^

Здоровье

A
A
A

Синтез, секреция и метаболизм гормонов коры надпочечников

 

Различия между химической структурой основных стероидных соединений, синтезируемых в надпочечниках сводятся к неодинаковой насыщенности атомов углерода и присутствию дополнительных группировок. Для обозначения стероидных гормонов применяют не только систематическую химическую номенклатуру (зачастую весьма громоздкую), но и тривиальные названия.

Исходной структурой для синтеза стероидных гормонов служит холестерин. Количество продуцируемых стероидов зависит от активности ферментов, катализирующих отдельные этапы соответствующих превращений. Эти ферменты локализованы в различных фракциях клетки - митохондриях, микросомах и цитозоле. Холестерин, используемый для синтеза стероидных гормонов, образуется в самих надпочечниках из ацетата и частично поступает в железу с молекулами липопротеинов низкой (ЛПНП) или высокой плотности (ЛПВП), синтезируемым в печени. Различные источники холестерина в этих клетках по-разному мобилизи ются в неодинаковых условиях. Так, возрастание продукции стероидных гормонов в условиях острой стимуляции АКТГ обеспечивается превращением небольшой количества свободного холестерина, образующегося в результате гидролиза этих эфиров. Одновременно возрастает и синтез холестерина из ацетата. При длительной же стимуляции коры надпочечников синтез холестерина, напротив, снижается, а главным его источником становятся липопротеины плазмы (на фоне увеличения числа рецепторов ЛПНП). При абеталипопротеинемии (отсутствие ЛПНП) надпочечники реагируют на АКТГ меньшим, чем в норме, выбросом кортизола.

В митохондриях происходит превращение холестерина в прегненолон, являющийся предшественником всех стероидных гормонов позвоночных. Его синтез - многоэтапный процесс. Он лимитирует скорость биосинтеза надпочечниковых стероидов и является объектом регуляции (со стороны АКТГ, ангиотензина II и калия, см. ниже). В разных зонах коры надпочечника прегненолон подвергается различным превращениям. В клубочковой зоне он преобразуется в основном в прогестерон и далее в 11-дезоксикортикостерон (ДОК), а в пучковой - в 17а-оксипрегненолон, служащий предшественником кортизола, андрогенов и эстрогенов. На пути синтеза кортизола из 17а-оксипрегненолона образуется 17а-оксипрогестерон, который последовательно гидроксилируется 21- и 11 бета-гидроксилазами в 11-дезокси-кортизол (кортексолон, или соединение S), а затем (в митохондриях) - в кортизол (гидрокортизон, или соединение F).

Основным продуктом клубочковой зоны коры надпочечников является альдостерон, путь синтеза которого включает промежуточные этапы образования прогестерона, ДОК, кортикостерона (соединение В) и 18-оксикортикостерона. Последний под действием митохондриальной 18-оксистероиддегидрогеназы приобретает альдегидную группировку. Этот фермент присутствует только в клубочковой зоне. С другой стороны, в ней отсутствует 17а-гидроксилаза, что препятствует образованию в этой зоне кортизола. ДОК может синтезироваться во всех трех зонах коры, но наибольшее его количество вырабатывается в пучковой зоне.

Среди продуктов секреции пучковой и сетчатой зон имеются и С-19 стероиды, обладающие андрогенной активностью: дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), андростендион (и его 11бета-аналог) и тестостерон. Все они образуются из 17а-оксипрегненолона. В количественном отношении главными андрогенами надпочечников являются ДГЭА и ДГЭА-С, которые в железе могут превращаться друг в друга. Синтез ДГЭА протекает с участием 17а-гидроксилазы, отсутствующей в клубочковой зоне. Андрогенная активность надпочечниковых стероидов в основном обусловлена их способностью преобразовываться в тестостерон. Сами надпочечники вырабатывают очень мало этого вещества, равно как и эстрогенов (эстрона и эстрадиола). Однако надпочечниковые андрогены могут служить источником эстрогенов, образующихся в подкожной жировой клетчатке, волосяных фолликулах, молочной железе. В фетальной зоне коры надпочечников 3бета-оксистероиддегидрогеназная активность отсутствует, и поэтому основными продуктами являются ДГЭА и ДГЭА-С, которые превращаются в плаценте в эстрогены, обеспечивая 90 % продукции эстриола и 50 % эстрадиола и эстрона в материнском организме.

Стероидные гормоны коры надпочечников по-разному связываются белками плазмы. Что касается кортизола, то 90-93 % присутствующего в плазме гормона находится в связанном виде. Примерно на 80 % это связывание обусловлено специфическим кортикостероидсвязываюшим глобулином (транскортином), обладающим высоким сродством к кортизолу. Меньшее количество гормона соединено с альбумином и совсем незначительное - с другими белками плазмы.

