Симптомы апластической анемии

Ретроспективными исследованиями установлено, что средний интервал от воздействия этиологического агента до возникновения панцитопении составляет 6-8 нед.

Симптомы апластических анемий напрямую связаны со степенью снижения 3 важнейших показателей периферической крови - гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов. Подавляющее большинство больных апластическими анемиями обращаются к врачу по поводу кровоточивости, причём угрожающие жизни кровотечения в качестве первого клинического проявления болезни встречаются очень редко. В типичных случаях речь идёт о петехиальной сыпи, кровоточивости дёсен и легко возникающих экхимозах. Серьёзные висцеральные кровотечения - желудочно-кишечные, почечные и внутричерепные - возникают позже. Анемический синдром проявляется лёгкой утомляемостью, шумом в ушах, ощущением пульсации в голове, усталостью и другими классическими симптомами анемии. Как правило, дети хорошо переносят даже очень тяжёлую анемию. По данным литературы, тяжёлые инфекции редко выступают первыми симптомами болезни, однако, по нашим данным, это не совсем так. Нехарактерны для апластических анемий снижение массы, спленомегалия, лимфаденопатия и боли. Появление этих симптомов заставляет искать другую причину панцитопении.

Помимо внимательного клинического осмотра минимальный спектр необходимых диагностических исследований при подозрении на апластическую анемию включает:

• гемограмму с определением ретикулоцитов и ручным подсчётом лейкоцитарной формулы;
• миелограмму из 2-3 анатомически различных точек;
• трепанобиопсию костного мозга;
• пробу на ломкость хромосом с диэпоксибутаном или митомицином (митомицин С);
• биохимический анализ крови.

Для апластических анемий типично конкордатное снижение показателей производных всех 3 главных ростков костномозгового кроветворения (эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов), несмотря на различную кинетику зрелых элементов крови. У большинства пациентов число лимфоцитов и моноцитов также снижено. Абсолютное число ретикулоцитов неадекватно тяжести анемии. Повышение фетального гемоглобина наряду с макроцитозом типично для апластических анемий. Повышение активности сывороточных трансаминаз, за исключением случаев гепатит-ассоциированных апластических анемий нехарактерно. Относительно высокий ретикулоцитоз, повышение билирубина и лактатдегидрогеназы говорит о сопутствующем синдроме - пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Состояние костного мозга при апластических анемиях должно быть оценено как по данным аспирата из нескольких точек, так и по данным трепанобиопсии. По данным исследования пунктата оценивают морфологию резидентных элементов эритро-, грануло- и мегакариоцитопоэза. Дизэритропоэз - весьма частая характеристика при апластических анемиях, типично также выявление «мегалобластоидности» эритроидных элементов, асинхронии созревания ядра и цитоплазмы эритробластов - эти признаки очень трудно дифференцировать от дисплазии эритроидного ряда, выявляемой при миелодиспластических синдромах. Зачастую в пунктате выявляется повышение количества плазматических клеток и макрофагов с явлениями фагоцитоза эритроцитов. Выявление лейкемических бластов в аспирате заставляет пересмотреть диагноз.

В 1976 и 1979 гг. Брюсом Камиттой и соавт. была выделена группа простейших показателей периферической крови и костного мозга, определяющих тяжесть течения заболевания и прогноз больных апластической анемией.

Критерии тяжёлой формы апластической анемии

Клеточность костного мозга, по данным трепанобиопсии, менее 25% (или <50% при клеточности нелимфоидных элементов костного мозга <30%) и 2 или более из следующих показателей:

• нейтрофилы менее 500/мкл;
• тромбоциты менее 20 000/мкл;
• корригированный ретикулоцитоз менее 40 000/мкл (<1%).

В дальнейшем была выделена сверхтяжёлая форма апластической анемии, для которой характерны те же показатели, что и для тяжёлой, но с количеством нейтрофилов менее 200/ мкл. Остальные случаи квалифицируются как нетяжёлая форма апластической анемии (умеренная, среднетяжёлая).

