^

Здоровье

Рациональная антибактериальная терапия: средства и тактика

Инфекции - одна из главных проблем ОРИТ (могут быть основной причиной госпитализации пациентов в ОРИТ или осложнением других заболеваний), важнейший критерий прогноза для больных. Внебольничные, требующие госпитализации в ОРИТ и госпитальные инфекции - независимые факторы летальности. Они приводят к удлинению стационарного лечения. На основании вышеизложенного, для улучшения прогноза больных принципиально важна разработка стратегии антибактериальной терапии.

Сложность лечения бактериальных инфекций в ОРИТ обусловлена многими факторами, но наиболее важные:

  • высокий уровень устойчивости возбудителей к традиционным антибиотикам и быстрое развитие устойчивости в процессе лечения,
  • обычно полимикробный характер заболевания,
  • тяжесть состояния больных,
  • частое выделение так называемых проблемных микроорганизмов,
  • частые рецидивы или суперинфекция во время и после окончания антибактериальной терапии

Кроме того, необоснованное, бессистемное применение антибиотиков ведет к быстрой селекции и распространению устойчивых штаммов микроорганизмов.

Факторы, способствующие развитию инфекции у больных в ОРИТ:

  • Основное заболевание.
  • Тяжесть состояния больного по шкале оценки острых и хронических функ-циональных изменений APACHE II >15.
  • Возраст старше 60 лет.
  • Диагностические и лечебные инвазивные процедуры:
    • интубация,
    • ивл,
    • катетеризация мочевого пузыря,
    • катетеризация центральных вен.
  • Использование антацидов и блокаторов Н2-рецепторов.
  • Длительность нахождения в ОРИТ.

Бессистемное или широкое профилактическое использование антибиотиков. Источник инфекции может быть эндогенным (орофарингеальная колонизация или аспирация) или экзогенным (дыхательная аппаратура, катетеры, медицинский персонал, другие больные).

В связи с тяжестью состояния больных и опасностью для них инфекционных осложнений антибактериальную терапию следует начинать неотложно при первых признаках заболевания (не дожидаясь результатов бактериологического исследования), поскольку промедление может грозить опасными последствиями. В своей повседневной практике в стационаре врачи сталкиваются с двумя группами инфекционных болезней:

  • внебольничные - возникшие вне стационара, ставшие причиной госпитализации,
  • госпитальные (нозокомиальные) - развившиеся у пациента в стационаре.

Основные различия указанных групп - типы возбудителей и их антибиотикорезистентность. Для внебольничных инфекций характерен ограниченный и достаточно стабильный состав наиболее вероятных возбудителей, зависящий от локализации процесса. Спектр возбудителей госпитальных инфекций, как правило, менее предсказуем. Возбудители госпитальных инфекций устойчивее к анибиотикам, чем возбудители внебольничных. Указанные различия важны для выбора рациональной эмпирической терапии.

В стационарах, и в особенности в ОРИТ, созданы благоприятные условия для обмена микроорганизмами тесный контакт между пациентами и персоналом. Параллельно на фоне интенсивного лечения происходит их селекция. В результате возникает микроэкологическая ситуация с доминированием определенных штаммов (большей частью устойчивых к антибиотикам). Их называют госпитальными. Чётких критериев, позволяющих признать тот или иной штамм госпитальным, не существует (антибиотикорезистентность важна, но не обязательна).

При поступлении в стационар происходит неизбежный контакт пациента с госпитальными штаммами бактерий. По мере удлинения сроков пребывания в лечебном учреждении возрастает вероятность замещения собственной микрофлоры пациента госпитальной - растет риск развития вызванных ею инфекций. Точно установить срок, необходимый для колонизации организма пациента госпитальной микрофлорой, достаточно сложно, так как он зависит от многих факторов (возраст, пребывание в палатах интенсивной терапии, тяжесть сопутствующей патологии, антибиотикотерапия или профилактика). Сложно установить и временной интервал, когда возникающую инфекцию следует считать госпитальной. В большинстве случаев инфекцию расценивают как госпитальную при проявлении ее симптомов более чем через 48 ч от момента госпитализации.

Эпидемиология и причины инфекций

Оценить частоту госпитальных инфекций в нашей стране сложно из-за отсутствия официальной регистрации подобных заболеваний. В ОРИТ риск развития инфекционных осложнений у больных в 5-10 раз выше, чем в отделениях общего профиля. Четверть от общего числа госпитальных инфекций возникает в реанимационных отделениях. По данным международных многоцентровых исследований средняя распространенность госпитальных инфекций в лечебных учреждениях - 5-10%, а в ОРИТ она достигает 25-49%. Научные работы, посвященные исследованию их этиологии, отражают ситуацию в обследованных стационарах, поэтому их результаты экстраполируют на другие учреждения с большой долей условности. Даже многоцентровые исследования не считают исчерпывающими, хотя они наиболее репрезентативны.

Наиболее полноценно изучена структура и этиология инфекций в ОРИТ. По данным многоцентрового исследования EPIC, проведенного в один день в 1417 отделениях 17 стран Европы (с охватом более 10 тыс пациентов), у 44,8% выявили инфекции, причем частота ОРИТ-ассоциированных - 20,6%. Наиболее частыми в ОРИТ были пневмония (46,9%), инфекции нижних дыхательных (17,8%) и мочевыводящих путей (17,6%), ангиогенные (12%) В этиологической структуре доминировали грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (34,4%), Staphylococcus aureus (30,1%), Pseudomonas aeruginosa (28,7%), коагулазонегативные стафилококки (19,1%), грибы (17,1%). У многих этиологически значимых микроорганизмов выявили устойчивость к традиционным антибиотикам, в частности, распространенность метициллинрезистентных стафилококков составила 60%, в 46% Р aeruginosa была устойчива к гентамицину.