Транскортин синтезируется в печени. Он представляет собой гликозилированный белок с относительной молекулярной массой около 50000, связывающий у здорового человека до 25 мкг% кортизола. Поэтому при больших концентрациях гормона уровень свободного кортизола уже не будет пропорционален его общему содержанию в плазме. Так, при общей концентрации кортизола в плазме 40 мкг% концентрация свободного гормона (около 10 мкг%) окажется в 10 раз выше, чем при общем уровне кортизола 10 мкг%. Как правило, транскортин в силу своего наибольшего сродства именно к кортизолу соединяется только с этим стероидом, однако в конце беременности целых 25 % связанного транскортином стероида представлено прогестероном. Характер стероида в комплексе с транскортином может меняться и при врожденной гиперплазии надпочечников, когда последние вырабатывают большие количества кортикостерона, прогестерона, 11-дезоксикортизола, ДОК и 21-дезоксикортизола. Большинство синтетических глюкокортикоидов слабо соединены с транскортином. Его уровень в плазме регулируется различными (в том числе и гормональными) факторами. Так, эстрогены повышают содержание этого белка. Аналогичным свойством обладают и тиреоидные гормоны. Повышение уровня транскортина отмечено при сахарном диабете и ряде других заболеваний. Например, печеночные и почечные (нефроз) изменения сопровождаются снижением содержания транскортина в плазме. Синтез транскортина может тормозиться и глюкокортикоидами. Генетически обусловленным колебаниям уровня этого белка обычно не сопутствуют клинические проявления гипер- или гипокортицизма.

В отличие от кортизола и ряда других стероидов альдостерон не взаимодействует специфически с белками плазмы. Он лишь очень слабо связан с альбумином и транскортином, а также с эритроцитами. В физиологических условиях с белками плазмы соединено только около 50 % всего количества гормона, причем 10 % его ассоциировано с транскортином. Поэтому при повышении уровня кортизола и полном насыщении им транскортина уровень свободного альдостерона может меняться незначительно. Связь альдостерона с транскортином более прочна, чем с другими белками плазмы.

Надпочечниковые андрогены, за исключением тестостерона, связываются преимущественно альбумином, причем достаточно слабо. Тестостерон же почти полностью (на 98 %) специфически взаимодействует с тестостерон-эстрадиолсвязывающим глобулином. Концентрация последнего в плазме возрастает под влиянием эстрогенов и тиреоидных гормонов и снижается под действием тестостерона и СТГ.

Гидрофобные стероиды фильтруются почками, но почти целиком (95 % кортизола и 86 % альдостерона) реабсорбируются в канальцах. Для их выделения с мочой необходимы ферментативные превращения, увеличивающие их растворимость. Они сводятся в основном к переходу кетоновых групп в карбоксильные и С-21-групп в кислые формы. Гидроксильные группы способны взаимодействовать с глюкуроновой и серной кислотами, что еще более увеличивает водорастворимость стероидов. Среди многих тканей, в которых происходит их метаболизм, важнейшее место занимает печень, а при беременности - и плацента. Часть метаболизированных стероидов попадает в содержимое кишечника, откуда они могут реабсорбироваться в неизмененном или модифицированном виде.

Исчезновение кортизола из крови происходит с полупериодом 70-120 мин (в зависимости от вводимой дозы). За сутки в мочу попадает около 70 % меченого гормона; за 3 сут с мочой выводится уже 90 % такого гормона. Примерно 3 % обнаруживается в кале. Неизмененный кортизол составляет менее 1 % экскретируемых меченых соединений. Первым важным этапом деградации гормона является необратимое восстановление двойной связи между 4-м и 5-м углеродными атомами. В результате этой реакции образуется в 5 раз больше 5а-дигидрокортизола, чем его 5бета-формы. Под действием 3-оксистероидцегидрогеназы эти соединения быстро превращаются в тетрагидрокортизол. Окисление 11бета-гидроксильной группы кортизола приводит к образованию кортизона. В принципе, это превращение обратимо, но в силу меньшего количества кортизона, продуцируемого надпочечниками, оно сдвинуто в сторону образования именно данного соединения. Последующий метаболизм кортизона происходит как у кортизола и проходит стадии дигидро- и тетрагидроформ. Поэтому соотношение между этими двумя веществами в моче сохраняется и для их метаболитов. Кортизол, кортизон и их тетрагидропроизводные могут подвергаться и другим превращениям, включая образование кортолов и кортолонов, кортоловой и кортолоновой кислот (окисление в 21-м положении) и окисление боковой цепи в 17-м положении. Могут образовываться и ббета-гидроксилированные метаболиты кортизола и других стероидов. У детей, а также при ряде патологических состояний этот путь метаболизма кортизола приобретает основное значение. 5-10 % метаболитов кортизола являются С-19, 11-окси и 17-кетостероидами.

Период полужизни альдостерона в плазме не превышает 15 мин. Он почти полностью извлекается печенью уже за один пассаж крови, и в моче обнаруживается менее 0,5 % нативного гормона. Около 35 % альдостерона выводится в виде глюкуронида тетрагидроальдостерона, а 20 % - глюкуронида альдостерона. Этот метаболит называют кислотолабильным, или 3-оксо-конъюгатом. Часть гормона обнаруживается в моче в виде 21-дезокситетрагидроальдостерона, который образуется из экскретируемого с желчью тетрагидроальдостерона под действием кишечной флоры и вновь всасывается в кровь.

