^

Здоровье

Новые публикации

A
A
A

Преждевременное половое созревание

 

Преждевременное половое созревание (ППС) - нарушение развития девочки, проявляющееся одним или всеми признаками половой зрелости в возрасте, который на 2,5 и более стандартного отклонения (2,5 SD или σ) ниже среднего возраста их появления в популяции здоровых детей. В настоящее время в большинстве стран мира половое созревание считают преждевременным при наличии любых его признаков у девочек белой расы до 7 лет и негроидной расы до 6 лет жизни.

Эпидемиология

Преждевременное половое созревание встречают у 0,5% девочек в популяции. Среди всей гинекологической патологии детского возраста преждевременное половое созревание составляет 2,5–3,0%. У 90% девочек полная форма преждевременного полового созревания обусловлена патологией центральной нервной системы (ЦНС), в том числе на фоне объемных образований мозга (45%). Синдром Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева выявляют у 5%, эстрогенпродуцирующие опухоли яичников - у 2,6% девочек с преждевременным половым созреванием. Преждевременное телархе встречают у 1% девочек в возрасте до 3 лет и оно в 2–3 раза превышает частоту истинных форм преждевременного полового созревания. Частота врожденной гиперплазии коры надпочечников при дефиците 21-гидроксилазы составляет 0,3% в популяции детей в возрасте до 8 лет.

Причины преждевременного полового созревания

ГТ-зависимое преждевременное половое созревание может быть вызвано семейной предрасположенностью (идиопатический вариант), опухолями или другими патологическими процессами в гипоталамо-гипофизарной области (церебральный вариант). Редкой причиной ГТ-зависимого преждевременного полового созревания признают наследственно обусловленный синдром Рассела–Сильвера, сопровождающийся умеренно избыточной продукцией гонадотропинов с раннего детства.

Преждевременное пубархе может быть обусловлено избыточной секрецией адреналовых андрогенов при неклассической форме врожденной дисфункции коры надпочечников, андрогенпродуцирующими опухолями яичников (арренобластома, липидоклеточная опухоль, гонадобластома, дисгерминома, тератома, хориокарцинома) или надпочечников (аденома, андробластома). Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников и яичников поражают девочек редко.

Преждевременное телархе и менархе (встречают крайне редко) может возникнуть на фоне персистирующих фолликулярных кист, гранулезоклеточных опухолей яичников, врожденного и/или нелеченого гипотиреоза (синдром Ван-Вика–Громбаха), опухолей, продуцирующих эстрогены, хорионический гонадотропин и гонадотропины, а также при экзогенном введении эстрогенов и эстрогеноподобных соединений в виде лекарственных форм или с пищевыми продуктами. ГТ-независимое изосексуальное преждевременное половое созревание возникает при синдроме Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева, когда преждевременное телархе и менархе развиваются в результате врожденной мутации гена рецепторного белка (GSα-протеина), что обусловливает неуправляемую активацию синтеза эстрогенов.

У девочек с частичным преждевременным половым созреванием возможен спонтанный регресс вторичных половых признаков, и дальнейшее развитие ребенка происходит в соответствии с возрастными нормативами. С другой стороны, фоновое состояние, вызвавшее появление вторичного полового признака, может по принципу обратной связи активировать гипоталамические структуры и привести к полному преждевременному половому созреванию.

Формы

Официально принятой классификации преждевременного полового созревания не существует. В настоящее время выделяют гонадотропинзависимое (центральное или истинное) и гонадотропиннезависимое (периферическое или ложное) преждевременное половое созревание. Согласно МКБ-10, гонадотропинзависимое (ГТ-зависимое) преждевременное половое созревание обозначают как преждевременную половую зрелость центрального происхождения. ГТ-зависимое преждевременное половое созревание всегда бывает полным, так как проявляется всеми признаками половой зрелости и ускоренным закрытием зон роста у девочек младше 8 лет при сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем.

Больные с ГТ-независимым преждевременным половым созреванием в соответствии с причиной заболевания имеют изосексуальные или гетеросексуальные проявления. Частичное ГТ-независимое преждевременное половое созревание характеризуется преждевременным развитием одного из признаков половой зрелости - молочных желез (преждевременное телархе), лобкового оволосения (преждевременное пубархе), менструаций (преждевременное менархе), реже - 2 признаков (телархе и менархе).

