^

Здоровье

Репарация суставного хряща и факторы роста в патогенезе остеоартроза

Благодаря прогрессу биотехнологии, в частности технологии клонирования, в последнее время интенсивно пополняется перечень факторов роста, которые, являясь анаболическими факторами, играют важную, но не до конца понятную роль в патогенезе остеоартроза.

Первой группой факторов роста, о которых пойдет речь ниже, являются ИФР. Они в большом количестве содержатся в сыворотке крови, имеют ряд общих свойств с инсулином. ИФР-2 - более характерен для эмбриональной стадии развития, тогда как ИФР-1 - доминирующий представитель группы у взрослого человека. Оба представителя этой группы действуют путем соединения с рецепторами ИФР I типа. Если функция ИФР-2 остается неизвестной, значение ИФР-1 уже определено - он способен стимулирвовать синтез протеогликанов хондроцитами и значительно угнетать катаболические процессы в суставном хряще. ИФР-1 - главный анаболический стимул для синтеза протеогликанов хондроцитами, присутствующий в сыворотке крови и синовиальной жидкости. ИФР-1 - важный фактор для культивирования хондроцитов в экспериментальных моделяхостеоартроза in vitro. Предполагают, что ИФР-1 попадает в синовиальную жидкость из плазмы крови. Кроме того, нормальные хондроциты продуцируют оба фактора - экспрессия ИФР-1 и ИФР-2 обнаружена в синовиальной оболочке и хряще больных остеоартрозом. В нормальном хряще ИФР-1 не обладает митогенными свойствами, однако способен стимулировать пролиферацию клеток в поврежденном матриксе, что свидетельствует об участии в репаративныхпроцессах.

Биологически активные вещества, стимулирующие репарацию и угнетающие деградацию суставного хряща

  • Инсулин
  • Гамма-интерферон
  • Соматотропный гормон, андрогены
  • Соматомедины (ИПФ-1 и -2)
  • ТФР-бета (тканевый фактор роста)
  • Фактор роста, полученный из тромбоцитов
  • Основной фактор роста фибробластов
  • ЭФР
  • Антагонист рецептора ИЛ-1
  • ФНО-а-связывающие белки
  • Тканевые ингибиторы металлопротеаз
  • а2-макроглобулин
  • ai-антитрипсин
  • Рг-макроглобулин
  • Рг-антихимотрипсин

Действия ИФР-1 и ИФР-2 контролируются различными ИФР-связывающими белками (ИФР-СБ), которые также вырабатываются хондроцитами. ИФР-СБ могут выполнять функцию переносчика, а также обладают блокирующей ИФР-активностью Изолированные из суставного хряща больных состеоартрозом клетки вырабатывают избыточное количество ИФР-СБ, что свидетельствует о блокировании ними эффектов ИФР. J. Martel-Pelletier и соавторы (1998) показали, что хотя синтез ИФР-1 в хряще при остеоартрозе возрастает, хондроциты слабо реагируют на стимуляцию ИФР-1. Оказалось, что этот феномен связан (по меньшей мере частично) с повышением уровня ИФР-СБ. ИФР-СБ имеет высокое сродство к ИФР и является важным биомодулятором его активности. К настоящему времени изучено семь типов ИФР-СБ, нарушение регуляции ИФР-СБ-3 и ИФР-СБ-4 играет важную роль при остеоартрозе.

Еще одна категория факторов роста, проявляющих различное действие в отношении хондроцитов, включает фактор роста, полученный из тромбоцитов (ФРПТ), ФРФ и ТФР-бета. Эти факторы вырабатываются не только хондроцитами, но и активированными синовицитами. ФРФ обладает как анаболическими, так и катаболическими свойствами в зависимости от концентрации и состояния суставного хряща. ФРПТ принимает участие в поддержании гомеостаза ВКМ суставного хряща, не обладая явными митогенными свойствами. Для этого фактора роста известна способность усиливать синтез протеогликанов и уменьшать их деградацию.

ТФР-бета представляет особый интерес в плане изучения его роли в патогенезе остеоартроза. Он является членом большого ТФР-суперсемейства, имеет общие фунциональные и сигнальные свойства с недавно открытыми факторами роста КМБ (костных морфогенетических белков).