За один пассаж крови через печень элиминируется более 80 % андростендиона и всего около 40 % тестостерона. В мочу попадают в основном конъюгаты андрогенов. Небольшая доля их экскретируется через кишечник. ДГЭА-С может выводиться в неизмененном виде. ДГЭА и ДГЭА-С способны к дальнейшему метаболизму через гидроксилирование в 7-м и 16-м положениях или превращение 17-кето-группы в 17-оксигруппу. ДГЭА необратимо трансформируется и в андростендион. Последний может превращаться в тестостерон (главным образом вне печени), а также в андростерон и этиохоланолон. Дальнейшее восстановление этих стероидов приводит к образованию андростандиола и этиохоландиола. Тестостерон в тканях-«мишенях» превращается в 5а-дигидротестостерон, который необратимо инактивируется, превращаясь в За-андростандиол, или обратимо - в 5а-андростендион. Оба эти вещества могут трансформироваться в андростерон. Каждый из перечисленных метаболитов способен образовывать глюкурониды и сульфаты. У мужчин тестостерон и андростендион исчезают из плазмы в 2-3 раза быстрее, чем у женщин, что, вероятно, объясняется влиянием половых стероидов на уровень тестостерон-эстрадиолсвязывающего белка в плазме.

Физиологические эффекты гормонов коры надпочечников и механизм их действия

Продуцируемые надпочечниками соединения оказывают влияние на многие процессы обмена веществ и функции организма. Уже сами названия - глюко- и минералокортикоиды - показывают, что они выполняют важные функции в регуляции различных сторон метаболизма.

Избыток глюкокортикоидов увеличивает образование гликогена и продукцию глюкозы печенью и снижает поглощение и утилизацию глюкозы периферическими тканями. В результате возникают гипергликемия и уменьшение толерантности к глюкозе. Напротив, при дефиците глюкокортикоидов снижается печеночная продукция глюкозы и возрастает чувствительность к инсулину, что может привести к гипогликемии. Эффекты глюкокортикоидов противоположны подобному действию инсулина, секреция которого в условиях стероидной гипергликемии повышается. Это приводит к нормализации уровня глюкозы в крови натощак, хотя нарушение толерантности к углеводам может сохраняться. В условиях сахарного диабета избыток глюкокортикоидов усугубляет нарушение глюкозотолерантности и повышает потребность организма в инсулине. При аддисоновой болезни в ответ на прием глюкозы выделяется меньше инсулина (из-за небольшого прироста уровня сахара в крови), в силу чего тенденция к гипогликемии смягчается и уровень сахара натощак обычно остается нормальным.

Стимуляция печеночной продукции глюкозы под влиянием глюкокортикоидов объясняется их действием на процессы глюконеогенеза в печени, высвобождение субстратов глюконеогенеза из периферических тканей и глюконеогенныи эффект других гормонов. Так, у сытых адреналэктомированных животных базальный глюконеогенез сохраняется, но теряется его способность возрастать под действием глюкагона или катехоламинов. У голодных или больных сахарным диабетом животных адреналэктомия приводит к падению интенсивности глюконеогенеза, который восстанавливается при введении кортизола.

Под влиянием глюкокортикоидов активируются практически все этапы глюконеогенеза. Эти стероиды повышают общий синтез белка в печени с увеличением образования ряда трансаминаз. Однако наиболее важные для действия глюкокортикоидов этапы глюконеогенеза протекают, по-видимому, уже после реакций переаминирования, на уровне функционирования фосфоенолпируваткарбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, активность которых в присутствии кортизола возрастает.

В мышцах, жировой и лимфоидной тканях стероиды не только тормозят синтез белка, но и ускоряют его распад, что приводит к высвобождению аминокислот в кровь. У человека острое действие глюкокортикоидов проявляется избирательным и выраженным повышением содержания в плазме аминокислот с разветвленной цепью. При длительном действии стероидов в ней возрастает только уровень аланина. На фоне голодания уровень аминокислот повышается лишь кратковременно. Быстрый эффект глюкокортикоидов объясняется, вероятно, их антиинсулиновым действием, а избирательное высвобождение аланина (основного субстрата глюконеогенеза) обусловлено прямой стимуляцией процессов переаминирования в тканях. Под влиянием глюкокортикоидов увеличивается и высвобождение глицерина из жировой ткани (вследствие стимуляции липолиза), а также лактата из мышц. Ускорение липолиза приводит к повышенному поступлению в кровь и свободных жирных кислот, которые хотя и не служат прямыми субстратами глюконеогенеза, но, обеспечивая этот процесс энергией, сберегают другие субстраты, которые могут превращаться в глюкозу.

Важным эффектом глюкокортикоидов в сфере углеводного обмена является и торможение поглощения и утилизации глюкозы периферическими тканями (главным образом жировой и лимфоидной). Этот эффект может проявляться даже раньше, чем стимуляция глюконеогенеза, в силу чего после введения кортизола гликемия повышается еще без увеличения продукции глюкозы печенью. Имеются также данные о стимуляции глюкокортикоидами секреции глюкагона и торможении секреции инсулина.