Сходные результаты по этиологической структуре инфекций были получены в другом исследовании. Его результаты также подтвердили, что большинству пациентов в ОРИТ (72,9%) с лечебной или профилактической целью назначали антибиотики. Причем наиболее часто - аминогликозиды (37,2%), карбапенемы (31,4%), гликопептиды (23,3%), цефалоспорины (18,0%). Перечень препаратов косвенно подтверждает высокий уровень антибиотикорезистентности возбудителей в ОРИТ. Анализ результатов системы контроля над госпитальными инфекциями США 1992-1997 гг показал превалирование в ОРИТ инфекций мочевыводящих путей (31%), пневмонии (27%), первичных ангиогенных инфекций (19%). Причём 87% первичных ангиогенных инфекций были связаны с центральными венозными катетерами, 86% пневмоний - с ИВЛ, а 95% мочевых инфекций - с мочевыми катетерами. Ведущими возбудителями пневмонии, связанной с ИВЛ (НПИВЛ), были Enterobacteriaceae (64%), Р. aeruginosa (21%), S. aureus (20%), среди возбудителей ангиогенных инфекций - коагулазонегативные стафилококки (36%), энтерококки (16%), S. aureus (13%), грибы (12%) При мочевых инфекциях доминировали грибы и Enterobacteriaceae.

На основании первичной локализации очага инфекции можно судить о предполагаемой этиологии заболевания, что, безусловно, служит надежным ориентиром выбора эмпирического режима антибактериальной терапии.

Принципы планирования антибактериальной терапии инфекций

Учитывая указанные сложности лечения госпитальных инфекций (тяжесть состояния пациентов, часто их полимикробный характер, возможность выделения при нозокомиальных инфекциях возбудителей с множественной устойчивостью к антибактериальным средствам), необходимо выделить следующие принципы рационального применения антибиотиков в ОРИТ:

  • Антибактериальную терапию начинают сразу после обнаружения инфекции, не дожидаясь результатов бактериологического исследования.
  • Выбор стартового эмпирического режима терапии должен быть программируемым с учетом вероятного спектра возбудителей и их возможной устойчивости (данные локального мониторинга антибиотикорезистентности).
  • Первоначальную оценку эффективности терапии проводят через 48-72 ч после ее начала уменьшение выраженности лихорадки и интоксикации. Если в указанные сроки нет положительного эффекта, то режим терапии корректируют.
  • Нерационально и нежелательно профилактическое применение антибиотиков в послеоперационном периоде или при проведении ИВЛ (при отсутствии клинических признаков инфекции).
  • Введение антибиотиков осуществляют в соответствии с официальными инструкциями. Основные пути введения - внутривенный, внутримышечный, оральный. У других путей (интраартериальный, эндолимфатический, внутрибрюшной, эндотрахеальный и др.) нет доказанных преимуществ перед традиционными.

Выбор антибактериального препарата можно осуществлять на основании установленной этиологии заболевания и уточненной чувствительности возбудителя к антибиотикам - этиотропная терапия. В ситуациях, когда возбудитель неизвестен, назначение препарата осуществляют на основании эмпирического подхода. В последнем случае антибиотик выбирают исходя из известного перечня микроорганизмов, вызывающих инфекцию определенной локализации, и знания основных тенденций антибиотикорезистентности наиболее вероятных возбудителей. Понятно, что в клинической практике наиболее часто до уточнения этиологии заболевания врач вынужден использовать эмпирический подход.

При тяжелых инфекциях следует придерживаться принципа максимальной стартовой эмпирической терапии - назначение препаратов, действующих на максимальное число потенциальных возбудителей заболеваний данной локализации. Придерживаться указанного принципа особенно необходимо при лечении НПИВЛ, перитонита, тяжёлого сепсиса. Поскольку установлено, что в случае неадекватной стартовой терапии достоверно растет риск летального исхода (например, для НПИВЛ - в 3 раза).

Под адекватной эмпирической антибактериальной терапией понимают:

  • при выбранном режиме происходит воздействие на всех потенциальных возбудителей,
  • при выборе антибактериального препарата учтен риск полирезистентности возбудителей,
  • режим терапии не должен способствовать селекции в отделении устойчивых штаммов.

Эмпирическая и целенаправленная этиотропная антибактериальная терапия

Проведение рациональной антибактериальной терапии госпитальных инфекций в ОРИТ невозможно без современных знаний об этиологической структуре заболеваний и антибиотикорезистентности их возбудителей. На практике это означает необходимость выявления возбудителя микробиологическими методами, определение его антибиотикочувствительности. Обсуждать выбор оптимального антибактериального препарата можно только после проведения указанных исследований.

Однако в практической медицине ситуация не так проста, и даже самые современные микробиологические методики часто не в состоянии дать врачу быстрый ответ или даже вообще уточнить возбудителя заболевания. В подобном случае на помощь приходят знания о наиболее вероятных возбудителях конкретных форм госпитальных инфекций, спектре природной активности антибиотиков и уровне приобретенной устойчивости к ним в данном регионе и конкретном стационаре. Последнее условие наиболее важно при планировании антибактериальной терапии госпитальных инфекций в ОРИТ, где наиболее высок уровень приобретенной устойчивости. Поскольку недостаточная оснащенность микробиологических лабораторий и низкий уровень стандартизации исследований по оценке антибиотикочувствительности не позволяют сформировать реальное представление об эпидемиологической ситуации в медицинском учреждении и разработать взвешенные рекомендации по лечению.

Этиология инфекционных болезней - основной фактор, определяющий стратегию и тактику антибактериальной терапии. В связи с невозможностью экспрессной диагностики бактериальных инфекций и оценки антибиотикочувствительности их возбудителей назначение антибактериальной терапии в реанимации обычно происходит эмпирически.

Несмотря на значительное разнообразие возбудителей инфекций в реанимации, ведущую роль в их этиологии играет лишь ограниченное количество видов бактерий. По признакам общности спектров природной чувствительности к антибактериальным препаратам и механизмов устойчивости их можно объединить в четыре группы:

  1. S. aureus и таксономически гетерогенная подгруппа коагулазонегативных стафилококков,
  2. Enterococcus spp. (преимущественно Е. faecalis),
  3. представители семейства Enterobacteriaceae,
  4. Pseudomonas aeruginosa.