Врожденные апластические анемии

Конституциональная апластическая анемия (анемия Фанкони)

Протекает с угнетением всех ростков гемопоэза и врожденными аномалиями развития. Описано не менее 900 случаев анемии Фанкони. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречаются семейные формы заболевания - у братьев и сестер. Установлено, что группа больных с анемией Фанкони неоднородна в генетическом отношении - выделяют как минимум 5 различных групп (так называемые группы комплементации) - А, В, С, D, Е, для 3 из которых определена локализация генного дефекта и для 2 идентифицирован специфический протеин.

Заболевание чаще всего диагностируется в возрасте 4-12 лет, когда появляется гематологическая симптоматика, однако у некоторых больных может отмечаться уже при рождении.

Клинически характерны задержка внутриутробного развития, снижение массы тела (< 2500 г.) и рост 45-48 см при рождении, в дальнейшем отставание в физическом развитии сохраняется. Костный возраст отстает на 2-5 лет от паспортного. Наиболее типичны для больных врожденные аномалии развития: микроцефалия, микрофтальмия, косоглазие, эпикант, гипертелоризм, аплазия или гипоплазия большого пальца кисти и I метакарпальной кости, отсутствие лучевой кости, лучелоктевой синостоз, косорукость, синдактилия, гипоплазия тазобедренных суставов, аномалии развития ребер, врожденные пороки сердца, врожденные аномалии мочевых путей и почек, снижение слуха. Около 10-33 % пациентов не имеют врожденных пороков развития. Отмечается бронзово-коричневая пигментация кожи (за счет отложения меланина в клетках базального слоя эпидермиса), диффузная, усиливающаяся в местах естественных складок, и пятна «кофе с молоком». Часто наблюдаются трофические нарушения кожи, ногтей, зубов. Часты «простудные» заболевания. У некоторых больных имеются изменения ЦНС в виде замкнутости, «психической инфантильности», реже дебильности. Родители жалуются на бледность ребенка с рождения, постоянно сниженный аппетит, позднее дети отмечают головную боль, слабость, снижение толерантности к физическим нагрузкам. Печень и селезенка не увеличены.

Появление гематологических изменений чаще всего регистрируется в возрасте 4-12 лет, у мальчиков появление гематологических изменений обычно регистрируется раньше, чем у девочек. Средний возраст дебюта панцитопении у мальчиков составляет 7,9 лет (от 0 до 32 лет), у девочек - 9 лет (0-48 лет). Нередко первым появляется геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией, в виде спонтанных экхимозов и петехиальной сыпи, периодических носовых кровотечений, затем присоединяются прогрессирующая анемия и лейкопения. Заболевание может начаться и с изолированной лейкопении или анемии либо одновременное начало с анемии и тромбоцитопении.

В периферической крови отмечается панцитопения. Анемия нормохромная, характерен анизоцитоз с тенденцией к макроцитозу, умеренный пойкилоцитоз. Ретикулоциты исходно достигают 2-2,5 %, по мере прогрессирования заболевания ретикулоцитоз снижается. Лейкопения стойкая и достигает наибольшей выраженности в терминальном периоде (гранулоциты составляют до 0,1 х 10⁹/л). Тромбоцитопения по мере прогрессирования заболевания достигает значительной степени (до единичных тромбоцитов в мазке). СОЭ, как правило, увеличена.

При анемии Фанкони имеется стресс-эритропоэз, который характеризуется макроцитозом, высоким уровнем Hb F, высоким уровнем эритропоэтина в сыворотке и наличием i-антигена.

Стернальный пунктат на ранних стадиях заболевания нормо- или гипоклеточный. Количество бластов в пределах нормы. Содержание клеток эритроидного ростка увеличено с задержкой их созревания и морфологическими нарушениями в виде анизоцитоза, базофильной пунктации в нормобластах, иногда отмечается появление мегалобластов. Гранулоцитарный росток «сужен», возможна задержка созревания на стадии неитрофильных миелоцитов и метамиелоцитов. Мегакариоцитарный росток значительно «сужен» уже на ранних стадиях заболевания. По мере прогрессирования заболевания отмечается выраженная гипоклеточность костного мозга с угнетением всех ростков и разрастанием жировой ткани. В костном мозге увеличено число ретикулярных, плазматических и тучных клеток. Гипоплазия костного мозга подтверждается результатами трепанобиопсии.