Преждевременное телархе - одно- или двустороннее увеличение молочных желез до Ма2 по Таннеру, чаще левой молочной железы. При этом, как правило, отсутствует пигментация ареолы сосков, не появляются половое оволосение и признаки эстрогенизации наружных и внутренних половых органов.

Преждевременное пубархе - оволосение лобка у девочек 6–8 лет, не сочетающееся с развитием других признаков полового созревания. Если преждевременное пубархе появляется у девочек, имеющих вирилизацию наружных половых органов, то его относят к гетеросексуальному гонадо-тропин-рилизинг-гормон-независимому преждевременному половому созреванию (ГнРГ-независимому).

Преждевременное менархе - наличие циклических маточных кровотечений у девочек младше 10 лет в отсутствие других вторичных половых признаков.

Диагностика преждевременного полового созревания

Основная цель диагностики преждевременного полового созревания:

  • определение формы заболевания (полная, частичная);
  • выявление характера активации преждевременного полового созревания (ГТ-зависимое и ГТ-независимое);
  • определение источника избыточной секреции гонадотропных и стероидных гормонов.

Анамнез и физикальное обследование

Обязательные для всех девочек с любыми признаками преждевременного полового созревания методы:

  • сбор анамнеза;
  • физикальное обследование и сопоставление степени физического и полового созревания по Таннеру с возрастными нормативами;
  • измерение артериального давления у девочек с гетеросексуальным преждевременным половым созреванием;
  • уточнение психологических особенностей пациентки.

Лабораторные методы

Определение уровня ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, эстрадиола, тестостерона, 17-гидроксипрогестерона (17-ОП), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС), кортизола, свободного Т4 и свободного Т3. Однократное определение уровня ЛГ и ФСГ малоинформативно в диагностике преждевременного полового созревания.

Проведение проб, стимулирующих и подавляющих продукцию стероидных гормонов

Пробу с синтетическим аналогом ГнРГ проводят в утренние часы после полноценного сна. Поскольку секреция гонадотропинов имеет импульсный характер, исходные значения ЛГ и ФСГ следует определить дважды - за 15 мин и непосредственно перед введением гонадолиберина. Базальную концентрацию рассчитывают как среднеарифметическую 2 измерений. Препарат, содержащий аналог ГнРГ для ежедневного использования (трипторелин), вводят быстро однократно в/в в дозе 25–50 мкг/м2 (обычно 100 мкг) с последующим забором венозной крови исходно, через 15, 30, 45, 60 и 90 мин. Сравнивают исходный уровень с любыми 3 наивысшими стимулированными значениями. Максимальное повышение уровня ЛГ определяют, как правило, через 30 мин после введения препарата, ФСГ - через 60–90 мин. Повышение уровня ЛГ и ФСГ более чем в 10 раз от исходного либо до значений, характерных для пубертатного периода, т.е. превышающих 5–10 МЕ/л, указывает на развитие полного ГТ-зависимого преждевременного полового созревания. Повышение уровня ФСГ при сохранении минимальных концентраций ЛГ в ответ на пробу с трипторелином у больных с преждевременным телархе свидетельствует о низкой вероятности развития ГТ-зависимого преждевременного полового созревания. У детей с другими частичными формами преждевременного полового созревания уровень ЛГ и ФСГ после пробы равен таковому у детей в возрасте до 8 лет.

Малую пробу с глюкокортикоидами нужно проводить у девочек с преждевременным пубархе при выявлении повышенного содержания 17-ОП и/или ДГЭАС и тестостерона в венозной крови. Препараты, содержащие глюкокортикоидные гормоны (дексаметазон, преднизолон), следует принимать внутрь в течение 2 дней. Суточная доза дексаметазона должна составлять 40 мкг/кг, а преднизолона у девочек младше 5 лет - 10 мг/кг, 5–8 лет - 15 мг/кг. При выполнении пробы необходимо забрать венозную кровь утром накануне приема препарата и наутро 3-го дня (после 2-го дня приема). В норме в ответ на прием препарата происходит снижение уровня 17-ОП, ДГЭАС и тестостерона на 50% и более. Отсутствие динамики концентрации гормонов позволяет предположить наличие андрогенпродуцирующей опухоли.