Перечисленные возбудители - источники более 80% случаев инфекций мочевыводящих и дыхательных путей, интраабдоминальных и области хирургического вмешательства, а также ангиогенных инфекций. Для инфекций различной локализации характерны некоторые особенности этиологии. Например, ангиогенные инфекции чаще всего вызываются стафилококками, а мочевыводящих путей - грамотрицательными микроорганизмами, энтерококки практически не поражают дыхательных путей. Для интраабдоминальных и раневых инфекций свойственно наибольшее этиологическое разнообразие.

Приведенные данные могут служить первым ориентиром для выбора эмпирической антибактериальной терапии. Очень простым и, в ряде случаев, крайне полезным исследованием бывает микроскопия мазка из очага инфекции. К сожалению, такому простому методу в большинстве учреждений уделяют крайне мало внимания, несмотря на то что информация о превалировании грамположительной или грамотрицательной флоры крайне важна для выбора антибактериальной терапии.

Еще более важная информация может быть получена через сутки после взятия патологического материала и его первичного посева. При хорошо налаженной работе лаборатории, ее связи с клиникой врач может получить ответ на вопрос «Участвуют ли в инфекционном процессе стафилококки, энтерококки, энтеробактерии или Р. aeruginosa?». Зная спектр природной чувствительности перечисленных групп микроорганизмов и особенности распространения резистентности в конкретном учреждении, можно осуществить корректировку антибактериальной терапии и, с высокой степенью вероятности, обеспечить ее адекватность.

Наиболее точная коррекция антибактериальной терапии возможна после получения окончательных результатов идентификации возбудителя и оценки его антибиотикочувствительности.

Ниже приведены данные о спектре природной чувствительности основных групп возбудителей инфекций в ОРИТ и о препаратах выбора для лечения заболеваний известной этиологии.

Выбор антибиотика при лечении инфекций известной этиологии

В разделе основное внимание уделено средствам выбора для лечения тяжелых и госпитальных инфекций. Для лечения внебольничных и легких форм можно применять другие антибактериальные препараты.

Streptococcus pyogenes

Препарат выбора - бензилпенициллин. Равно эффективны аминопенициллины, другие ß-лактамы преимуществами не обладают. Приобретенная устойчивость к ß-лактамам не описана.

Альтернативные препараты макролиды и линкозамиды (показаны при аллергии к ß-лактамам).

Распространенность приобретенной устойчивости варьирует в различных географических регионах.

Streptococcus pneumoniae

Препараты выбора бензилпенициллин (парентерально), амоксициллин (per os) другие ß-лактамы.

Распространенность приобретенной устойчивости варьирует в различных географических регионах. При пневмониях, вызванных пенициллинрезистентными пневмококками, бензилпенициллин и амоксициллин эффективны, при менингитах - возможны неудачи.

Альтернативные препараты - цефалоспорины III-IV поколений (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим), карбапенемы (при менингитах - меропенем), антипневмококковые фторхинолоны. При менингитах, вызванных пенициллинрезистентными пневмококками, возможно применение гликопептидов

Streptococcus agalactiae

Препараты выбора бензилпенициллин, ампициллин, целесообразно комбинировать с аминогликозидами (гентамицин). Приобретенная устойчивость - редкое явление.

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, карбапенемы.

Зеленящие стрептококки

Препараты выбора бензилпенициллин, ампициллин. При эндокардитах и тяжелых генерализованных инфекциях - в комбинации с аминогликозидами (гентамицин). Приобретённая устойчивость - редкое явление.

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, карбапенемы. При аллергии к ß-лактамам можно использовать гликопептиды.

Enterococcus faecalis

Препараты выбора - бензилпенициллин или ампициллин в комбинации с гентамицином или стрептомицином - эндокардиты и тяжелые генерализованные инфекции, ампициллин, нитрофураны или фторхинолоны - инфекции мочевыводящих путей.

Приобретенная устойчивость встречают к пенициллинам, часто - к аминогликозидам.

Альтернативные препараты гликопептиды (целесообразно комбинировать с аминогликозидами), оксазолидиноны.

Приобретённая устойчивость к гликопептидам среди штаммов, описанных в России, - редкость.

Enterococcus faecium

Препараты выбора гликопептиды (лучше - в комбинации с аминогликозидами). Однако возможны неудачи в лечении.

Приобретенная устойчивость к гликопептидам среди штаммов, описанных в России, - редкость.

Альтернативные препараты оксазолидиноны

Метициллинчувствительные стафилококки

Препараты выбора оксациллин, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины I поколения.

Приобретённая устойчивость при чувствительности к оксациллину одновременная устойчивость к перечисленным выше ß-лактамам неизвестна.

Альтернативные препараты фторхинолоны с повышенной активностью в отно-шении грамположительных микроорганизмов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин), оксазолидиноны. При тяжелых инфекциях и аллергии немедленного типа к ß-лактамам можно использовать гликопептиды, но их эффективность ниже.

Метициллинрезистентные стафилококки

Препараты выбора гликопептиды. Приобретенная устойчивость выявлены единичные устойчивые штаммы.

Альтернативные препараты оксазолидиноны. Иногда эффективны фторхинолоны, фузидовая кислота, рифампицин, ко-тримоксазол, фосфомицин. Однако схемы лечения ими точно не определены.

Corynebacterium diphtheriae

Препараты выбора макролиды и линкозамиды. Распространенность приобретенной устойчивости изучена недостаточно.

Альтернативные препараты бензилпенициллин, рифампицин, тетрациклины.

Corynebacteriumjeikeium

Препараты выбора гликопептиды. Распространенность приобретенной устойчивости изучена недостаточно.

Альтернативные препараты не определены.

Listeria monocytogenes

Препараты выбора ампициллин, лучше в комбинации с гентамицином. Цефалоспорины неэффективны. Распространенность приобретенной устойчивости изучена недостаточно.