Из биохимических показателей для апластической анемии характерно повышение уровня фетального гемоглобина до 15 % (при норме 2 %) еще до развития цитопении, по мере прогрессирования аплазии фетальный гемоглобин достигает 45 %.

Установлено, что клетки больных с анемией Фанкони не способны репарировать поперечные сшивки ДНК, вызываемые так называемыми кластогенами - диэпоксибутаном, митомицином С и др. На этом феномене основана современная диагностика анемии Фанкони и у всех больных с подозрением на анемию Фанкони должен проводиться тест с диэпоксибутаном.

Течение анемии Фанкони характеризуется наличием периодов обострения и ремиссии. Без лечения через 2 года после диагностики панцитопении умирают 80 % больных, а через 4 года - около 100 %. Причиной смерти, наряду с тяжелой анемией, являются наиболее серьезные проявления геморрагического синдрома - желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и присоединение различных инфекций.

У больных анемией Фанкони имеется высокий риск трансформации в миелодиспластический синдром, острый лейкоз (особенно миелобластный или монобластный), злокачественные опухоли ЖКТ.

Наследственная апластическая анемия с общим поражением гемопоэза без врожденных аномалий развития (анемия Эстрена-Дамешека)

Является тотальной формой наследственной апластической анемии, наследуется аутосомно-рецессивно, протекает с панцитопенией, не сопровождается врожденными пороками развития. Заболевание встречается крайне редко, гематологические нарушения отмечаются в раннем детском возрасте. Прогноз неблагоприятный.

Врожденный дискератоз (синдром Цинссера-Коула-Энгмана)

Синдром характеризуется признаками эктодермальной дисплазии (патологическое ороговение отдельные клеток шиповатого слоя эпидермиса кожи и слизистых оболочек) в сочетании с гематологическими изменениями (примерно у 50 % больных развивается апластическая анемия). В 75 % случаев синдром наследуется рецессивно сцепленно с Х-хромосомой и, соответственно, встречается у мальчиков; у 25 % детей больных наследуется по аутосомно-доминантному типу (описано примерно одинаковое количество больных). Поражаются кожа и ее дериваты, слизистые оболочки. Наблюдаются множественный рассеянный гиперкератоз с преимущественной локализацией на лице, шее, спине, груди; атрофия кожи ладоней и ступней, ладонно-подошвенный гипергидроз; нарушение роста и дистрофия ногтей; гипотрихоз ресниц; закупорка слезных канальцев и слезотечение; лейкоплакия слизистых полости рта, в основном языка и десен; поражение эндокринных желез (нанизм, недоразвитие вторичных половых признаков). Гематологические изменения разнообразны: панцитопения, изолированная анемия, тромбоцитопения, нейтропения. Возраст дебюта апластической анемии при данном синдроме может быть весьма вариабелен, средний возраст дебюта АА составляет 15 лет.

В отличие от больных с анемией Фанкони клетки больных с врожденным дискератозом не обладают повышенной чувствительностью к антигенам, вызывающим поперечные сшивки, поэтому эти иногда фенотипически похожие синдромы могут быть дифференцированы на основании теста с диэпоксибутаном.

Синдром Швахмана-Даймонда

Характеризуется экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, карликовостью, метафизарной хондродис-плазией, нейтропенией, иногда анемией, тромбоцитопенией. Наследуется аутосомно-доминантно.

Заболевание клинически проявляется в раннем возрасте и характеризуется признаками поражения ЖКТ и гематологическими изменениями. Отмечаются диарея, стеаторея, замедление весовых прибавок, гипотрофия. Характерны изменения костной системы в виде хондроднсплазии метафиза и формирование ортопедической патологии, задержка роста. У части больных возможна галактоземия, что приводит к гепатоспленомегалии, задержке психомоторного развития. Характерны рецидивирующие респираторные заболевания, отиты, абсцессы, остеомиелит. У некоторых детей наблюдается задержка наступления пубертатного периода.

