Медицинский эксперт статьи
Новые публикации
Препараты
Ритуксимаб
Последняя редакция: 09.08.2022
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Ритуксимаб - химерные моноклональные антитела к СD20-антигену В-клеток (ритуксимаб, мабтера). Ритуксимаб применяют с 1997 года для лечения В-клеточных неходжкинских лимфом, а также других лимфом, резистентных к стандартной терапии.
В-лимфоциты клетки иммунной системы, участвующие в развитии и поддержании адаптивного иммунитета, они образуются из гемопоэтических клеток-предшественников в костном мозге в течение всей жизни человека. В-лимфоциты экспрессируют мембранные рецепторы, в том числе аутореактивные, и участвуют в поддержании иммунологической толерантности к собственным антигенам (аутоантигены). Дефекты В-клеточной толерантности, проявляющиеся, в частности, в нарушении репертуара аутореактивных В-клеток, приводят к синтезу аутоантител. Однако значение В-клеток в развитии аутоиммунных заболеваний не исчерпывается синтезом аутоантител. Установлено, что В-клетки (как и Т-клетки) участвуют и регуляции иммунного ответа как в норме, так и на фоне развития иммуновоспалительных процессов, следовательно, В-клетки могут быть перспективными терапевтическими «мишенями» при ревматоидном артрите и других аутоиммунных ревматических заболеваниях.
Выбор СD20-молекулы в качестве мишени для моноклональных антител связан с особенностями дифференцировки В-клеток. В процессе созревания стволовых клеток в плазматические клетки В-лимфоциты проходят несколько последовательных стадий. Для каждого этапа дифференцировки В-клеток характерно наличие определённых мембранных молекул. Экспрессию СD20 наблюдают на мембране «ранних» и зрелых В-лимфоцитов (но не стволовых), «ранних» пре-В, дендритных и плазматических клеток, поэтому их истощение не «отменяет» регенерацию пула В-лимфоцитов и не влияет на синтез антител плазматическими милками. Кроме того, СБ20 не высвобождается из мембраны В-лимфоцитов и отсутствует в циркулирующей (растворимой) форме, которая потенциально могла бы мешать взаимодействию анти-CD20-антител с В-клетками. Полагают, что способность ритуксимаба элиминировать В-клетки реализуется при помощи нескольких механизмов, в том числе комплементзависимой и антителозависимой клеточной цитотоксичности, а также индукции апоптоза.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]
Показания к применению и дозировки
- Неадекватный ответ на ингибиторы ФНО-а.
- Непереносимость ингибиторов ФНО-а.
- Неадекватный ответ на БПВП.
Режим дозирования: 2 инфузии по 1000 мг (1-й и 15-й дни), применение препарата в дозе 500 мг также значительно эффективнее плацебо у пациентов, резистентных к терапии стандартными БПВП. Для уменьшения выраженности инфузионных реакций до введения ритуксимаба рекомендуют проводить премедикацию (введение 100 мг метилпреднизолона внутривенно, а при необходимости антигистаминных препаратов и парацетамола). Для усиления эффекта рекомендуют одновременно назначать метотрексат. При необходимости повторный курс лечения проводят через 24 недели.
По мнению Эдвардса, имеющего большой опыт длительного применении ритуксимаба, пока показаниями к повторному введению препарата служат выраженные признаки обострения или увеличенная концентрация СРБ на 50% от исходного (а также титров IgМ РФ) плюс усиление интенсивности утренней скованности и болей в суставах.
Показания к проведению повторных курсов терапии ритуксимабом:
- остаточная активность: DAS 28 больше 3,2;
- реактивация заболевания при низкой активности; увеличение DAS 28 до 3,2.