ТФР-бета - плейотропный фактор: с одной стороны, он обладает иммуносупрессивными свойствами, с другой - это хемотаксический фактор и мощный стимулятор пролиферации фибробластов. Уникальными свойствами ТФР-бета являются способность угнетать высвобождение ферментов из разных клеток и значительно увеличивать продукцию ингибиторов ферментов (например, ТИМП). ТФР-бета считают важным регулятором повреждения ткани вследствие воспаления. Так, в ткани суставного хряща ТФР-бета значительно стимулирует продукцию матрикса хондроцитами, особенно после преэкспозиции этим фактором. Нормальный хрящ нечувствителен к ТФР-бета. У больных с ОА ТФР-Р стимулирует продукцию аггрекана и малых протеогликанов в суставном хряще.

ТФР-бета вырабатывается многими клетками, в частности хондроцитами. Он высвобождается в латентной форме, связанной со специальным белком, который называется «белок, ассоциированный с латентностью» (БАЛ). Диссоциация с этим белком осуществляется протеазами, которые в большом количестве вырабатываются в воспаленных тканях. Не считая ТФР-бета, который продуцируется активированными клетками, запасы латентной формы этого фактора являются важным элементом реактивности ТФР-бета в ткани после локального повреждения. ТФР-бета в значительном количестве содержится в синовиальной жидкости, синовиальной мембране и хряще сустава, пораженного остеоартрозаом. В участках поврежденной ткани, где имеются воспалительные инфильтраты, обнаруживают коэкспрессию ФНО и ИЛ-1, тогда как в участках с явлениями фиброза обнаруживают исключительно экспрессию ТФР-бета.

Инкубация культуры хондроцитов, полученных от больных с остеоартрозом, с ТФР-бета вызывает значительное увеличение синтеза протеогликанов этими клетками. Стимуляция ТФР-бета нормальных хондроцитов вызывает увеличение синтеза протеогликанов только после многих дней инкубации. Возможно, это время необходимо для изменения фенотипа клеток под влиянием ТФР-бета (например, для изменения так называемой компартментализации протеогликанов: вновь созданные протеогликаны локализуются только вокруг хондроцитов).

Известно, что активация синтеза факторов роста, в частности ТФР-бета, - важное звено в патогенезе фиброза почек и печени, формировании рубца при заживлении раны. Увеличение нагрузки на хондроциты in vitro приводит к гиперпродукции ТФР-бета, тогда как уменьшение синтеза протеогликанов после иммобилизации конечности может быть нивелировано ТФР-бета. ТФР-бета индуцирует формирование остеофитов в краевой зоне суставов как механизм приспособления к изменению нагрузки. ИЛ-1, вызывая умеренный воспалительный процесс в синовии в ответ на повреждение сустава, способствует образованию хондроцитов с измененным фенотипом, которые вырабатывают избыточное количество.

Повторные локальные инъекции рекомбинантного ТФР-бета в высоких концентрациях привела к развитию остеоартроза у мышей линии С57В1 - образованию остеофитов, что характерно для остеоартроза человека, и значительной потере протеогликанов в зоне «волнистой границы».

Для понимания того, как избыток ТФР-бета вызывает известные изменения хряща, необходимо заметить, что экспозиция ТФР-Р индуцирует характерный фенотип хондроцита с изменением подкласса синтезируемых протеогликанов и нарушением нормальной интеграции элементов ВКМ. И ИФР-1, и ТФР-бета стимулируют синтез протеогликанов хондроцитами, культивируемыми в алгинате, однако последний еще и индуцирует так называемую компартментализацию протеогликанов. Более того, обнаружено, что ТФР-бета повышает уровень коллагеназы-3 (ММП-13) в активированных хондроцитах, что расходится с общим представлением о ТФР-бета, как факторе, который, наоборот, уменьшает высвобождение деструктивных протеаз. Хотя не известно, участвует ли ТФР-бета-индуцированный синтез ММП-13 в патогенезе ОА. ТФР-бета не только стимулирует синтез протеогликанов, но и способствует их отложению в связках и сухожилиях, увеличивая скованность и уменьшая объем движений в суставах.