В анализах крови с раннего возраста отмечается абсолютная нейтропения, число нейтрофилов менее 1 х 10⁹/л. Для зрелых нейтрофилов характерна гипосегментация ядер, отмечается снижение хемотаксиса нейтрофилов. Наряду с нейтропенией приблизительно у 50 % больных отмечается анемия с ретикулоцитопенией, у 60-70 % детей - тромбоцитопения, примерно у 25% больных развивается апластическая анемия. В стернальном пунктате число миелокариоцитов может быть нормальным, сниженным или повышенным; отмечается задержка созревания нейтрофилов на стадии метамиелоцита. Прогноз наиболее неблагоприятный в раннем детском возрасте, когда около 25% детей погибают от инфекционных осложнений; летальный исход возможен и от кровоизлияний в жизненно важные органы.

Наследственная апластическая анемия с избирательным поражением эритропоэза (анемия Блекфена-Даймонда)

Частота данного заболевания составляет 1 : 1 000 000 живых новорожденных; 5 - 7 : 1 000 000 во Франции, 10:1 000 000 в Скандинавии, встречается во всех этнических группах, мальчики и девочки заболевают одинаково часто. Подавляющее большинство (75 %) составляют спорадические случаи заболевания; в некоторых случаях возможно аутосомно-доминантное наследование, аутосомно-рецессивное или сцепленное с Х-хромосомой.

Первые признаки болезни выявляются в первые месяцы или на протяжении первого года жизни - у 35 % больных анемией при рождении, у 65 % в первые 6 месяцев жизни и в 90 % случаев заболевание диагностируется до года. Диагноз анемии Блекфена - Даймонда у детей старше 2 лет маловероятен. Дети, как правило, рождаются доношенными с нормальной массой тела и ростом, психомоторное развитие нормальное. Бледность кожи и слизистых отмечается с первых дней жизни, но явные клинические признаки гипоксии: вялость или возбуждение, беспокойство, сонливость, отказ от еды, диспепсические явления - появляются при снижении гемоглобина до 60-30 г/л. Врожденные пороки развития встречаются реже (в 25 % случаев), чем при анемии Фанкони. Некоторые больные имеют характерные фенотипические особенности: волосы цвета пакли, курносый нос, большая верхняя губа, гипертелоризм. По мере прогрессирования заболевания кожа приобретает восковидный, а к 5-6 годам, в связи с развитием гемосидероза, - сероватый оттенок, особенно в области шейных, подмышечных, паховых складок, половых органов. Геморрагический синдром отсутствует. Наблюдаются гепатомегалия, спленомегалия, в динамике заболевания селезенка сокращается, а печень прогрессивно увеличивается. Костный возраст отстает от паспортного на 4-5 лет, темпы окостенения изменены. Смена молочных зубов запаздывает, часто выявляется кариес.

В периферической крови нормохромная макроцитарная гипо- или арегенераторная анемия (ретикулоциты 0-0,1 %), как правило, тяжелой степени. Число лейкоцитов и тромбоцитов остается на нормальном уровне в течение первых лет жизни; иногда отмечается тенденция к тромбоцитозу. При длительном течении заболевания может развиваться умеренная тромбоцитопения. После первого десятилетия жизни может также появиться умеренная нейтропения, вероятно, из-за снижения клональной эффективности предшественников гранулоцитов.

Биохимически отмечается высокий уровень активности эритроцитарной аденозиндезаминазы; уровень фетального гемоглобина нормальный или умеренно повышен; повышено содержание i-антигена в эритроцитах; увеличено содержание эритропоэтина в сыворотке.

В стернальном пунктате костный мозг нормоклеточный, по мере прогрессирования заболевания отмечается гипоклеточность. Эритроидный росток резко сужен; диагностическим критерием является отсутствие или малое количество эритробластов (менее 5 % ядросодержащих клеток) в костном мозге. Миелоидный и мегакариоцитарный ростки не изменены. Число ретикулярных клеток и лимфоцитов увеличено, плазматических клеток не изменено.

Анемия Блекфена-Даймонда протекает хронически, у 80 % больных получают ремиссию при использовании кортикостероидов; у 20 % больных описана спонтанная ремиссия. «Постоянная гипоксия, нарушение утилизации железа, необходимость по жизненным показаниям трансфузии эритроцитарной массы неуклонно ведут к гемосидерозу, который в дальнейшем является "убийцей" больного ребенка». Возможна трансформация в миелодиспластический синдром, острый лейкоз (лимфобластный, миелобластный, промиелоцитарный, мегакариоцитарный), солидные опухоли (гепатобластому, рстеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому), лимфогранулематоз.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз при анемии Блекфена-Даймонда проводится с другими видами анемий, при которых в периферической крови уменьшается количество ретикулоцитов.