Пробу с синтетическим АКТГ короткого или пролонгированного действия (тетракозактидом) проводят при обнаружении повышенного содержания в плазме крови 17-ОП, ДГЭАС и пониженном либо нормальном уровне кортизола в целях исключения неклассической формы ВГКН. Пробу необходимо проводить в условиях стационара, так как возможны резкое повышение артериального давления и развитие аллергических реакций после введения препарата. Тетракозактид [α-(1-24)-кортикотропин] вводят в дозе 0,25–1 мг п/к или в/в сразу после забора венозной крови в 8–9 ч утра. При введении короткоживущего препарата пробу оценивают через 30 и 60 мин. После введения тетракозактида пролонгированного действия повторный забор венозной крови производят как минимум через 9 ч. При оценке результатов пробы следует сопоставить исходный и стимулированный уровень 17-ОП и кортизола. У больных с преждевременным пубархе можно предположить неклассическую форму ВГКН при повышении исходного уровня 17-ОП на 20–30% или более чем на 6 SD от исходного уровня. Уровень стимулированного 17-ОП, превышающий 51 нмоль/л, служит наиболее значимым маркером неклассической формы ВГКН. При проведении пробы с тетракозактидом пролонгированного действия можно ориентироваться на индекс дискриминации:

Д = [0,052×(17-ОП2)] + [0,005×(К1)/(17-ОП1)] - [0,018×(К2)/(17-ОП2),

где Д - индекс дискриминации; К1 и 17-ОП1 - исходный уровень кортизола и 17-ОП-прогестерона; К2 и 17-ОП2 - уровень гормонов через 9 ч после введения тетракозактида. Диагноз неклассического дефицита 21-гидроксилазы считают подтвержденным при индексе дискриминации, превышающем 0,069.

Инструментальные методы

  • Эхографическое исследование внутренних половых органов с оценкой степени зрелости матки и яичников, молочных желез, щитовидной железы и надпочечников.
  • Рентгенография левой кисти и лучезапястного сустава с определением степени дифференцировки скелета (биологического возраста) ребенка. Сопоставление биологического и хронологического возраста.
  • Электроэнцефалографическое и эхоэнцефалографическое исследование с выявлением неспецифических изменений (появление патологического ритма, ирритация подкорковых структур, повышение судорожной готовности), наиболее часто сопровождающих преждевременное половое созревание на фоне органических и функциональных нарушений ЦНС.
  • МРТ головного мозга в Т-2-взвешенном режиме показана всем девочкам с развитием молочных желез до 8 лет, появлением полового оволосения до 6 лет при уровне эстрадиола в сыворотке крови свыше 110 пмоль/л в целях исключения гамартомы и других объемных образований III желудочка мозга и гипофиза. МРТ забрюшинного пространства и надпочечников показано девочкам с преждевременным пубархе.
  • Биохимическое исследование содержания в венозной крови натрия, калия, хлора у больных с признаками гетеросексуального преждевременного полового созревания.

Дополнительные методы

  • Цитогенетическое исследование (определение кариотипа).
  • Молекулярное генетические обследование в целях выявления специфических дефектов гена активатора ферментов стероидогенеза (21-гидроксилазы), системы HLA у девочек с гетеросексуальным преждевременным половым созреванием.
  • Офтальмологическое обследование, включающее осмотр глазного дна, определение остроты и полей зрения при наличии признаков, характерных для синдрома Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева.