Наблюдаемое при синдроме Иценко-Кушинга перераспределение жира в организме (отложение на шее, лице и туловище и исчезновение на конечностях) может быть связано с неодинаковой чувствительностью различных жировых депо к стероидам и инсулину. Глюкокортикоиды облегчают липолитическое действие и других гормонов (соматотропный гормон, катехоламины). Влияние глюкокортикоидов на липолиз опосредуется торможением поглощения и метаболизма глюкозы в жировой ткани. В результате в ней уменьшается количество глицерина, необходимого для реэстерификации жирных кислот, и в кровь попадает больше свободных жирных кислот. Последнее обусловливает склонность к кетозу. Кроме того, глюкокортикоиды могут и прямо стимулировать кетогенез в печени, что особенно ярко проявляется в условиях дефицита инсулина.

Для отдельных тканей подробно изучено действие глюкокортикоидов на синтез специфических РНК и белков. Однако они оказывают и более общий эффект в организме, который сводится к стимуляции синтеза РНК и белка в печени, его торможению и стимуляции распада в таких периферических тканях, как мышцы, кожа, жировая и лимфоидная ткань, фибробласты, но не мозг или сердце.

Свои непосредственные влияния на клетки организма глюкокортикоиды, подобно другим стероидным соединениям, оказывают путем первоначального взаимодействия с цитоплазматическими рецепторами. Они обладают молекулярной массой около 90000 дальтон и представляют собой асимметричные и, возможно, фосфорилированные белки. В каждой клетке-«мишени» присутствует от 5000 до 100000 цитоплазматических рецепторов глюкокортикоидов. Сродство связывания этих белков с гормоном практически совпадает с концентрацией свободного кортизола в плазме. Это означает, что насыщение рецепторов в норме колеблется от 10 до 70 %. Между связыванием стероидов цитоплазматическими рецепторами и глюкокортикоидной активностью гормонов имеется прямая корреляция.

Взаимодействие с гормоном вызывает изменение конформации (активацию) рецепторов, в результате которого 50-70 % гормонрецепторных комплексов связывается с определенными участками ядерного хроматина (акцепторами), содержащими ДНК и, возможно, некоторые ядерные белки. Акцепторные участки присутствуют в клетке в столь большом количестве, что они никогда не бывают полностью насыщенными гормонрецепторными комплексами. Какая-то часть акцепторов, взаимодействующих с этими комплексами, генерирует сигнал, приводящий к ускорению транскрипции специфических генов с последующим увеличением уровня МРНК в цитоплазме и повышением синтеза кодируемых ими белков. Такие белки могут представлять собой ферменты (например, принимающие участие в процессах глюконеогенеза), что и определит конкретные реакции на гормон. В некоторых случаях глюкокортикоиды снижают уровень специфических МРНК (например, тех, которые кодируют синтез АКТГ и бета-эндорфина). Присутствие рецепторов глюкокортикоидов в большинстве тканей отличает эти гормоны от стероидов других классов, тканевое представительство рецепторов к которым гораздо более ограничено. Концентрация рецепторов глюкокортикоидов в клетке ограничивает величину реакции на эти стероиды, что отличает их от гормонов других классов (полипептидных, катехоламинов), для которых существует «избыточность» поверхностных рецепторов на клеточной мембране. Поскольку рецепторы глюкокортикоидов в разных клетках, по-видимому, одинаковы, а реакции на кортизол зависят от типа клеток, экспрессия того или иного гена под действием гормона определяется другими факторами.

В последнее время накапливаются данные о возможном действии глюкокортикоидов не только через механизмы транскрипции генов, но и, например, путем модификации мембранных процессов, однако биологическое значение таких эффектов остается неясным. Имеются также сообщения о гетерогенности глюкокортикоидсвязывающих клеточных белков, но все ли они являются истинными рецепторами - неизвестно. Хотя с глюкокортикоидными рецепторами могут взаимодействовать и стероиды, относимые к другим классам, но их сродство к этим рецепторам, как правило, меньше, чем к специфическим клеточным белкам, опосредующим другие, в частности минералокортикоидные, эффекты.

Минералокортикоиды (альдостерон, кортизол и иногда ДОК) регулируют ионный гомеостаз, влияя на почки, кишечник, слюнные и потовые железы. Не исключено также их прямое действие на эндотелий сосудов, сердце и мозг. Однако в любом случае число тканей, чувствительных к минералокортикоидам в организме, намного меньше количества тканей, реагирующих на глюкокортикоиды.

Наиболее важным из известных на сегодня органов-«мишеней» минералокортикоидов являются почки. Большинство эффектов этих стероидов локализовано в собирательных канальцах коркового вещества, где они способствуют увеличению реабсорбции натрия, а также секреции калия и водорода (аммония). Эти действия минералокортикоидов возникают спустя 0,5-2 ч после их введения, сопровождаются активацией синтеза РНК и белка и сохраняются в течение 4-8 ч. При дефиците минералокортикоидов в организме развиваются потеря натрия, задержка калия и метаболический ацидоз. Избыток гормонов вызывает противоположные сдвиги. Под действием альдостерона реабсорбируется лишь часть фильтруемого почками натрия, поэтому в условиях солевой нагрузки этот эффект гормона проявляется слабее. Более того, даже при нормальном потреблении натрия в условиях избытка альдостерона возникает феномен ускользания из-под его действия: реабсорбция натрия в проксимальных почечных канальцах падает и в конце концов его экскреция приходит в соответствие с потреблением. Наличием этого феномена можно объяснить отсутствие отеков при хроническом избытке альдостерона. Однако при отеках сердечного, печеночного или почечного происхождения теряется способность организма к «ускользанию» из-под действия минералокортикоидов, и развивающийся в таких условиях вторичный гиперальдостеронизм усугубляет задержку жидкости.