Механизм действия ритуксимаба
У пациентов с ревматоидным артритом введение ритуксимаба приводит к почти полному (более 97%) истощению пула В-клеток (CD19) в кровяном русле в течение нескольких дней. Данный эффект сохраняется у подавляющего большинства больных по крайней мере в течение 6 мес. Наряду со снижением количества синовиальных В-клеток отмечено уменьшение инфильтрации синовиальной оболочки Т-клетками (СDЗ) и моноцитами/фибробластами (СD68). При этом чёткой связи между количеством В-клеток и эффективностью терапии ритуксимабом не установлено. 80% устойчивых к действию ритуксимаба В клеток CD27-позитивны, что характерно для В-клеток памяти. Регенерация CD27 В лимфоцитов происходит медленно, количество этих клеток не достигает 50% исходного уровня в течение более чем 2 лет после инфузии препарата. Повторные курсы лечения ритуксимабом приводят к прогрессирующему уменьшению числа CD27 В-клеток. Поскольку концентрации «патогенных» ayтоантител (РФ, антиген к циклическому цитруллиновому пептиду (анти ЦЦП) достоверно снижаются, предполагают, что ритуксимаб элиминирует ауторективные В-клетки, участвующие в развитии патологического процесса при ревматоидном артрите. Эффективность ритуксимаба при ревматоидном артрите связывают с существенным изменением функции моноцитов/макрофагов: снижением синтеза ФНО-а и увеличением продукции ИЛ-10, обладающего антивоспалительной активностью. Эффективность ритуксимаба при ревматоидном артрите коррелирует со снижением концентрации биологических маркёров, отражающих выраженность аутоиммунных реакций и воспаления (титры РФ и анти-ЦЦП, ИЛ-6, СРБ, сывороточный амилоидный белок А, кальций-связывающий белок S100 А8/9), и увеличением концентрации маркёров костного метаболизма (N-терминальный пропептид проколлагена типа 1 и остеокальцин).
В патогенезе СКВ особое значение имеет нарушение механизмов супрессии аутоиммунного ответа. На фоне лечения ритуксимабом оценивали изменение количества СD4/СD25 Т-регуляторных клеток и их супрессорной функции, способных подавлять пролиферацию аутореактивных лимфоцитов. Количество СD4/СD25 Т регуляторных клеток значительно увеличилось, а их супрессорная активность возросла на 30-й и 90-й дни после лечения ритуксимабом. При неэффективной терапии ритуксимабом количество СD4/СD25 Т-регуляторных клеток незначительно увеличилось, а их функция оставалась неизменной. Отмечено повышение уровня БохРЗ (специфического маркёра Т-регуляторных клеток) у больных, находящихся в ремиссии после лечения ритуксимабом. Развитие ремиссии сопровождалось уменьшением активации Т-хелперов и титров АНФ. Достижение частичной ремиссии волчаночного нефрита развивалось на фоне подавления клеточной экспрессии СD40L на СD4 Т-лимфоцитах, экспрессии СD699 и НLА-DR. У больных с поражением ЦНС установлена корреляция между наступлением клинического эффекта ритуксимаба и подавлением экспрессии СD40 и СD80, участвующих в ко стимуляции Т-клеток. На фоне лечения ритуксимабом отмечено снижение уровней антител (к нуклеосомам и к ДНК), принимающих участие в иммунопатогенезе СКВ.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры ритуксимаба (Сmax, AUC, Т1/2, Тmax, клиренс, объём распределения в стабильном состоянии) не зависели от того, как назначали препарат отдельно или в комбинации с циклофосфаном или метотрексатом.
У мужчин по сравнению с женщинами объём распределения больше и лекарственное средство выводится быстрее.
На фоне введения ритуксимаба в дозе 1000 мг х 2 отмечали быстрое, почти полное исчезновение В-клеток (CD191). У большинства пациентов через 6 мое после лечения ритуксимабом популяция В-клеток начинала восстанавливаться; лишь у небольшой части пациентов уменьшение числа периферических В-клеток принимало затяжной характер (через 2 года после однократного курса лечения количество В-клеток оставалось низким). Прямой зависимости между степенью истощения пула В-клеток и эффективностью лечения или обострением заболевания не установлено.
Ревматоидный артрит и ритуксимаб
Результаты исследования эффективности и безопасности ритуксимаба послужили основанием для регистрации препарата для лечения ревматоидного артрита в США, странах Западной Европы и России.
Установлено, что ритуксимаб эффективен при тяжелом, резистентном к стандартным БПВП и ингибиторам ФНО-а ревматоидном артрите как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом. Эффективность монотерапии несколько ниже, чем эффективность комбинированной терапии. При назначении ритуксимаба быстро различается клиническое улучшение (в течение первых 3 недель после курса терапии), достигающее максимума и течение 16 недель и сохраняющееся 6-12 месяцев.