Дифференциальная диагностика

ГТ-зависимое преждевременное половое созревание

  • Идиопатический (спорадический или семейный) вариант заболевания. В семейном анамнезе у этих детей есть указания на раннее или преждевременное половое развитие у родственников. Половое созревание начинается в сроки, близкие к физиологическому, имеется ранний скачок роста и развития молочных желез. Пубертатные значения ЛГ, ФСГ, эстрадиола либо пубертатный ответ на стимуляцию гонадотропин-рилизинг-гормона при отсутствии органической и функциональной патологии ЦНС.
  • Неопухолевый вариант заболевания встречают у больных, имевших в анамнезе указания на посттравматические (включая родовую травму), поствоспалительные или врожденные изменения ЦНС; перенесенную инфекцию во внутриутробном периоде жизни (цитомегало- и герпес-вирусная инфекция, токсоплазмоз, сифилис, туберкулез, саркоидоз), в младенчестве и раннем детстве (менингиты, арахноидиты, энцефалиты, абсцессы или гранулематозные поствоспалительные процессы). В психоневрологическом статусе присутствуют признаки органического психосиндрома: повышенная возбудимость, эмоциональная расторможенность. При неврологическом обследовании выявляют симптомы поражения ЦНС неспецифического характера.
  • Опухолевый вариант заболевания формируется в результате роста гипоталамической гамартомы, глиомы, эпендимомы, арахноидальной или паразитарной кисты дна III желудочка, аденомы и кисты гипофиза, пинеаломы, очень редко - на фоне развития краниофарингиомы. Отличительной особенностью большинства опухолей служит доброкачественный и медленный рост в полость желудочка с ограниченным контактом со стенкой III желудочка в виде узкой ножки. Симптомы, возникающие при развитии опухолей, однотипны и обусловлены местом прикрепления, размерами и степенью нарушения оттока ликвора. Опухоли небольших размеров, помимо преждевременного полового созревания, могут клинически проявиться только приступами головных болей с большими светлыми промежутками. У детей на высоте приступа головной боли иногда наблюдают общую слабость, вычурную позу вследствие децеребрационной ригидности, насильственный смех (при расположении опухоли близко к области, осуществляющей моторную регуляцию смеха). Еще реже наблюдают эпилептиформные припадки с вазомоторными нарушениями и чувствительным раздражением (ознобоподобное дрожание в виде кратковременных пароксизмов, обильное потоотделение, повышение температуры тела от субфебрильной до 38–39 °С; реже - потеря сознания и тонические судороги). Психические расстройства представляют скованность и апатию, но возможно развитие приступов двигательного беспокойства.

Прямым следствием гидроцефально-гипертензионного синдрома становятся разнообразные симптомы выпадения зрения за счет отека сосков, поражения перекреста зрительных нервов или патологического раздражения черепных, в первую очередь глазодвигательных нервов (анизокория, парез взора вверх и др.). Множественные глиомы, в том числе исходящие из гипоталамических ядер, могут вызвать преждевременное половое созревание у больных с нейрофиброматозом (болезнь Реклингхаузена). Это заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу, характеризуется множественным очаговым разрастанием скоплений нейроглии и элементов фиброзной ткани (проявляются на коже гладкими пятнами кофейного цвета или подкожными бляшками). При расположении одной из многочисленных нейроглиом в области клитора может создаться ложное впечатление о маскулинизации наружных гениталий, т.е. о гетеросексуальном преждевременном половом созревании. Как характерные черты отмечают пятнистость подмышечных впадин и множественность висцеральных поражений. Уже с 1-го года жизни выявляют дефекты костей (кисты, искривления). Гантелеобразные утолщения корешков спинномозговых нервов могут вызывать интенсивные боли, сковывающие движения ребенка. Возможны судороги, нарушение зрения, психическая отсталость. Преждевременное половое созревание у детей с нейрофиброматозом развивается как истинное полное преждевременное половое созревание в первые годы жизни.