Альтернативный препарат - ко-тримоксазол. Клиническое значение выявленной in vitro чувствительности к макролидам, тетрациклинам и хлорамфениколу не определено.

Bacillus anthracis

Препараты выбора бензилпенициллин, ампициллин. Цефалоспорины мало эффективны.

Приобретенная устойчивость опубликованы единичные сообщения об обнаружении устойчивых штаммов.

Альтернативные препараты фторхинолоны, тетрациклины, макролиды, хлорамфеникол.

Bacillus cereus

Препараты выбора клиндамицин, ванкомицин. Приобретенная устойчивость изучена недостаточно. Альтернативные препараты гентамицин, ципрофлоксацин.

Nocardia asteroides

Препарат выбора - ко-тримоксазол. Приобретенная устойчивость изучена недостаточно.

Альтернативные препараты имипенем + гликопептиды, амикацин + цефалоспорины, миноциклин (их применение недостаточно обосновано).

Neisseria meningitidis

Препарат выбора - бензилпенициллин. Приобретенная устойчивость опубликованы единичные сообщения об обнаружении устойчивых штаммов.

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, хлорамфеникол.

Haemophilus spp.

Препараты выбора аминопенициллины. Приобретенная устойчивость в отдельных регионах распространены устойчивые штаммы, продуцирующие β-лактамазы (их доля в России - менее 5-6%).

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, хлорамфеникол. При локализованных инфекциях - цефалоспорины II поколения, защищенные пенициллины, фторхинолоны.

Legionella spp.

Препараты выбора эритромицин, азитромицин или кларитромицин (лучше в комбинации с рифампицином). Приобретенная устойчивость отсутствует. Альтернативные препараты фторхинолоны, доксициклин, ко-тримоксазол.

Vibrio cholerae

Препараты выбора фторхинолоны. Приобретенная устойчивость описаны единичные случаи.

Альтернативные препараты доксициклин, ко-тримоксазол.

Enterobacteriaceae

Препараты выбора при лечении тяжелых инфекций, вызываемых микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae, - β-лактамные антибиотики. Однако в зависимости от природной чувствительности отдельных видов необходимо использовать различные препараты. Обосновано также применение аминогликозидов и фторхинолонов. Выбор конкретных препаратов основывают на данных о локализации и тяжести инфекции, распространении устойчивости.

Escherichia coli, Proteus mirabilis

Препараты выбора защищённые аминопенициллины, цефалоспорины II-III поколения. Приобретённая устойчивость широко распространена.

Альтернативные препараты - фторхинолоны, аминогликозиды, цефалоспорины IV поколения, цефоперазон + сульбактам, карбапенемы (их различные комбинации). Ко всем альтернативным препаратам возможно формирование устойчивости. Однако наименее вероятно - к амикацину, карбапенемам (устойчивость к ним - крайне редкое явление).

Klebsiella spp , Proteus vulgaris, Citrobacter diversus

Препараты выбора защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II-III поколения. Приобретённая устойчивость широко распространена.

Альтернативные препараты фторхинолоны, аминогликозиды, цефоперазон + сульбактам, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы (их различные комбинации).

Ко всем альтернативным препаратам возможно формирование устойчивости. Однако наименее вероятно - к амикацину, карбапенемам (устойчивость к ним - крайне редкое явление).

Enterobacter spp , Citrobacter freundii, Serratia spp , Morganella morganii, Providencia stuartii, Providencia rettgeri

Препараты выбора цефалоспорины III-IV поколения. Приобретенная устойчивость широко распространена.

Альтернативные препараты фторхинолоны, аминогликозиды, цефоперазон + сульбактам, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы (их различные комбинации).

Ко всем альтернативным препаратам возможно формирование устойчивости. Однако наименее вероятно - к амикацину, карбапенемам (есть единичные сообщения об устойчивых штаммах).

Shigella spp.

Препараты выбора фторхинолоны. Приобретенная устойчивость - единичные случаи.

Альтернативные препараты ко-тримоксазол, ампициллин Salmonella spp., в том числе S. typhi (генерализованные инфекции).

Препараты выбора фторхинолоны, цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Приобретенная устойчивость - единичные случаи.

Альтернативные препараты хлорамфеникол, ко-тримоксазол, ампициллин.

Pseudomonas aeruginosa

Препараты выбора цефтазидим + аминогликозиды. Приобретенная устойчивость широко распространена.

Альтернативные препараты защищенные антипсевдомонадные пенициллины (применяют только в комбинации с аминогликозидами), ципрофлоксацин, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы, полимиксин В.

Возможно развитие устойчивости ко всем альтернативным препаратам.

Burkholderia cepacia

Препараты выбора карбапенемы, ципрофлоксацин, цефтазидим и цефоперазон, уреидопенициллины (в том числе защищенные), ко-тримоксазол и хлорамфеникол. Однако режимы терапии недостаточно обоснованы.

Приобретенная устойчивость - достаточно частое явление. При муковисцидозе особенно часто встречают штаммы, устойчивые ко всем указанным препаратам.

Stenotrophomonas maltophilia

Препарат выбора - ко-тримоксазол. Приобретенная устойчивость - относительно редкое явление.

Альтернативные препараты тикарциллин + клавулановая кислота, доксициклин и миноциклин, хлорамфеникол. Они могут обладать достаточной активностью, но режимы их использования недостаточно обоснованы.

Достаточно часто встречают штаммы, устойчивые к альтернативным препаратам.

Acinetobacter spp.

Препараты выбора в связи с крайним разнообразием чувствительности штаммов обоснование режимов эмпирической терапии затруднено. Наиболее часто предлагают комбинации карбапенемов или цефтазидима с аминогликозидами (в основном с амикацином), а также фторхинолонов с аминогликозидами. Может оказаться эффективным назначение ампициллина или цефоперазона с сульбактамом (за счет собственной антибактериальной активности последнего).

Приобретенная устойчивость ко всем используемым препаратам широко распространена.