КМП - члены суперсемейства ТФР-бета. Некоторые из них (КМП-2, КМП-7 и КМП-9) обладают свойством стимулировать синтез протеогликанов хондроцитами. КМП осуществляют свои эффекты путем связывания со специфическими рецепторами на поверхности клеток; сигнальные пути ТФР-бета и КМП несколько отличаются. Подобно ТФР-бета, передача сигнала от КМП осуществляется через комплекс рецепторов сериновой/треониновой киназы I и II типа. В этом комплексе рецептор II типатранс-фосфорилируется и активирует рецептор I типа, который передает сигнал сигнальным молекулам, называемым Smad. После получения сигнала Smad быстро фосфорилируются. В настоящее время известно, что в сигнальном пути КМП фосфорилируются Smad-1, -5 и -8, а в сигнальном пути ТФР-бета - Smad-2 и Smad-З. Затем названные Smad ассоциируются с Smad-4, который является общим для сигнальных путей всех представителей суперсемейства ТФР-бета. Этот факт объясняет наличие перекрестных функций у членов суперсемейства ТФР-бета, а также явление взаимного угнетения сигнальных путей ТФР-бета и КМП путем конкуренции за общие компоненты. Не так давно идентифицирован еще один класс Smad-белков, который представлен Smad-6 и -7. Эти молекулы выступают в качестве регуляторов сигнальных путей ТФР-бета и КМП.

Несмотря на то, что стимулирующее влияние КМП на синтез протеогликанов известно давно, их роль в регуляции функции суставного хряща остается спорной в связи с известной способностью КМП вызывать дедифференцировку клеток, стимулировать кальцификацию и образование костной ткани. M. Enomoto-Iwamoto и соавторы (1998) показали, что взаимодействие КМП с КМП-рецептором II типа необходимо для поддержания дифференцированного фенотипа хондроцитов, а также контроля их пролиферации и гипертрофии. По данным L.Z. Sailor и соавторов (1996), КМП-2 поддерживает фенотип хондроцитов в культуре на протяжении 4 нед, не вызывая их гипертрофирования. КМП-7 (идентичен остеогенному протеину-1) длительно поддерживает фенотип зрелых хондроцитов суставного хряща, культивируемых в алгинате.

Введение КМП-2 и -9 в коленные суставы мышей на 300% увеличило синтез протеогликанов, причем значительно больше, чем ТФР-бета. Однако стимулирующий эффект оказался временным, и через несколько дней уровень синтеза вернулся к исходному. ТФР-бета вызвал более длительную стимуляцию синтеза протеогликанов, что, вероятно, связано с аутоиндукцией ТФР-бета и сенсибилизацией хондроцитов к этому фактору.

ТФР-бета отвечает за образование хондрофитов, что можно считать нежелательным эффектом его действия, КМП-2 также способствует образованию хондрофитов, но в другом участке суставного края (главным образом, в области ростовой пластинки).

Хрящевые морфогенетические протеины

Хрящевые морфогенетические протеины (ХМП-1 и -2) - еще одни представители суперсемейства ТФР-бета, необходимые для образования хрящевой ткани в период развития конечностей. Мутация гена ХМП-1 вызывает хондродисплазию. Возможно, у ХМП более селективный, направленный на хрящ, профиль. Несмотря на то, что ТФР-бета и КМП способны стимулировать хондроциты, они могут действовать и на многие другие клетки, поэтому их использование для репарации хряща может сопровождаться побочными эффектами. ХМП обоих типов обнаруживают в хряще здоровых и пораженных остеоартрозом суставов, они способствуют репарации ВКМ суставного хряща после ферментативной деградации, поддерживая нормальный фенотип.