В отношении секреции калия почечными канальцами феномен ускользания отсутствует. Этот эффект альдостерона в значительной мере зависит от потребления натрия и становится очевидным лишь в условиях достаточного поступления последнего в дистальные почечные канальцы, где проявляется действие минералокортикоидов на его реабсорбцию. Так, у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации и повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных почечных канальцах (сердечная недостаточность, нефроз, цирроз печени) калийуретический эффект альдостерона практически отсутствует.

Минералокортикоиды повышают также экскрецию магния и кальция с мочой. Эти эффекты, в свою очередь, связаны с действием гормонов на почечную динамику натрия.

Важные эффекты минералокортикоидов в сфере гемодинамики (в частности, изменение артериального давления) во многом опосредованы их почечным действием.

Механизм клеточных эффектов альдостерона - в целом как у других стероидных гормонов. В клетках-«мишенях» присутствуют цитозольные рецепторы минералокортикоидов. Их сродство к альдостерону и ДОК намного превышает сродство к кортизолу. После взаимодействия с проникшим в клетку стероидом гормонре-цепторные комплексы связываются с ядерным хроматином, увеличивая транскрипцию определенных генов с образованием специфических МРНК. Последующие реакции, обусловленные синтезом специфических белков, заключаются, вероятно, в увеличении количества натриевых каналов на апикальной поверхности клетки. Кроме того, под действием альдостерона в почках возрастают отношение НДД-Н/НАД и активность ряда митохондриальных ферментов (цитратсинтетаза, глутаматдегидрогеназа, малатдегидрогеназа и глутаматоксалацетаттрансаминаза), принимающих участие в генерации биологической энергии, необходимой для функционирования натриевых насосов (на серозной поверхности дистальных почечных канальцев). Не исключено также влияние альдостерона на фосфолипазную и ацилтрансферазную активность, в силу чего меняются фосфолипидный состав клеточной мембраны и ионный транспорт. Механизм действия минералокортикоидов на секрецию калия и иона водорода в почках менее изучен.

Эффекты и механизм действия надпочечниковых андрогенов и эстрогенов рассматриваются в главах, посвященных половым стероидам.

Регуляция секреции гормонов корой надпочечников

Продукция надпочечниковых глюкокортикоидов и андрогенов контролируется гипоталамо-гипофизарной системой, тогда как продукция альдостерона - преимущественно системой ренин-ангиотензин и ионами калия.

В гипоталамусе вырабатывается кортиколиберин, попадающий через портальные сосуды в переднюю долю гипофиза, где он стимулирует продукцию АКТГ. Аналогичной активностью обладает и вазопрессин. Секреция АКТГ регулируется тремя механизмами: эндогенным ритмом выделения кортиколиберина, стрессорным его выделением и механизмом отрицательной обратной связи, реализуемой главным образом кортизолом.

АКТГ вызывает в корковом слое надпочечников быстрые и резкие сдвиги. Кровоток в железе и синтез кортизола возрастают уже через 2-3 мин после введения АКТГ. Через несколько часов масса надпочечников может увеличиться вдвое. Из клеток пучковой и сетчатой зон исчезают липиды. Постепенно граница между этими зонами сглаживается. Клетки пучковой зоны уподобляются клеткам сетчатой, что создает впечатление резкого расширения последней. Длительная стимуляция АКТГ вызывает как гипертрофию, так и гиперплазию коры надпочечников.

Повышение синтеза глюкокортикоидов (кортизола) обусловлено ускорением превращения холестерина в прегненолон в пучковой и сетчатой зонах. Активизируются, вероятно, и другие этапы биосинтеза кортизола, а также его выведение в кровь. Одновременно в кровь попадают небольшие количества промежуточных продуктов биосинтеза кортизола. При более длительной стимуляции коры в ней возрастает образование суммарного белка и РНК, что и приводит к гипертрофии железы. Уже через 2 сут можно зарегистрировать увеличение количества ДНК в ней, которое продолжает расти. В случае атрофии надпочечников (как при снижении уровня АКТГ) последние реагируют на эндогенный АКТГ гораздо медленнее: стимуляция стероидогенеза возникает почти через сутки и достигает максимума лишь к 3-му дню после начала заместительной терапии, причем абсолютная величина реакции оказывается сниженной.