Clostridium petfringens

Препараты выбора бензилпенициллин, возможно, в комбинации с клиндамицином. Приобретенная устойчивость изучена недостаточно.

Альтернативные препараты практически все ß-лактамы, хлорамфеникол, метронидазол.

Clostridium difficile

Препарат выбора - метронидазол. Приобретённая устойчивость не описана. Альтернативный препарат - ванкомицин.

Actinomyces israelii и другие анаэробные актиномицеты

Препараты выбора бензилпенициллин, аминопенициллины. Приобретенная устойчивость не описана. Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, эритромицин и клиндамицин, доксициклин.

Peptostreptococcus

Перпарат выбора - бензилпенициллин. Приобретенная устойчивость распространена незначительно.

Альтернативные препараты другие ß-лактамы, метронидазол клиндамицин, эритромицин, доксициклин.

Bacteroidesfragilis

Перпарат выбора - метронидазол. Приобретенная устойчивость - крайне редкое явление.

Альтернативные препараты клиндамицин, карбапенемы, цефокситин, защищенные пенициллины.

Staphylococcus spp.

В настоящее время описано 34 вида стафилококков. Они способны продуцировать значительное количество разнообразных факторов вирулентности. Наиболее полный их «набор» встречают у штаммов S. aureus. Выделение бактерий из патологического материала (при соответствующей клинической картине) практически всегда свидетельствует об их этиологической значимости.

В точной видовой идентификации стафилококков других видов, объединённых в группу «коагулазонегативных», на практике достаточно часто нет необходимости. Подобная информация важна для эпидемиологического мониторинга, а также в случае тяжёлых инфекций. Выделение коагулазонегативных стафилококков из нестерильных зон организма человека обычно свидетельствует о колонизации или загрязнении патологическим материалом. Проблема исключения контаминации возникает даже при выделении подобных микроорганизмов из стерильных сред (кровь, ликвор).

Спектр природной чувствительности Staphylococcus spp. и приобретённая резистентность. Для стафилококков характерен высокий уровень природной чувствительности к подавляющему большинству антибактериальных препаратов (бета-лактамам, аминогликозидам, фторхинолонам, макролидам, линкосамидам, тетрациклинам, гликопептидам, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу, фузидовой кислоте и рифампицину). Однако даже при таких больших возможностях по выбору антибиотиков в ряде случаев лечение стафилококковых инфекций - серьёзная проблема, что связано с формированием у микроорганизмов антибиотикорезистентности.

β-Лактамные антибиотики

Среди всех антибактериальных препаратов они наиболее активны в отношении стафилококков, но из-за широкого распространения среди бактерий способности к продукции β-лактамаз природные и полусинтетические пенициллины полностью лишились клинического значения. Несмотря на некоторые различия в уровне микробиологической активности, оксациллин, защищенные пенициллины, цефалоспорины I-IV поколений (кроме цефтазидима и цефоперазона) и карбапенемы обладают практически одинаковой эффективностью. Выбор конкретного препарата зависит от удобства применения, стоимости и вероятности смешанного инфекционного процесса (участие грамотрицательных бактерий).

Однако применение β-лактамных антибиотиков возможно лишь при отсутствии у стафилококков еще одного механизма устойчивости - дополнительного пенициллинсвязывающего белка. Маркер подобного механизма - устойчивость к оксациллину. По исторической традиции S. aureus с подобным механизмом устойчивости сохранили название метициллинрезистентных (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus - MRSA), несмотря на то что метициллин уже давно практически исключен из медицинской практики.

При выявлении устойчивости к оксациллину прекращают лечение стафилококковых инфекций β-лактамами.

Исключение - цефалоспориновый антибиотик цефтобипрол. Он способен подавлять активность пенициллинсвязывающего белка стафилококков.

Важная особенность MRSA - высокая частота ассоциированной устойчивости к антибактериальным препаратам других групп (макролидам и линкозамидам, аминогликозидам, тетрациклинам и фторхинолонам).

В течение долгого времени MRSA рассматривали как исключительно госпи-тальных патогенов (частота их распространения во многих ОРИТ России - более 60%). Однако в последнее время ситуация изменилась в худшую сторону микроорганизмы все чаще вызывают тяжелые внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, а также деструктивные пневмонии.

Гликопептидные антибиотики (ванкомицин, тейкопланин и ряд других препаратов, находящихся на разных стадиях разработки) рассматривают как средства выбора для лечения инфекций, вызванных MRSA. Однако доступные в настоящее время гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин) проявляют в отношении стафилококков лишь бактериостатическое действие (существенный недостаток в сравнении с β-лактамами). В тех случаях, когда гликопептиды по различным причинам назначали для лечения инфекций, вызванных метициллинчувствительными стафилококками, их клиническая эффективность оказывалась ниже, чем у β-лактамов. Перечисленные факты позволяют рассматривать указанную группу антибиотиков как субоптимальную для лечения стафилококковых инфекций.

Устойчивости к гликопептидам среди MRSA долгое время не обнаруживали, однако со второй половины 90-х годов прошлого века начали публиковать сообщения о штаммах со сниженным уровнем чувствительности к ним. Механизм устойчивости окончательно не расшифрован. Оценить частоту распространения таких штаммов трудно из-за методических сложностей в их выявлении, тем не менее очевидно, что при вызываемых ими инфекциях эффективность ванкомицина резко снижена. Есть также единичные сообщения о выделении MRSA с высоким уровнем устойчивости к ванкомицину (передача генов устойчивости от энтерококков).

Оксазолидиноны

Единственный препарат группы - линезолид. Он обладает высокой активностью и эффективен в отношении всех стафилококков, независимо от устойчивости к другим антибиотикам. Его рассматривают как серьёзную альтернативу гликопептидам при лечении инфекций, вызванных MRSA. Линезолид может быть средством выбора для лечения инфекций, вызванных штаммами стафилококков со сниженной чувствительностью к гликопептидам.