Синергизм факторов роста

Один фактор роста способен индуцировать сам себя, а также другие факторы роста, это взаимодействие тонко регулируется. Так, например, ФРФ вместе с другими факторами роста обеспечивает более эффективную репарацию суставного хряща после травматического дефекта. ИФР-1 вместес ТФР-бета в значительно большей степени индуцируют нормальный фенотип хондроцитов при культивировании их in vitro. Было продемонстрировано, что ТФР-бета препятствует продукции ИФР-1 и ИФР-СБ, а также дефосфорилирует рецептор ИФР-1, стимулирует связывание ИФР-1. В интактном хряще мышей обнаружено явление синергизма ИФР-1 со многими факторами роста. Однако слабую реакцию хондроцитов на ИФР-1 нельзя нивелировать использованием в комбинации с другими факторами роста.

Взаимодействие анаболических и деструктивных цитокинов

Факторы роста демонстрируют сложное взаимодействие с ИЛ-1. Так, например, преэкспозиция хондроцитов ФРФ увеличивает высвобождение протеаз после экспозиции ИЛ-1; возможно, это связано с увеличением экспрессии рецепторов ИЛ-1. ФРПТ также стимулирует ИЛ-1-зависимое высвобождение протеаз, однако он снижает ИЛ-1 -опосредованное угнетение синтеза протеогликанов. Это может означать, что некоторые факторы роста могут одновременно стимулировать процесс репарации хряща и способствовать его разрушению. Другие факторы роста, например ИФР-1 и ТФР-Р, стимулируют синтез суставного матрикса и угнетают ИЛ-1-опосредованное разрушение суставного хряща, т.е. их активность связана только с репарацией ткани. Такое взаимодействие не зависит от преэкспозиции хондроцитов ИЛ-1. Интересно, что кинетика эффектов ИЛ-1 и ТФР-бета может быть различной: способность ТФР-бета угнетать деградацию суставного хряща ослабляется его медленным действием на мРНК ТИМП. С другой стороны, отмечается повышение уровня hNOC и N0 в отсутствие ТФР-бета. Учитывая NO-зависимость супрессорного эффекта ИЛ-1 в отношении синтеза протеогликанов хондроцитами, можно объяснить, почему мы наблюдаем значительно более сильное противодействие ТФР-бета ИЛ-1-зависимому угнетению синтеза протегликанов в сравнении с разрушением протеогликанов in vivo.

В исследовании на мышах, которым внутрисуставно вводили ИЛ-1 и факторы роста, было продемонстрировано, что ТФР-бета значительно противодействует ИЛ-1 -опосредованному угнетению синтеза протеогликанов суставного хряща, тогда как КМП-2 не способен на такое противодействие: его стимуляторный потенциал полностью угнетался ИЛ-1 даже при условии высокой концентрации КМП-2. Примечательно, что в отсутствие ИЛ-1 КМП-2 значительно интенсивнее стимулировал синтез протеогликанов, чем ТФР-бета).

Кроме влияния на синтез протеогликанов, ТФР-бета также значительно влияет на ИЛ-1-индуцированное снижение содержания протеогликанов в хряще. Возможно, в зависимости от относительной концентрации ИЛ-1 и ТФР-бета содержание протеогликанов снижается или повышается. Интересно, что описанное выше противодействие ИЛ-1 и ТФР-бета наблюдали в толще хряща, однако вблизи хондрофитов по краям суставных поверхностей такого явления не было. Образование хондрофитов индуцируется ТФР-(3, который влияет на хондрогенные клетки в периосте, вызывая развитие хондробластов и отложение протеогликанов. По-видимому, этихондробласты не чувствительны к ИЛ-1.

H.L. Glansbeek и соавторы (1998) изучали способность ТФР-бета и КМП-2 противодействовать угнетению синтеза протеогликанов в суставах мышей с зимозаниндуцированным артритом (т.е. в модели «чистого» ИЛ-1-индуцированного воспаления). Внутрисуставное введение ТФР-бета значительно противодействовало угнетению синтеза протеогликанов, вызванного воспалением, в то время как КМП-2 был практически не способен противодействовать этому ИЛ-1-зависимому процессу. Повторные инъекции ТФР-Р в коленный сустав исследуемых животных значительно стимулировали синтез протеогликанов хондроцитами, способствовали сохранению существующих протеогликанов истощенного воспалением хряща, но не угнетали воспалительный процесс.