На мембранах клеток надпочечников найдены участки, связывающие АКТГ с различным сродством. Число этих участков (рецепторов) снижается при высокой и возрастает при низкой концентрации АКТГ («снижающая регуляция»). Тем не менее общая чувствительность надпочечников к АКТГ в условиях высокого его содержания не только не падает, но, наоборот, увеличивается. Не исключено, что АКТГ в таких условиях стимулирует появление каких-то других факторов, действие которых на надпочечник «преодолевает» эффект снижающей регуляции. Подобно другим пептидным гормонам, АКТГ активирует аденилатциклазу в клетках-«мишенях», что сопровождается фосфорилированием ряда белков. Однако стерогенное влияние АКТГ, возможно, опосредуется и другими механизмами, например, путем калийзависимой активации надпочечниковой фосфолипазы А2. Как бы то ни было, но под действием АКТГ повышается активность эстеразы, высвобождающей холестерин из его эфиров, и тормозится синтетаза эфиров холестерина. Возрастает также захват липопротеинов клетками надпочечников. Затем свободный холестерин на белке-носителе поступает в митохондрии, где превращается в прегненолон. Влияние АКТГ на ферменты обмена холестерина не требует активации белкового синтеза. Под действием АКТГ ускоряется, по-видимому, и само превращение холестерина в прегненолон. Этот эффект уже не проявляется в условиях торможения синтеза белка. Механизм трофического влияния АКТГ неясен. Хотя гипертрофия одного из надпочечников после удаления второго наверняка связана с активностью гипофиза, но специфическая антисыворотка к АКТГ не препятствует такой гипертрофии. Более того, введение самого АКТГ в этот период даже снижает содержание ДНК в гипертрофирующейся железе. In vitro АКТГ также ингибирует рост клеток надпочечника.

Существует циркадный ритм секреции стероидов. Уровень кортизола в плазме начинает возрастать спустя несколько часов после начала ночного сна, достигает максимума вскоре после пробуждения и падает в утренние часы. После полудня и до вечера содержание кортизола остается очень низким. На эти колебания накладываются эпизодические «всплески» уровня кортизола, возникающие с разной периодичностью - от 40 мин до 8 ч и более. На долю таких выбросов приходится около 80 % всего секретируемого надпочечниками кортизола. Они синхронизированы с пиками АКТГ в плазме и, по-видимому, с выбросами гипоталамического кортиколиберина. Существенную роль в определении периодической активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы играют режимы питания и сна. Под влиянием различных фармакологических средств, а также в условиях патологии циркадный ритм секреции АКТГ и кортизола нарушается.

Значительное место в регуляции активности системы в целом занимает механизм отрицательной обратной связи между глюкокортикоидами и образованием АКТГ. Первые ингибируют секрецию кортиколиберина и АКТГ. В условиях стресса выброс АКТГ у адреналэктомированных особей оказывается гораздо большим, чем у интактных, тогда как экзогенное введение глюкокортикоидов значительно ограничивает прирост концентрации АКТГ в плазме. Даже при отсутствии стресса надпочечниковая недостаточность сопровождается 10-20-кратным повышением уровня АКТГ. Снижение последнего у человека наблюдается уже через 15 мин после введения глюкокортикоидов. Этот ранний ингибиторный эффект зависит от скорости нарастания концентрации последних и опосредован, вероятно, их влиянием на мембрану питуицитов. Более позднее торможение активности гипофиза зависит уже в основном от дозы (а не скорости) вводимых стероидов и проявляется лишь в условиях интактности синтеза РНК и белка в кортикотрофах. Имеются данные, указывающие на возможность опосредования ранних и поздних тормозных влияний глюкокортикоидов разными рецепторами. Соотносительная роль угнетения секреции кортиколиберина и непосредственно АКТГ в механизме обратной связи требует дальнейшего выяснения.

Надпочечниковая продукция минералокортикоидов регулируется иными факторами, среди которых наибольшее значение имеет система ренин-ангиотензин. Секреция ренина почками контролируется прежде всего концентрацией иона хлора в жидкости, окружающей юкстагломерулярные клетки, а также давлением в почечных сосудах и бета-адренергическими веществами. Ренин катализирует превращение ангиотензиногена в декапептид ангиотензин I, который, расщепляясь, образует октапептид ангиотензин II. У некоторых видов последний подвергается дальнейшим превращениям с выходом гептапептида ангиотензина III, который также способен стимулировать продукцию альдостерона и других минералокортикоидов (ДОК, 18-оксикортикостерона и 18-оксидезоксикортикостерона). В плазме человека уровень ангиотензина III составляет не более 20 % от уровня ангиотензина П. Оба стимулируют не только превращение холестерина в прегненолон, но и кортикостерона в 18-оксикортикостерон и альдостерон. Полагают, что ранние эффекты ангиотензина обусловлены стимуляцией главным образом начального этапа синтеза альдостерона, тогда как в механизме длительных эффектов ангиотензина большую роль играет его влияние на последующие этапы синтеза этого стероида. На поверхности клеток клубочковой зоны имеются рецепторы ангиотензина. Интересно, что в присутствии избытка ангиотензина II число этих рецепторов не снижается, а напротив, увеличивается. Аналогичное действие оказывают и ионы калия. В отличие от АКТГ ангиотензин II не активирует аденилатциклазу надпочечников. Его действие зависит от концентрации кальция и опосредуется, вероятно, перераспределением этого иона между вне- и внутриклеточной средой. Определенную роль в опосредовании влияния ангиотензина на надпочечники может играть синтез простагландинов. Так, простагландины серии Е (их уровень в сыворотке после введения ангиотензина II увеличивается), в отличие от П1Т, способны стимулировать секрецию альдостерона, а ингибиторы синтеза простагландинов (индометацин) снижают секрецию альдостерона и ее реакцию на ангиотензин II. Последний оказывает и трофическое действие на клубочковую зону коры надпочечников.