Фторхинолоны

Препараты указанной группы обладают различной активностью в отношении стафилококков ципрофлоксацин и офлоксацин - сравнительно невысокой, но клинически значимой, левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин и другие новые фторхинолоны - большей. Клиническая и бактериологическая эффективность левофлоксацина при стафилококковых инфекциях хорошо доказана. Однако, как указано выше, у MRSA к ним часто выявляют ассоциированную устойчивость.

Препараты других групп

Эффективны против стафилококков также фузидовая кислота, ко-тримоксазол и рифампицин. Однако детальных клинических испытаний по их оцекке не проводили. В связи с тем что ко всем перечисленным препаратам достаточно быстро развивается устойчивость, их целесообразно комбинировать (например, ко-тримоксазол и рифампицин). Подобные комбинации особенно перспективны при лечении нетяжёлых инфекций, вызываемых MRSA.

Учитывая приведенные факты, очевидно, что при выработке тактики эмпирической терапии стафилококковых инфекций в каждом конкретном отделении надо принимать во внимание данные о частоте распространения MRSA.

Enterococcus spp.

Энтерококки были вынесены в отдельный от стрептококков род в 1984 г. В пределах рода Enterococcus выделяют более 10 видов, большинство из них крайне редко вызывают заболевания человека. Среди клинических изолятов 80-90% приходится на Е faecalis и 5-10% - на Е faecium, другие виды играют ограниченную роль. В практике ОРИТ наиболее важны энтерококковые ангиогенные инфекции, часто связанные с катетерами. При раневых инфекциях энтерококки, как правило, входят в состав микробных ассоциаций и не играют существенной самостоятельной роли. Их значение в патогенезе интраабдоминальных инфекций точно не установлено, однако специфическая антиэнтерококковая терапия не улучшает результатов лечения. Энтерококковые инфекции мочевыводящих путей обычно связаны с катетерами и проходят после их удаления либо спонтанно, либо при применении препаратов узкого спектра действия.

Спектр природной чувствительности Enterococcus spp. и приобретённая резистентность. Из известных препаратов антиэнтерококковой активностью обладают некоторые ß-лактамы, гликопептиды, рифампицин, макролиды, хлорамфеникол, тетрациклины (доксициклин), нитрофурантоин и фторхинолоны. Однако клиническое значение рифампицина, макролидов и хлорамфеникола при лечении инфекций не определено. Тетрациклины, нитрофурантоин и фторхинолоны применяют только для лечения энтерококковых инфекций мочевыводящих путей.

ß-Лактамные антибиотики

Среди них антиэнтерококковой активностью обладают бензилпенициллин, аминопенициллины, уреидопенициллины (наибольший опыт накоплен для пиперациллина) и карбапенемы. Все цефалоспорины ее лишены. Важно отметить, что природная чувствительность к ß-лактамам у двух основных видов энтерококков различна Е. faecalis обычно чувствительны, а Е. faecium - устойчивы. Ни уреидопенициллины, ни карбапенемы не обладают преимуществами перед ампициллином. Препараты указанной группы проявляют в отношении энтерококков только бактериостатическую активность, для достижения бактерицидного эффекта их необходимо комбинировать с аминогликозидами.

Гликопептиды

Гликопептидные антибиотики (ванкомицин и тейкопланин) традиционно рассматривают как препараты выбора при лечении энтерококковых инфекций, вызываемых штаммами, устойчивыми к ß-лактамным антибиотикам. Однако гликопептиды, так же как и ß-лактамы, обладают только бактериостатическим действием в отношении энтерококков. Для достижения бактерицидного эффекта гликопептиды целесообразно комбинировать с аминогликозидами.

Устойчивость к гликопептидам среди энтерококков начали отмечать с середины 80-х годов прошлого века, в последние годы такие штаммы появились и в России.

Оксазолидиноны

Линезолид - единственный доступный в России препарат для лечения инфекций, вызываемых ванкомицин-резистентными энтерококками (VRE).

Семейство enterobacteriaceae

В семейство энтеробактерий входит более тридцати родов и несколько сотен видов микроорганизмов. Основное клиническое значение имеют бактерии родов Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella. Существуют многочисленные данные, подтверждающие этиологическую значимость перечисленных микроорганизмов. В каждом конкретном случае их выделения из первично нестерильных областей организма человека к оценке их значимости необходимо подходить со всей серьезностью.

Спектр антибиотикочувствительности энтеробактерий и приобретённая резистентность. Природная чувствительность к антибиотикам отдельных представителей семейства различна. Однако основа лечения - ß-лактамы, фторхинолоны и аминогликозиды.

ß-Лактамы

В зависимости от спектра природной чувствительности к ним энтеробактерии разделяют на несколько групп:

  • Escherichia coli, Proteus mirabilis обладают устойчивостью ко всем ß-лактамным антибиотикам, кроме природных и полусинтетических пенициллиназостабильных пенициллинов. Однако в ОРИТ полусинтетические пенициллины (амино-, карбокси- и уреидопенициллины) и цефалоспорины I поколения импользуют мало в связи с широким распространением устойчивости к ним. Таким образом, в зависимости от тяжести и характера инфекции (госпитальные или внебольничные) препараты выбора для эмпирического лечения инфекций, вызванных микроорганизмами рассматриваемой группы, - ингибиторзащищенные пенициллины или цефалоспорины II-IV поколения.
  • Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus обладают более узким спектром природной чувствительности Он ограничен цефалоспоринами II-IV поколений, ингибиторзащищенными пенициллинами и карбапенемами.
  • Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii - типичные госпитальные патогены, одна из наиболее сложных групп для лечения ß-лактамными антибиотиками. Спектр их природной чувствительности ограничен цефалоспоринами III-IV поколений, карбапенемами и такими препаратами, как тикарциллин + клавулановая кислота и пиперациллин + тазобактам.

Основа лечения энтеробактерных инфекций в ОРИТ - цефалоспорины III-IV поколений. Долгое время считали, что карбапенемы, защищённые пенициллины и цефалоспорины (цефоперазон + сульбактам) - препараты резерва, но в настоящее время такой подход должен быть пересмотрен. В связи с крайне широким распространением в России механизма устойчивости в виде ß-лактамаз расширенного спектра (БИРС), разрушающих все цефалоспорины, эффективность подобных препаратов в лечении инфекций в ОРИТ резко снижена.