Анемия в период выздоровления после гемолитической болезни новорожденных.

Иногда может сочетаться со снижением интенсивности эритропоэза. Апластические кризы, характеризующиеся ретикулоцитопенией и уменьшением числа предшественников эритроцитов, могут осложнять разные типы гемолитической болезни. Подобные эпизоды являются транзиторными, кроме того, обычно выявляются признаки предшествующей гемолитической болезни. Развитие апластических кризов связывают с В19-парвовирусной инфекцией. Тактика ведения больных, как правило, выжидательная: при значительном снижении уровня гемоглобина проводятся гемотрансфузии.

Транзиторная эритробластопения детского возраста

Одна из наиболее частых форм аплазии эритроидного ростка. Этиология заболевания не известна. У здоровых ранее детей в возрасте 5 мес - 6 лет, чаще всего в возрасте 2 лет, медленно развивается тяжелая арегенераторная анемия, обусловленная резким снижением эритроцитов в костном мозге.

Развитию анемии за 1 - 2 мес может предшествовать вирусная инфекция, хотя связь заболевания с определенным возбудителем не доказана, нередко им является парвовирус В19. Анамнез и физикальное исследование неинформативны, обращает на себя внимание лишь выраженная бледность кожных покровов и слизистых. В периферической крови уровень Нb снижен до 30-80 г/л, ретикулоциты отсутствуют, количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно нормальное, однако у 10 % больных имеется нейтропения (<1,0х10⁹/л) и у 5 % - тромбоцитопения (< 100 х 10⁹/л). Лабораторно выявляют нормальные уровни активности эритроцитарнои аденозиндезаминазы и фетального гемоглобина; по ферментативным характеристикам эритроциты относят к стареющей популяции. Уровень железа в сыворотке повышен. В пользу транзиторной эритробластопении также свидетельствуют нормальные результаты клинического анализа крови до болезни. В стернальном пунктате отмечается резкое сужение эритроидного ростка, отсутствуют предшественники, за исключением нормоцитов, эритроцитов. Культуральными исследованиями костного мозга выявлено несколько патогенетических механизмов: присутствие в сыворотке ингибиторов стволовых клеток или аномалии последних, выражающиеся либо в их численности, либо в способности к реакции на эритропоэтин. Возможен аутоиммунный генез заболевания с поражением первичных эритроидных предшественников, а не зрелых эритроцитов. Через несколько месяцев после старта заболевания наступает спонтанная ремиссия. До наступления выздоровления могут потребоваться гемотрансфузии, кортикостероиды не используются.

Вторичные (приобретенные) аплазии эритроидного ростка

Также проявляются анемией, сопровождающейся ретикулоцитопенией и уменьшением количества предшественников эритроцитов в костном мозге. Вторичная аплазия эритроидного ростка может быть вызвана вирусными инфекциями (паротит, вирус Эпштейна-Барр, парвовирус В19), а т и - пичными пневмониями и бактериальным сепсисом; лекарственными средствами (хлорамфеникол, пенициллин, фенобарбитал, дифенилгидантоин); антиэритроцитарными антителами; иммунодефицитом; тимомой; злокачественными опухолями.

Эпизоды острой недостаточности эритропоэза могут сопровождать целый ряд вирусных инфекций. При этом значительно снижается количество циркулирующих ретикулоцитов (менее 0,1 %) и повышается уровень железа в сыворотке. В костном мозге уменьшено число предшественников эритроцитов. Эти эпизоды, как правило, купируются и не оставляют каких-либо последствий. Наиболее часто вторичная аплазия эритроидного ростка вызывается парвовирусом В19.

У всех больных грудного возраста при диагностике эритробластопении необходимы следующие исследования:

1. Содержание сывороточных антител IgM и IgG (мать и ребенок).
2. Вирусной ДНК в сыворотке крови.
3. Вирусной ДНК в костном мозге.