При органической церебральной патологии симптомы преждевременного полового созревания, как правило, появляются позже или одновременно с развитием неврологической симптоматики. Нередко совпадение по времени начала роста молочных желез и менархе ГТ-зависимое преждевременное половое созревание сопровождает появление всех полностью сформированных вторичных половых признаков (Ма4–5/Р4–5 по Таннеру) и всегда завершается преждевременным менархе. Хронологический возраст клинического дебюта заболевания колеблется от 8 мес до 6,5 лет. Среди всех девочек с ГТ-зависимым преждевременным половым созреванием лишь у 1/3 сохранены последовательность и темпы полового созревания. В первые годы развития заболевания в клинической картине преобладают эстрогензависимые симптомы полового созревания при отсутствии андрогензависимых признаков (изосексуальная форма). Молочные железы умеренной степени зрелости (Ма2 по Таннеру), как правило, появляются у девочек в 1–3 года жизни одновременно с обеих сторон. Раннее начало и быстрое прогрессирование вторичных половых признаков характерны для гипоталамической гамартомы. У ряда девочек заболевание, начавшись с появления молочных желез (преждевременное телархе), может длительное время не проявляться другими признаками полового созревания. Неполная форма ГТ-зависимого преждевременного полового созревания нередко сохраняется до адренархе (6–8 лет), после чего быстро (за 1–2 года) возникают пубархе и менархе. При гормональном обследовании отмечают увеличение содержания эстрогенов на фоне повышенного исходного и стимулированного трипторелином уровня гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ). При ГТ-зависимом преждевременном половом созревании размеры матки и яичников (объем свыше 3 мм, мультифолликулярные изменения структуры - появление более 6 фолликулов диаметром более 4 мм) соответствуют таковым у девочек пубертатного возраста. У менструирующих девочек с преждевременным половым созреванием объем обоих яичников и размеры матки соответствуют половозрелым показателям. У всех больных с ГТ-зависимым преждевременном половом созревании ускоренное развитие костной системы приводит к опережению календарного возраста костным возрастом на 2 и более года и быстрому последующему закрытию зон роста. В начале полового созревания эти девочки существенно опережают ровесниц по физическому развитию, но уже в подростковом возрасте имеют диспластическое телосложение за счет коротких конечностей и широкого костного таза, длинного позвоночника и узкого плечевого пояса. Исключение составляют девочки с ГТ-зависимым преждевременным половым созреванием при синдроме Рассела–Сильвера. Это наследственное заболевание характеризуется внутриутробной задержкой развития, нарушением формирования костей черепа (треугольное лицо) и скелета (выраженная асимметрия туловища и конечностей при низком росте) в раннем детстве. Заболевание протекает с умеренно избыточной продукцией гонадотропинов. Доношенные новорожденные с этой патологией имеют недостаточную длину и массу тела (обычно менее 2000 г) и отстают от своих сверстников в росте на всех этапах жизни. Однако костный и календарный возраст у этих детей совпадает. Полная форма преждевременного полового созревания развивается у девочек с синдромом Рассела–Сильвера к 5–6 годам жизни.

У девочек с полной формой ГТ-зависимого преждевременного полового созревания психическое, эмоциональное и интеллектуальное развитие, несмотря на внешнюю взрослость, соответствует календарному возрасту.

Полные формы могут возникать у девочек с ГТ-независимым преждевременным половым созреванием, а также после лучевой и химиотерапии либо после оперативного лечения интракраниально расположенных опухолей мозга.

ГТ-независимое преждевременное половое созревание (изосексуальное)

Преждевременное телархе. Селективное увеличение молочных желез наиболее часто встречают у девочек в возрасте до 3 и старше 6 лет. Как правило, отсутствуют пигментация ареолы сосков, половое оволосение и признаки эстрогенизации наружных и внутренних половых органов. В анамнезе девочек с преждевременным телархе, как правило, нет данных о грубой патологии в антенатальном и постнатальном периодах. Физическое развитие соответствует возрасту. Опережение созревания костной системы не превышает 1,5–2 года и в дальнейшем не прогрессирует. В ряде случаев у девочек с преждевременным телархе имеются эпизодические всплески секреции ФСГ и эстрадиола на фоне допубертатного уровня ЛГ. У девочек с изолированным преждевременным телархе в 60–70% случаев в яичниках встречают фолликулы, иногда достигающие в диаметре 0,5–1,5 см. В гормональном статусе детей отклонения от нормативных для возраста показателей ЛГ, ФСГ чаще всего отсутствуют. При пробе с ГнРГ у девочек с преждевременным телархе обнаруживают повышение уровня ответа ФСГ по сравнению со здоровыми сверстницами. Ответ ЛГ носит допубертатный характер. Преждевременное телархе не сопровождает ускорение физического развития. Обычно молочные железы самостоятельно уменьшаются до нормальных размеров в течение года, но в некоторых случаях остаются увеличенными вплоть до пубертатного периода. Нестабильность гонадотропной регуляции может привести к прогрессированию полового развития у 10% пациентов.