Максимальную эффективность при инфекциях энтеробактериями, продуцирующими БИРС, проявлют карбапенемы (имипенем, меропенем и эртапенем), меньшую - цефоперазон + сульбактам. В настоящее время способность к синтезу БЛРС распространена, в основном, среди возбудителей госпитальных инфекций. Более того, предсказать их распространённость в конкретном учреждении и даже отделении невозможно без проведения специальных микробиологических исследований.

Основа тактики эмпирической терапии инфекций, вызываемых продуцентами БЛРС, - знание об их распространенности в конкретном учреждении, а также четкое разделение внебольничной и госпитальной патологии.

  • При внебольничных даже крайне тяжелых инфекциях цефалоспорины III- IV поколений скорее всего будут достаточно эффективны.
  • При госпитальных инфекциях применение цефалоспоринов возможно при низкой частоте БЛРС в учреждении, а также у пациентов без следующих факторов риска длительная госпитализация, предшествующая антибактериальная терапия, сопутствующие заболевания.
  • При госпитальных инфекциях в учреждениях с высокой частотой распространения БЛРС, особенно у пациентов с указанными выше факторами риска, препараты выбора - карбапенемы или цефоперазон + сульбактам.

Препараты других групп

Аминогликозиды и фторхинолоны по эффективности лечения инфекций в ОРИТ существенно уступают ß-лактамам.

Прежде всего необходимо отметить, что применение аминогликозидов в качестве монотерапии нецелесообразно. Более того, в настоящее время нет данных, подтверждающих необходимость их использования в сочетании с ß-лактамами. Поскольку эффективность подобных комбинаций не выше монотерапии ß-лактамами.

Монотерапия энтеробактерных инфекций в ОРИТ фторхинолонами вполне возможна, хотя их использование обосновано хуже, чем ß-лактамов. Необходимо отметить, что «новые» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) по своей антимикробной активности в отношении энтеробактерий и эффективности не превосходят традиционные препараты этой группы (ципрофлоксацин и офлоксацин). Ко всем фторхинолонам наблюдают практически полную перекрестную устойчивость. Достаточно часто фторхинолоны применяют в комбинации с ß-лактамами, однако обоснованность таких комбинаций также недостаточна. Существенное ограничение для применения фторхинолонов - очень высокая частота ассоциированной устойчивости с ß-лактамами до 50-70% штаммов энтеробактерий, продуцирующих БЛРС, проявляют устойчивость и к фторхинолонам.

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa входит в состав рода Pseudomonas. Он, наряду с родами Burkholderia, Comamonasu некоторыми другими, в свою очередь входит в состав семейства Pseudomonadaceae. Представители указанной таксономической группы - свободноживущие, не требовательные к условиям культивирования, аэробные грамотрицательные палочки. Их относят к так называемым неферментирующим бактериям (не способны к ферментации глюкозы) К «ферментирующим» микроорганизмам относят семейство Enterobacteriaceae (Е. coli и др.). Для Pseudomonadaceae характерен окислительный способ метаболизма.

Спектр антибиотикочувствительности

Клинически значимой антипсевдомонадной активностью обладают некоторые ß-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны, а также полимиксин В.

ß-Лактамы

Наибольшую активность в отношении Р. aeruginosa проявляют карбапенемные антибиотики (меропенем in vitro несколько активнее имипенема, а эртапенем неактивен). Далее в порядке убывания активности следуют цефалоспорины IV поколения (цефепим), азтреонам, цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон), уреидопенициллины (прежде всего - пиперациллин), тикарциллин и карбенициллин. Необходимо подчеркнуть, что распространённые цефалоспорины (цефотаксим и цефтриаксон) практически лишены антипсевдомонадной активности.

Приобретённая резистентность к ß-лактамам - весьма распространенное явление среди Р. aeruginosa. Её основные механизмы гиперпродукция собственных хромосомных ß-лактамаз, выработка способов, обеспечивающих выведение антибиотиков из внутренней среды бактериальных клеток, снижение проницаемости внешних структур в результате полной или частичной утраты пориновых белков. Среди Р. aeruginosa распространены и приобретённые ß-лактамазы различных групп (чаще всего группы ОХА).

Разнообразие механизмов резистентности приводит к значительному разнообразию возможных фенотипов. Подавляющее большинство штаммов, циркулирующих в ОРИТ, в настоящее время устойчивы к карбенициллинам и к пиперациллину, что практически полностью лишает указанные препараты какого-либо значения. Достаточно часто Р. aeruginosa сохраняет чувствительность к комбинации пиперациллин + тазобактам.

В качестве основных антипсевдомонадных препаратов на сегодняшний день рассматривают цефтазидим и цефепим. Между ними существует неполная перекрестная резистентность. Встречают штаммы, устойчивые к одному из указанных антибиотиков, но чувствительные к другому. Среди псевдомонад наименее распространена резистентность к карбапенемам, причем между имипенемом и меропенемом также нет полной перекрестной устойчивости. Возможны случаи, когда микроорганизм не чувствителен к карбапенемам, однако эффективно применение цефтазидима или цефепима. В подобной ситуации планирование эмпирической терапии псевдомонадных инфекций возможно лишь на основе локальных данных об особенностях антибиотикоустойчивости микроорганизмов в конкретном учреждении.

Однако наибольшую угрозу для всей системы антибактериальной терапии представляет появившаяся сравнительно недавно способность у псевдомонад синтезировать металло-ß-лактамазы (подобные штаммы довольно широко распространены в России). Особенность указанных ферментов - способность гидролизовать практически все ß-лактамы, включая карбапенемы В таких случаях иногда сохраняет активность азтреонам.

