признаками почечной недостаточности. Пациентам с активным ассоциированным с HCV криоглобулинемическим нефритом, проявляющимся остронефритическим или нефротическим синдромами и быстро нарастающей почечной недостаточностью, показаны глюкокортикоиды и цитостатические препараты в сочетании с плазмаферезом.

Прогноз

Выделяют 2 группы прогностических критериев при криоглобулинемическом гломерулонефрите, ассоциированном с вирусом гепатитом С, - клинические и морфологические.

  • К клиническим факторам неблагоприятного прогноза смешанной криоглобулинемии относят возраст старше 50 лет, мужской пол, сочетание инфекции HBV и HCV, признаки репликации вируса, цирроз печени, рецидивирующую кожную пурпуру, артериальную гипертензию, концентрацию креатинина в крови, более 130 мкмоль/л в дебюте заболевания, гипокомплементемию, уровень криокрита более 10%.
  • С неблагоприятным прогнозом смешанной криоглобулинемии ассоциированы такие морфологические признаки нефрита, как интракапиллярные тромбы, выраженность моноцитарной инфильтрации клубочков и острый васкулит внутрипочечных артерий.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.




Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.