Преждевременное менархе - появление циклических менструальноподобных кровотечений у девочек младше 10 лет при отсутствии других вторичных половых признаков. Причины данного состояния не уточнены. Изучение анамнеза (использование гормональных препаратов, прием с пищей большого количества фитоэстрогенов) помогает в постановке диагноза. Рост и костный возраст девочек соответствуют календарному. При обследовании нередко выявляют транзиторное повышение уровня эстрогенов в периоды появления ациклических кровяных выделений из половых путей.

Преждевременное пубархе чаще встречают у девочек в возрасте 6–8 лет. Причиной преждевременного изолированного пубархе у девочек может стать избыточная конверсия тестостерона (даже при нормальных его значениях) в активный метаболит дегидротестостерон в периферической крови. Дегидротестостерон нарушает естественный ритм развития сально-волосяного фолликула, удерживая его в стадии роста. Половое и физическое развитие девочек с повышенной активностью 5α-редуктазы не отличается от возрастных нормативов. Возможно умеренное увеличение клитора, поэтому длительное время эта форма преждевременного пубархе обозначалась как идиопатическая или конституциональная. Преждевременный рост волос на лобке может быть вызван повышенным периферическим образованием тестостерона на фоне преждевременного усиления секреции надпочечниковых андрогенов. Маркером преждевременного пубархе служит увеличение уровня ДГЭАС до пубертатного. Преждевременное пубархе относят к не прогрессирующим состояниям, не сказывающимся на темпах нормального полового созревания. Костный возраст и рост почти всегда соответствуют календарному возрасту, а если и опережают его, то не более чем на 2 года. У девочек отсутствуют признаки эстрогенного влияния: железистая ткань молочных желез, размеры внутренних гениталий соответствуют возрасту. Гормональные параметры (гонадотропины, эстрадиол) соответствуют таковым у детей препубертатного возраста, нередко уровень ДГЭАС в сыворотке крови повышен до пубертатных значений. При обследовании детей с преждевременным пубархе обнаруживают так называемые неклассические (поздние, постнатальные, стертые или пубертатные) формы ВГКН. Преждевременное пубархе нередко служит первым маркером ряда метаболических нарушений, приводящих у половозрелых женщин к развитию метаболического синдрома.

Синдром Ван-Вика–Громбаха развивается у детей с декомпенсированным первичным гипотиреозом. Выраженная первичная недостаточность обоих тиреоидных гормонов (тироксина и трийодтиронина) вызывает замедление роста, появление диспропорционального телосложения и отставание развития лицевого скелета (широкая запавшая переносица, недоразвитие нижней челюсти, крупный лоб, увеличение малого родничка). В анамнезе больных отмечают позднее появление и замедленную смену зубов. Ранние симптомы заболевания неспецифичны, ребенок плохо ест, редко плачет, в периоде новорожденности у него дольше сохраняется желтуха, отмечают мышечную гипотонию, макроглоссию, пупочную грыжу, запоры, сонливость. Позднее в клинике заболевания нелеченых больных возникают вялость сухожильных рефлексов и снижение мышечной силы, сухость кожных покровов, брадикардия, гипотония, низкий грубый голос, задержка психомоторного развития и выраженные отклонения интеллекта вплоть до кретинизма, ожирение, микседема. Костный возраст опережает календарный на 2 и более года, отмечают преждевременное появление вторичных половых признаков. При гормональном обследовании выявляют повышение секреции пролактина, а в яичниках нередко находят поликистозные изменения или появление отдельных фолликулярных кист. Существенно реже возникает половое оволосение, и преждевременное половое созревание становится полным.

Преждевременное половое созревание при синдроме Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева, как правило, начинается с маточных кровотечений, появляющихся рано (в среднем в 3 года) и задолго до телархе и пубархе. Для больных характерно наличие асимметричных пигментных пятен на коже, напоминающих географическую карту светло-кофейного цвета, множественной фиброзно-кистозной дисплазии трубчатых костей и костей свода черепа. Нередко при этом синдроме нарушена функция щитовидной железы (узловой зоб), значительно реже встречают акромегалию и гиперкортицизм. Характерной особенностью ППС на фоне синдрома Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева признают волнообразное течение заболевания с транзиторным повышением уровня эстрогенов в сыворотке крови до пубертатных значений при низких (допубертатных) показателях гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ).