Повышение уровня калия в плазме также стимулирует продукцию альдостерона, причем надпочечники обладают высокой чувствительностью к калию. Так, изменение его концентрации всего на 0,1 мэкв/л даже в пределах физиологических колебаний влияет на скорость секреции альдостерона. Эффект калия не зависит от натрия или ангиотензина II. В отсутствие почек, вероятно, именно калий играет главную роль в регуляции продукции альдостерона. На функцию пучковой зоны коры надпочечников его ионы не влияют. Непосредственно действуя на продукцию альдостерона, калий в то же время снижает выработку ренина почками (и соответственно концентрацию ангиотензина II). Однако прямой эффект его ионов обычно оказывается более сильным, чем опосредованное снижением ренина контррегуляторное действие. Калий стимулирует как ранние (превращение холестерина в прегненолон), так и поздние (изменение кортикостерона или ДОК в альдостерон) этапы биосинтеза минералокортикоидов. В условиях гиперкалиемии отношение концентраций 18-оксикортикостерон/альдостерон в плазме увеличивается. Эффекты калия на кору надпочечников, подобно действию ангиотензина II, сильно зависят от присутствия ионов калия.

Секреция альдостерона контролируется и уровнем натрия в сыворотке. Солевая нагрузка снижает продукцию этого стероида. В значительной мере этот эффект опосредуется влиянием натрия хлорида на выделение ренина. Однако возможно и непосредственное действие ионов натрия на процессы синтеза альдостерона, но оно требует весьма резких перепадов концентрации катиона и имеет меньшее физиологическое значение.

Ни гипофизэктомия, ни подавление секреции АКТГ с помощью дексаметазона не влияют на продукцию альдостерона. Однако в условиях длительного гипопитуитаризма или изолированной недостаточности АКТГ реакция альдостерона на ограничение натрия в диете может снижаться или даже полностью исчезать. У человека введение АКТГ транзиторно повышает секрецию альдостерона. Интересно, что снижение его уровня у больных с изолированной недостаточностью АКТГ не проявляется в условиях глюкокортикоиднои терапии, хотя сами по себе глюкокортикоиды могут тормозить стероидогенез в клубочковой зоне. Определенную роль в регуляции продукции альдостерона играет, по-видимому, дофамин, так как его агонисты (бромокриптин) ингибируют реакцию стероида на ангиотензин II и АКТГ, а антагонисты (метоклопрамид) повышают уровень альдостерона в плазме.

Как и для секреции кортизола, для уровня альдостерона в плазме характерны циркадные и эпизодические колебания, хотя и выраженные в гораздо меньшей степени. Концентрация альдостерона наиболее высока после полуночи - до 8-9 ч и наиболее низка от 16 до 23 ч. Периодичность секреции кортизола не сказывается на ритме выделения альдостерона.

В отличие от последнего продукция андрогенов надпочечниками упорядочивается в основном АКТГ, хотя в регуляции могут принимать участие и другие факторы. Так, в препубертатном периоде наблюдается непропорционально высокая секреция надпочечниковых андрогенов (по отношению к кортизолу), получившая название адренархе. Однако не исключено, что это связано не столько с разной регуляцией продукции глюкокортикоидов и андрогенов, сколько со спонтанной перестройкой путей биосинтеза стероидов в надпочечниках в этот период. У женщин уровень андрогенов в плазме зависит от фазы менструального цикла и во многом определяется активностью яичников. Однако в фолликулярную фазу на долю надпочечниковых стероидов в общей концентрации андрогенов в плазме приходится почти 70 % тестостерона, 50 % дигидротестостерона, 55 % андростендиона, 80 % ДГЭА и 96 % ДГЭА-С. В середине цикла вклад надпочечников в общую концентрацию андрогенов падает до 40 % для тестостерона и 30 % для андростендиона. У мужчин надпочечники играют весьма незначительную роль в создании общей концентрации андрогенов в плазме.