По рентгенологическим данным, комбинированная терапия ритуксимабом и метотрексатом подавляет прогрессирование деструкции суставов у пациентов с неадекватным ответом на стандартные БПВП и ингибиторы ФНО-а (по критериям Американской коллегии ревматологов и Европейской антиревматической лиги). Замедление деструкции суставов не зависит от клинического эффекта.
Данные о связи между эффективностью ритуксимаба и серопозитивностью по РФ, а также анти-ЦЦП противоречивы. В одних исследованиях было показано, что ритуксимаб в равной степени эффективен как при серопозитивном, так и при серонегативном по РФ ревматоидном артрите, в то время как в других — эффект отмечали преимущественно у серопозитивных больных. Однако у серонегативных по РФ и/или анти-ЦЦП больных, получавших ритуксимаб, эффективность лечения (хороший или умеренный ответ по критериям Европейской антиревматической лиги) была выше, чем в группе, получавшей плацебо.
Эффективность повторных курсов ритуксимаба у пациентов, «ответивших» или «не ответивших» на первый цикл терапии, а также «предикторы» ответа на препарат требуют дальнейшего изучения. При решении вопроса о повторных курсах терапии (в среднем через 6 месяцев) необходимо ориентироваться на динамику клинико-лабораторных проявлений заболевания. Данные, касающиеся длительного применения ритуксимаба (более 5 лет), свидетельствуют о высокой эффективности повторных курсов (5 и более) у 80% пациентов
У пациентов с неэффективностью ингибиторов ФНО-а ритуксимаб в большей степени подавляет активность воспаления суставов (уменьшение DAS28), чем замена одного ингибитора ФНО на другой (р=0,01). Эффективность ритуксимаба при ревматоидном артрите выше у пациентов с неадекватным ответом на один ингибитор ФНО, чем на несколько ингибиторов ФНО, поэтому целесообразно более раннее назначение ритуксимаба.
Исследований, изучавших, насколько эффективен повторный курс ритуксимаба у больных с отсутствием или недостаточным ответом на первый курс лечения, не проводили. Назначать ингибиторы ФНО-а не рекомендовано при неэффективности терапии ритуксимабом, так как это связано с высоким риском инфекционных осложнений, особенно при снижении уровня В-клеток в периферической крови.
Побочные эффекты
Лечение ритуксимабом хорошо переносится и редко приводит к развитию побочных эффектов, требующих прерывания терапии.
Распространенный побочный эффект - инфузионные реакции (30-35% после первой инфузии при использовании глюкокортикостероидов в качестве премедикации). Частота данного осложнения значительно уменьшается при использовании инфузомата и повторном введении лекарственного средства. Интенсивность инфузионных реакций умеренная, лишь иногда необходимы дополнительные терапевтические вмешательства (назначение антигистаминных лекарственных средств, бронходилататоров, ГК). Тяжёлые реакции развиваются крайне редко и, как правило, не требуют прерывать лечение. Поскольку ритуксимаб представляет собой химерные антитела, его инфузия приводит к синтезу антихимерных антител (около 10%). Продукция антихимерных антител может увеличивать риск аллергических реакций и снижать эффективность истощения пула В-клеток.
Риск инфекционных осложнений у пациентов, получавших ритуксимаб, немного выше такового по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Увеличения риска оппортунистических инфекций (в том числе туберкулёза), реактивации вирусных инфекций, а также возникновения онкологических заболеваний не отмечено.
Анализ результатов длительного применения ритуксимаба (до 7 повторных курсов) свидетельствует о высокой безопасности терапии данным лекарственным средством.
Отмечено сокращение общей частоты побочных эффектов и инфузионных реакций. Хотя частота инфекционных осложнений несколько возрастала (что и определённой степени коррелировало со снижением концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM), частота серьёзных инфекций не увеличивалась.