Эстрогенпродуцирующие опухоли (гранулезоклеточная опухоль, лютеома), фолликулярные кисты яичников и надпочечников. В детстве наиболее распространены фолликулярные кисты яичников. Диаметр этих кист варьирует от 2,5 до 7 см, но чаще он составляет 3–4 см. На фоне фолликулярной кисты клиническая симптоматика развивается стремительно. У девочек появляется пигментация ареол и сосков, ускоряется рост молочных желез и матки с последующим появлением кровяных выделений из половых путей без развития полового оволосения. Нередко наблюдают заметное ускорение физического развития. Фолликулярные кисты могут подвергаться самостоятельному обратному развитию в течение 1,5–2 мес. При спонтанном регрессе или после удаления кисты наблюдают постепенное уменьшение молочных желез и матки. Однако при рецидивах или больших размерах кисты перепады эстрогенных влияний могут вызвать активацию гипоталамо-гипофизарной области с развитием полной формы преждевременного полового созревания. В отличие от преждевременного полового созревания, возникшего на фоне автономного развития фолликулярной кисты яичника, при истинном преждевременном половом созревании удаление кисты не позволяет вернуть активность репродуктивной системы на уровень, соответствующий календарному возрасту. Гранулезо-стромально-клеточные опухоли, гиперплазия стромы и гипертекоз, тератобластомы с элементами гормонально-активной ткани, хорионэпителиомы, липидоклеточные опухоли яичников встречают у девочек редко, но они стали второй по частоте причиной автономной секреции эстрогенов, способной вызвать появление признаков преждевременного полового созревания. В отдельных случаях эстрогены могут секретировать гонадобластомы, расположенные в тяжевидных гонадах, цистаденомах и цистаденокарциномах яичников. Нередко последовательность появления вторичных половых признаков извращена (преждевременное менархе предшествует телархе при своевременном пубархе). Маточные кровотечения преимущественно ациклические, половое оволосение отсутствует (на начальных этапах) либо слабо выражено. При клиническом и лабораторном обследовании определяют увеличение размеров матки до половозрелых, одностороннее увеличение размеров яичника или надпочечника при высоком уровне эстрадиола в сыворотке периферической крови на фоне допубертатных значений гонадотропинов. Отличительным признаком преждевременного полового созревания, возникшим на фоне эстрогенпродуцирующих опухолей, служит отсутствие или незначительное опережение биологического (костного) возраста календарным (не более чем на 2 года).

ГТ-независимое преждевременное половое созревание (гетеросексуальное)