Надпочечниковая продукция минералокортикоидов регулируется иными факторами, среди которых наибольшее значение имеет система ренин-ангиотензин. Секреция ренина почками контролируется прежде всего концентрацией иона хлора в жидкости, окружающей юкстагломерулярные клетки, а также давлением в почечных сосудах и бета-адренергическими веществами. Ренин катализирует превращение ангиотензиногена в декапептид ангиотензин I, который, расщепляясь, образует октапептид ангиотензин II. У некоторых видов последний подвергается дальнейшим превращениям с выходом гептапептида ангиотензина III, который также способен стимулировать продукцию альдостерона и других минералокортикоидов (ДОК, 18-оксикортикостерона и 18-оксидезоксикортикостерона). В плазме человека уровень ангиотензина III составляет не более 20 % от уровня ангиотензина П. Оба стимулируют не только превращение холестерина в прегненолон, но и кортикостерона в 18-оксикортикостерон и альдостерон. Полагают, что ранние эффекты ангиотензина обусловлены стимуляцией главным образом начального этапа синтеза альдостерона, тогда как в механизме длительных эффектов ангиотензина большую роль играет его влияние на последующие этапы синтеза этого стероида. На поверхности клеток клубочковой зоны имеются рецепторы ангиотензина. Интересно, что в присутствии избытка ангиотензина II число этих рецепторов не снижается, а напротив, увеличивается. Аналогичное действие оказывают и ионы калия. В отличие от АКТГ ангиотензин II не активирует аденилатциклазу надпочечников. Его действие зависит от концентрации кальция и опосредуется, вероятно, перераспределением этого иона между вне- и внутриклеточной средой. Определенную роль в опосредовании влияния ангиотензина на надпочечники может играть синтез простагландинов. Так, простагландины серии Е (их уровень в сыворотке после введения ангиотензина II увеличивается), в отличие от П1Т, способны стимулировать секрецию альдостерона, а ингибиторы синтеза простагландинов (индометацин) снижают секрецию альдостерона и ее реакцию на ангиотензин II. Последний оказывает и трофическое действие на клубочковую зону коры надпочечников.

Повышение уровня калия в плазме также стимулирует продукцию альдостерона, причем надпочечники обладают высокой чувствительностью к калию. Так, изменение его концентрации всего на 0,1 мэкв/л даже в пределах физиологических колебаний влияет на скорость секреции альдостерона. Эффект калия не зависит от натрия или ангиотензина II. В отсутствие почек, вероятно, именно калий играет главную роль в регуляции продукции альдостерона. На функцию пучковой зоны коры надпочечников его ионы не влияют. Непосредственно действуя на продукцию альдостерона, калий в то же время снижает выработку ренина почками (и соответственно концентрацию ангиотензина II). Однако прямой эффект его ионов обычно оказывается более сильным, чем опосредованное снижением ренина контррегуляторное действие. Калий стимулирует как ранние (превращение холестерина в прегненолон), так и поздние (изменение кортикостерона или ДОК в альдостерон) этапы биосинтеза минералокортикоидов. В условиях гиперкалиемии отношение концентраций 18-оксикортикостерон/альдостерон в плазме увеличивается. Эффекты калия на кору надпочечников, подобно действию ангиотензина II, сильно зависят от присутствия ионов калия.

Секреция альдостерона контролируется и уровнем натрия в сыворотке. Солевая нагрузка снижает продукцию этого стероида. В значительной мере этот эффект опосредуется влиянием натрия хлорида на выделение ренина. Однако возможно и непосредственное действие ионов натрия на процессы синтеза альдостерона, но оно требует весьма резких перепадов концентрации катиона и имеет меньшее физиологическое значение.

Ни гипофизэктомия, ни подавление секреции АКТГ с помощью дексаметазона не влияют на продукцию альдостерона. Однако в условиях длительного гипопитуитаризма или изолированной недостаточности АКТГ реакция альдостерона на ограничение натрия в диете может снижаться или даже полностью исчезать. У человека введение АКТГ транзиторно повышает секрецию альдостерона. Интересно, что снижение его уровня у больных с изолированной недостаточностью АКТГ не проявляется в условиях глюкокортикоиднои терапии, хотя сами по себе глюкокортикоиды могут тормозить стероидогенез в клубочковой зоне. Определенную роль в регуляции продукции альдостерона играет, по-видимому, дофамин, так как его агонисты (бромокриптин) ингибируют реакцию стероида на ангиотензин II и АКТГ, а антагонисты (метоклопрамид) повышают уровень альдостерона в плазме.

Как и для секреции кортизола, для уровня альдостерона в плазме характерны циркадные и эпизодические колебания, хотя и выраженные в гораздо меньшей степени. Концентрация альдостерона наиболее высока после полуночи - до 8-9 ч и наиболее низка от 16 до 23 ч. Периодичность секреции кортизола не сказывается на ритме выделения альдостерона.

В отличие от последнего продукция андрогенов надпочечниками упорядочивается в основном АКТГ, хотя в регуляции могут принимать участие и другие факторы. Так, в препубертатном периоде наблюдается непропорционально высокая секреция надпочечниковых андрогенов (по отношению к кортизолу), получившая название адренархе. Однако не исключено, что это связано не столько с разной регуляцией продукции глюкокортикоидов и андрогенов, сколько со спонтанной перестройкой путей биосинтеза стероидов в надпочечниках в этот период. У женщин уровень андрогенов в плазме зависит от фазы менструального цикла и во многом определяется активностью яичников. Однако в фолликулярную фазу на долю надпочечниковых стероидов в общей концентрации андрогенов в плазме приходится почти 70 % тестостерона, 50 % дигидротестостерона, 55 % андростендиона, 80 % ДГЭА и 96 % ДГЭА-С. В середине цикла вклад надпочечников в общую концентрацию андрогенов падает до 40 % для тестостерона и 30 % для андростендиона. У мужчин надпочечники играют весьма незначительную роль в создании общей концентрации андрогенов в плазме.

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи





Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.