Аминогликозиды

Все доступные в России аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин и амикацин) проявляют приблизительно одинаковую активность в отношении Р. aeruginosa МПК амикацина несколько выше, чем у других представителей группы, однако его дозы и, соответственно, концентрации в сыворотке крови также выше. У распространённых в России штаммов Р. aeruginosa наиболее часто встречают устойчивость к гентамицину и тобрамицину, редко - к амикацину. Закономерности перекрёстной устойчивости к аминогликозидам достаточно сложные и на практике могут встретиться практически любые варианты. Располагая данными о чувствительности микроорганизма к трем аминогликозидам, предсказать с полной уверенностью чувствительность к четвертому нельзя.

Аминогликозиды не применяют в качестве средств монотерапии псевдомонадных инфекций. Однако, в отличие от энтеробактерных заболеваний, при инфекциях, вызываемых Р. aeruginosa, применение комбинаций ß-лактамов и аминогликозидов достаточно широко распространено и вполне обоснованно (особенно на фоне нейтропении).

Фторхинолоны

Среди всех доступных фторхинолонов наибольшей активностью в отношении Р. aeruginosa обладает ципрофлоксацин. Однако фармакодинамические расчёты свидетельствуют о том, что для получения надежного клинического эффекта его суточная доза должна быть более 2,0 г, что выше допустимых значений.

Множественная устойчивость

Крайне сложная проблема для антибактериальной терапии - так называемые панрезистентные штаммы Р. aeruginosa. Они устойчивы ко всем ß-лактамам, аминогликозидам и фторхинолонам. Подобные штаммы, как правило, сохраняют чувствительность только к полимиксину В. Одним из возможных подходов к лечению инфекций, вызванных такими микроорганизмами, может быть количественная оценка чувствительности и выбор комбинации из двух и более антибиотиков, демонстрирующих наименьшие значения МПК, однако эффективность подобного подхода в клинике изучена недостаточно.

Продолжительность антибактериальной терапии

Антибактериальную терапию проводят до достижения стойких положительных изменений в состоянии пациента и исчезновения основных симптомов инфекции. В связи с отсутствием патогномоничных признаков бактериальной инфекции абсолютные критерии для ее прекращения установить сложно. Обычно вопрос о прекращении антибиотикотерапии решают индивидуально на основании комплексной оценки изменения состояния пациента. Однако общие критерии достаточности антибактериальной терапии следующие:

  • исчезновение или уменьшение количества микроорганизмов в материале, полученном инвазивным методом из основного очага инфекции,
  • отрицательные результаты определения гемокультуры,
  • отсутствие признаков системной воспалительной реакции и обусловленной инфекцией органной дисфункции,
  • положительная динамика основных симптомов инфекции,
  • стойкая нормализация температуры тела (максимальная дневная <37,5 °С).

Сохранение только одного признака бактериальной инфекции (лихорадка или лейкоцитоз) не считают абсолютным показанием для продолжения антибактериальной терапии. Поскольку исследования показали, что во время пребывания пациентов в ОРИТ на ИВЛ достижение нормальной температуры, исчезновение лейкоцитоза и стерилизация слизистой оболочки трахеи маловероятны даже на фоне адекватной антибактериальной терапии. Изолированная субфебрильная температура тела (максимальная дневная <37,9 °С) без ознобов и изменений в периферической крови может быть проявлением постинфекционной астении или абактериального воспаления после оперативного вмешательства, политравмы, что не требует продолжения антибактериальной терапии. Аналогично расценивают и сохранение умеренного лейкоцитоза (9-12х109/л) без сдвига лейкоцитарной формулы влево и других признаков бактериальной инфекции.

Обычные сроки антибактериальной терапии госпитальных инфекций различной локализации - 5-10 сут. Большие сроки нежелательны из-за развития возможных осложнений лечения, риска селекции резистентных штаммов и развития суперинфекции. При отсутствии стойкого клинико-лабораторного ответа на адекватную антибактериальную терапию в течение 5-7 сут необходимо проведение дополнительного обследования (УЗИ, КТ и др ) для поиска осложнений или очага инфекции другой локализации.

Более длительные сроки антибактериальной терапии необходимы для инфекций органов и тканей, где терапевтические концентрации препаратов трудно достижимы, следовательно, есть более высокий риск персистирования возбудителей и рецидивов. К подобным инфекциям прежде всего относят остеомиелит, инфекционный эндокардит, вторичный гнойный менингит Кроме того, при инфекциях, вызванных S. aureus, обычно также рекомендуют более продолжительные курсы антибактериальной терапии (2-3 нед).

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи

Использованная литература

Официальная инструкция препарата.

Лекарства - Недорогие и эффективные препараты для домашней аптечки - Аляутдин Р.Н. 2017

Основы фармакологии с рецептурой - Астафьев В.А. - Учебное пособие. 2013

Лекарственные средства - Павлова И.И. - Новейший справочник. 2012

Современные лекарственные препараты - Георгиянц В., Владимирова И. - Справочное пособие. 2012





Новейшие исследования по теме Рациональная антибактериальная терапия: средства и тактика

Антибиотики считаются одними из наиболее распространенных лекарственных препаратов. Однако принимать их следует осторожно, так как такие препараты могут привести к усугублению заболевания, а также к появлению новых разновидностей микроорганизмов...

Канадские ученые обследовали почти 200 тысяч беременных женщин, которым в силу обстоятельств довелось лечиться антибиотиками: макролидами, тетрациклинами, фторхинолонами, сульфаниламидными препаратами и метронидазолом.

Поделись в социальных сетях

Внимание!

Для простоты восприятия информации, данная инструкция по применению препарата "Рациональная антибактериальная терапия: средства и тактика" переведена и изложена в особой форме на основании официальной инструкции по медицинскому применению препарата. Перед применением ознакомьтесь с аннотацией, прилагающейся непосредственно к медицинскому препарату.

Описание предоставлено с ознакомительной целью и не является руководством к самолечению. Необходимость применения данного препарата, назначение схемы лечения, способов и дозы применения препарата определяется исключительно Лечащим врачом. Самолечение опасно для Вашего здоровья.

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.