Безопасность применения ритуксимаба у больных ревматоидным артритом носителей вирусов гепатита В и С не известна. Ритуксимаб успешно применяли у носителей вируса гепатита С - больных с лимфомой без противовирусной профилактики и гепатита В па фоне ламивудина. Однако у носителей гепатита В, получавших ритуксимаб, описано развитие фульминантного гепатита. Не отмечено увеличения риска инфекционных осложнений у ВИЧ-инфицированных больных с лимфомами. У пациентов, получающих ритуксимаб, эффективность вакцинации меньше, поэтому её необходимо проводить до назначения ритуксимаба.
Оценка эффективности лечения
Эффективность лечения оценивают с помощью стандартизованных критериев (индекс DAS). Лечение считают эффективным при снижении DAS 28 более 1.2 от исходного и достижения DAS 28 менее 3,2.
[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]
Системная красная волчанка
К настоящему времени ритуксимаб применяли более чем у 200 пациентов с СКВ (как у взрослых, так и у детей). У подавляющего большинства больных наблюдали тяжёлое течение заболевания (у половины - пролиферативный волчаночный нефрит), рефрактерное к стандартной терапии. Около половины пациентов получали ритуксимаб по протоколу, разработанному для лечения лимфом (4 инфузии и неделю к дозе 375 мг/м2), 30% больных ритуксимаб назначали в сочетании с циклофосфамидом. Длительность наблюдения колебалась от 3 до 46 (в среднем 12) мес. Более чем у 80% пациентов, получавших ритуксимаб, отмечено достоверное уменьшение активности заболевания. По данным повторных биопсий, через год после терапии ритуксимибом отмечена положительная динамика морфологических изменений в клубочках почки. Наряду с подавлением активности волчаночного нефрита отмечена положительная динамика экстраренальных проявлений СКВ (поражения кожи и ЦНС, артрит, тромбоцитопения, гемолитическая анемия) Ритуксимаб применяли по жизненным показаниям у пациентов с тяжёлым поражением ЦНС (потеря сознания, судороги, дезориентация, атаксия, сенсорная нейропатия) и с цитопеническим кризом (анемия, тромбоцитопения, лейкопения). Во всех случаях назначение ритуксимаба привело к быстрому улучшению, резвившемуся в течение нескольких дней от начала лечения. Нарастание положительной динамики, переходящее в стабильное улучшение, наблюдали в течение 6-7 месяцев.
Всем больным за этот период времени удалось значительно снизить дозу преднизолона. Ритуксимаб эффективен также при катастрофическом АФС.
Bсе это свидетельствует о перспективах применения ритуксимаба при развитии критических состояний СКВ, угрожающих жизни пациентов.
Высокоэффективны повторные курсы лечения ритуксимабом (7 пациентов - всего 18 курсов, в среднем 3 курса на пациента) в поддержании ремиссии от 6 до 12 мес.
Идиопатические воспалительные миопатии
Лечение полимиозита и дерматомиозита в большей степени эмпирическое и обычно состоит из сочетания ГК и иммунодепрессантов. Для многих пациентов данная терапия недостаточно эффективна, поэтому применение ритуксимаба при ИВМ представляет несомненный интерес. Проведено исследование эффективности ритуксимаба у семи пациентов с дерматомиозитом (шесть из них были резистентны к ряду иммуносупрессивных препаратов). Пациенты получали по одной инфузии ритуксимаба в неделю в течение месяца без дальнейшего лечения этим лекарственным средством. Наблюдение проводили на протяжении 1 года. В результате у всех пациентов отмечено клинико-лабораторное улучшение. Максимальный эффект был достигнут через 12 недель после первой инъекции и коррелировал с уменьшением CD20 В-клеток. В дальнейшем у четырёх больных развилось обострение болезни (до окончания 52-недельного наблюдения), что совпало с повышением количества CD20 В-клеток в крови. Отмечено уменьшение таких проявлений заболевания, как кожная сыпь, алопеция, увеличение форсированной жизненной ёмкости легких. Переносимость препарата была хорошей. Другие авторы применяли ритуксимаб (2 инфузии по 1000 мг два раза с промежутком 14 дней) у трёх пациентов с рефрактерным дерматомиозитом. На фоне лечения наблюдали нормализацию КФК (в среднем через 4,6 месяца), нарастание мышечной силы; в результате терапии удалось снизить дозу ГК и метотрексата. По данным клинических наблюдений, ритуксимаб успешно применяли у пациентов с антисинтетазным синдромом, с интерстициальным лёгочным фиброзом. На фоне лечения ритуксимабом (375 мг/м2, четыре инъекции в месяц) отмечено улучшение диффузионной способности лёгких (через 4 месяца от начала лечения), что позволило снизить дозу глюкокортикостероидов.