Эти исследования могут помочь в дифференциации эритробластопении при инфицировании парвовирусом В19 и эритробластопении другого генеза.

В терапии вторичных эритробластопении важно устранение причины, вызвавшей заболевание - отмена препарата, лечение основного заболевания или тимэктомия. При обнаружении антиэритроидных антител показаны кортикостероиды, при их неэффективности - иммунодепрессанты (циклофосфан или азатиоприн). При иммунодефиците парвовирусная инфекция может быть хронической, тогда применяют иммуноглобулин внутривенно.

Приобретенные апластические анемии

Клиника приобретенных апластических анемий отличается в зависимости от тотального или избирательного поражения гемопоэза. У больных приобретенными апластическими анемиями в отличие от наследственных форм отсутствуют врожденные аномалии развития, физическое и психическое развитие детей не изменено, костный возраст соответствует паспортному.

Для тотальных форм апластических анемий характерно сочетание геморрагического, анемического и инфекционно-септического синдромов. Геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией, выражен резко: множественные экхимозы и петехии на коже и слизистых оболочках, конъюнктивах, рецидивирующие носовые, десневые, маточные, желудочно-кишечные и почечные кровотечения, кровоизлияния в местах инъекций. Непосредственной причиной смерти у таких больных являются чаще всего кровоизлияния в жизненно важные органы. Поражение эритроидного ростка приводит к развитию анемического синдрома, при котором у больного отмечается общая слабость, снижение аппетита, головокружение, повышенная утомляемость, бледность кожи и слизистых оболочек, ногтевых фаланг, изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: расширение границ сердца, приглушенность тонов, тахикардия, систолический шум различной интенсивности, возможна экстрасистолия, одышка. Наличие лейкогранулоцитопении обусловливает возникновение инфекционно-септического синдрома: легкое присоединение инфекций любой локализации, язвенно-некротическое поражение кожи, слизистых оболочек. Характерно тяжелое течение инфекций, вызванных не только патогенной флорой, но и условно-патогенными и грибковыми возбудителями. Лимфатические узлы, печень, селезенка не увеличены. При избирательном поражении эритроидного ростка имеются проявления лишь анемического синдрома.

Все симптомы болезни могут проявляться и нарастать более или менее остро.

Гематологические изменения при апластической анемии складываются из нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1,5 х 10⁹/л), анемии (Нb < 110 г/л), тромбоцитопении (число тромбоцитов < 100 х 10⁹/л) и ретикулоцитопении, не соответствующей тяжести анемии. В миелограмме отмечается резкое снижение клеточности, редукция миелоидного и эритроидного ростков, вариабельный лимфоцитоз и отсутствие мегакариоцитов. У больных с медленным развитием аплазии длительно могут сохраняться участки активного кроветворения - «горячие карманы». В трепанобиоптате обнаруживается резкое снижение плацдарма кроветворения - доминирует жировой костный мозг, гемопоэтические элементы представлены резидуальными очагами эритро- и миелопоэза, мегакариоциты практически не обнаруживаются.

По тяжести приобретенные апластические анемии делятся в зависимости от глубины цитопении, ретикулоцитоза и остаточной клеточности костного мозга по данным трепанобиопсии. Используются критерии тяжести апластической анемии, разработанные международной группой изучения апластической анемии - «критерии Камитты»:

1. число гранулоцитов менее 500 в 1 мкл;
2. число тромбоцитов менее 20 000 в 1 мкл;
3. число ретикулоцитов менее 40 000 в 1 мкл (или менее 1 % после коррекции на нормальный гематокрит).

Апластическая анемия считается тяжелой, если присутствуют любые два указанных выше показателя крови в сочетании со сниженной клеточностью. Если гематологический синдром соответствует критериям тяжелой апластической анемии, но число гранулоцитов менее 200 в 1 мкл - сверхтяжелая апластическая анемия. Все остальные случаи характеризуются как нетяжелая апластическая анемия.

Дифференциальный диагноз при приобретенных апластических анемий проводится преимущественно с острым лейкозом, мегалобластными анемиями, синдромом гиперспленизма, метастазами опухолей в костный мозг.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]