При изучениии протеогликансинтезирующей функции хондроцитов с использованием экспериментальных моделей остеоартроза у животных всегда отмечали повышение содержания и стимуляцию синтеза протеогликанов на ранних стадиях ОАв отличие от воспалительных моделей, в которых наблюдается значительное угнетение синтеза (ИЛ-1 -зависимыйпроцесс). Повышение активности анаболических факторов, в частности факторов роста, что наблюдается при остеоартрозе, нивелирует действие таких супрессорных цитокинов, как ИЛ-1. Среди факторов роста наибольшее значение имеет ТФР-бета; КМП-2 вряд ли играет значительную роль в этом процессе. Хотя ИФР-1 способен стимулировать синтез протеогликанов in vitro, в условиях in vivo такое свойство не наблюдают при локальном применении ИФР-1. Возможно, это связано с тем, что эндогенный уровень этого фактора роста является оптимальным. На более поздних стадиях остеоартроза появляются признаки угнетения синтеза протеогликанов, что, вероятно, связано с доминирующим действием ИЛ-1 и неспособностью факторов роста противодействовать ему вследствие снижения активности.

Анализ экспрессии факторов роста у мышей линии STR/ORT со спонтанным остеоартрозом продемонстрировал повышение уровня мРНК ТФР-Р и ИЛ-1 в поврежденном хряще. Необходимо заметить, что активация ТФР-бета из латентной формы является важным элементом репарации ткани. Понимание роли ТФР-бета осложняет результаты исследования экспрессии рецепторов ТФР-бета II типа у кроликов линии ACL. Сразу после индукции остеоартроза обнаружен сниженный уровень этих рецепторов, что свидетельствует о недостаточной сигнальной функции ТФР-бета. Интересно, что у дефицитных по рецептору ТФР-бета 11 типа мышей обнаружены признаки спонтанногоостеоартроза, что также свидетельствует о важной роли сигнальной функции ТФР-бета в ухудшении репарации хряща и развитии остеоартроза.

Абсолютное содержание факторов роста в суставах больных с ревматоидным артритом или остеоартрозом могут свидетельствовать об их возможной роли в патогенезе этих заболеваний. Однако несмотря на то, что в суставах при остеоартрозе и ревматоидном артрите обнаруживают высокие концентрации факторов роста, характер процессов деградации и репарации при обоих заболеваниях совершенно различен. Вероятно, существуют другие, еще не идентифицированные факторы, играющие основную роль в патогенезе этих болезней, или иные аспекты изучаемых явлений определяют течение процессов деградации и репарации в тканях суставов (например, экспрессия определенных рецепторов на поверхности хондроцитов, растворимые рецепторы, связывающие белки, или дисбаланс анаболических и деструктивных факторов).

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Новейшие исследования по теме Репарация суставного хряща и факторы роста в патогенезе остеоартроза

Корейские медики предложили альтернативный метод лечения артрита коленного сустава, основанный на использовании особого желе. Специалисты утверждают, что желе, сделанное из стволовых клеток, которые содержатся в пуповинной крови, имеет свойство...
В течение двух лет пациенты с признаками остеоартрита коленного сустава принимали витамин D. В результате выяснилось, что его употребление никак не отражается на дегенеративном заболевании коленного сустава. Специалисты не обнаружили существенной...

Другие статьи по теме

Необходимо помнить, что остеоартроз - это заболевание не одной ткани - суставного хряща, а всех тканей пораженного сустава, включая субхондральную кость, синовиальную оболочку, мениски, связки, периартикулярные мышцы и афферентные нервы, окончания...
Исследования in vitro также дают возможность изучать поведение хондроцитов при остеоартрозе. Хрящ - высокоспециализированная ткань, содержащая только один тип клеток (хондроциты), характеризующаяся отсутствием кровеносных и лимфатических сосудов.
Болезни костно-мышечной системы, объединенные в XIII классе МКБ, рассматриваются во всем мире как одна из наиболее распространенных патологий современного обшества. Среди них остеоартроз - наиболее распространенная патология синовиальных суставов.

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.