Системные васкулиты
В настоящее время проведены три пилотных проспективных исследования (всего 28 пациентов) и четыре ретроспективных наблюдения (35 пациентов), свидетельствующих об эффективности ритуксимаба при системных васкулитах, ассоциированных с антителами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА). Эффективность ритуксимаба высока и достигает 90%. У 83% пациентов была достигнута полная ремиссия, сохранявшаяся при отсутствии терапии или на фоне приёма небольших доз глюкокортикостероидов. У 14 пациентов развилось обострение (через 9-21 месяцев), успешно купированное повторным назначением ритуксимаба. Лечение ритуксимабом проводили как на фоне цитотоксической терапии, так и в виде монотерапии (в сочетании с небольшими дозами глюкокортикостероидов). Следует подчеркнуть, что потенциальным ограничением для применения ритуксимаба в виде монотерапии бывает развитие полного клинического ответа через 3 месяца после завершения лечения, что неприемлемо для пациентов с быстрым прогрессированием поражения внутренних органов.
Синдром Шегрена
Предварительные результаты исследований по применению ритуксимаба при ранних проявлениях первичного синдрома Шегрена и синдроме Шегрена, ассоциированном с MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)-лимфомой (всего 37 пациентов), свидетельствуют о высокой эффективности лекарственного средства в отношении системных проявлений заболевания. Также отмечено субъективное уменьшение симптомов сухости и улучшение функции слюнных желез. Эти данные позволили сформулировать показании к назначению ритуксимаба при синдроме Шегрена. К ним относят артрит, периферическую невропатию, гломерулонефрит, криоглобулинемическнй васкулит, рефрактерный склерит, тяжёлую цитопению, В-клеточные лимфомы. Следует обратить внимание, что у пациентов с синдромом Шегрена частота инфузионных реакций (связанных с синтезом антихимерных антител), выше, чем при других заболеваниях. При синдроме Шегрена ритуксимаб предпочтительнее назначать не в виде монотерапии, а в комбинации с глюкокортикостероидами и другими иммуносупрессивными препаратами.
Таким образом, ритуксимаб эффективный и относительно безопасный препарат для лечения ревматоидного артрита и других тяжёлых аутоиммунных ревматических заболеваний, его внедрение в клиническую практику по праву можно считать крупным достижением ревматологии начала XXI в. В настоящее время только начинается изучение места ритуксимаба в лечении ревматоидного артрита. В ближайшее время необходимо оптимизировать тактику лечения (определить минимально эффективную дозу, оптимальное время проведения повторных курсов, возможности комбинированной терапии с другими БПВП и биологическими агентами), определить «предикторы» эффективности и резистентность к терапии (в том числе вторичной неэффективности), возможность применения ритуксимаба при раннем ревматоидном артрите и в качестве первого биологического препарата. Нет полного ответа на вопросы о риске развития побочных эффектов (инфекционные осложнения, злокачественные новообразования и др.) на фоне дли тельного истощения пула В-клеток, об оптимальной стратегии вакцинации, о безопасном применении ритуксимба в комбинации с другими биологическими агентами, о возможности применения ритуксимаба у женщин во время беременности и лактации, а также у пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе.
Внимание!
Для простоты восприятия информации, данная инструкция по применению препарата "Ритуксимаб" переведена и изложена в особой форме на основании официальной инструкции по медицинскому применению препарата. Перед применением ознакомьтесь с аннотацией, прилагающейся непосредственно к медицинскому препарату.
Описание предоставлено с ознакомительной целью и не является руководством к самолечению. Необходимость применения данного препарата, назначение схемы лечения, способов и дозы применения препарата определяется исключительно Лечащим врачом. Самолечение опасно для Вашего здоровья.