Преждевременное половое созревание на фоне ВГКН. Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, вызывает вирилизацию девочек еще во внутриутробном периоде - от гипертрофии клитора (I стадия по Прадеру) до формирования микропениса (V стадия по Прадеру) с уретрой, открывающейся на головке клитора/пениса. Девочки приобретают гетеросексуальные черты. Наличие урогенитального синуса, перекрывающего углубленное преддверие влагалища, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ могут привести к тому, что ребенка при рождении иногда ошибочно регистрируют как мужской пол с гипоспадией и крипторхизмом. Даже при выраженной маскулинизации хромосомный набор у детей с ВГКН - хромосома 46 ХХ - и развитие матки и яичников происходит в соответствии с генетическим полом. В возрасте 3–5 лет к признакам врожденной маскулинизации присоединяются проявления гетеросексуального преждевременного полового созревания. Появляются половое оволосение и угревая сыпь на коже лица и спины. Под избыточным влиянием андрогенных стероидов, преимущественно ДГЭАС, у девочек происходит скачок роста, соответствующий величине пубертатного скачка роста, но уже к 10 годам больные перестают расти из-за полного слияния эпифизарных щелей. Диспропорция физического развития выражается низкорослостью за счет коротких массивных конечностей. В отличие от девочек с ГТ-зависимым ППС, также имеющих низкий рост, у больных с преждевременного полового созревания на фоне ВГКН выявляют маскулинные черты телосложения (широкий плечевой пояс и узкий таз воронкообразной формы). Анаболическое действие ДГЭАС и андростендиона приводит к уплотнению жировой ткани и мышечной гипертрофии. Девочки выглядят как «маленькие геркулесы». Прогрессирующая вирилизация сопровождается ростом волос на лице и конечностях, по средней линии живота и спине, голос становится грубым, перстневидный хрящ увеличивается. Молочные железы не развиты, внутренние гениталии остаются стабильно допубертатных размеров. В клинической картине преобладают андроген-зависимые признаки полового созревания. Наличие в семье братьев с преждевременным половым созреванием или сестер с клиническими проявлениями вирилизации, а также указаний на маскулинизацию наружных гениталий с периода новорожденности позволяет предположить ВГКН. В случаях обнаружения преждевременного полового оволосения в сочетании с другими признаками вирилизации у девочек с гетеросексуальным преждевременным половым созреванием необходимо уточнить тип ферментативного дефекта. При классической форме ВГКН, связанной с недостаточностью 21-гидроксилазы, повышается базальный уровень 17-ОП и надпочечниковых андрогенов, особенно андростендиона, при нормальном или повышенном уровне тестостерона и ДГЭАС и низком уровне кортизола. Выраженный дефицит 21-гидроксилазы приводит к существенному ограничению синтеза как дезоксикортизола, так и дезоксикортикостерона, что в свою очередь обусловливает развитие клинических проявлений дефицита альдостерона. Недостаток минералкортикоидов вызывает раннее развитие сольтеряющей формы ВГКН, обусловленной существенной недостаточностью 21-гидроксилазы (синдром Дебре–Фибигера).

Для своевременного выявления подобной формы ВГКН у девочек с гетеросексуальным ГТ-независимым преждевременным половым созреванием необходимы измерение артериального давления, а при его повышении - исследование содержания калия, натрия и хлора в плазме крови. Одним из первых клинических симптомов неклассических вариантов ВГКН служит ускоренное пубархе. Эхографическое обследование позволяет обнаружить двустороннее увеличение надпочечников, незначительное при неклассической форме либо существенное при классическом варианте, превышающее возрастные нормативы. При затруднениях в интерпретации базального уровня стероидных гормонов (умеренное повышение уровня 17-ОП и ДГЭАС в сыворотке крови) у больных с предполагаемым неклассическим вариантом ВГКН проводят пробу с синтетическим АКТГ (тетракозактидом). Углубленное генетическое обследование с HLA-типированием позволяет уточнить генетический пол ребенка, подтвердить диагноз ВГКН, выявить принадлежность девочки к гетеро- или гомозиготным носителям дефекта и прогнозировать риск повторения заболевания у потомков.

Преждевременное половое созревание на фоне андрогенпродуцирующей опухоли яичника (арренобластома, тератома) или надпочечника. Особенностью подобной формы преждевременного полового созревания признают неуклонное прогрессирование симптомов гиперандрогенемии (преждевременное адренархе, сальность кожи и волосистой части головы, множественные простые угри на лице, спине; барифония, выраженный запах пота). Андрогенпродуцирующую опухоль яичников или надпочечников следует в первую очередь исключить у больных с преждевременным половым созреванием, имеющих быстрое увеличение клитора при отсутствии симптомов вирилизации в момент рождения. Последовательность появления вторичных половых признаков нарушена, менархе, как правило, отсутствует. При УЗИ и МРТ забрюшинного пространства и органов малого таза обнаруживают увеличение одного из яичников или надпочечников. Сохраненный суточный ритм секреции стероидов (кортизола, 17-ОП, тестостерона, ДГЭАС), определяемый в сыворотке крови (в 8 ч и 23 ч), позволяет исключить автономную продукцию стероидов надпочечниками. Гормональное исследование свидетельствует о том, что уровень андрогенных стероидов (тестостерона, андростендиона, 17-гидроксипрогестерона, ДГЭАС) в десятки раз превышает возрастные нормативы.

К кому обратиться?

Лечение преждевременного полового созревания

Цель лечения ГТ-зависимого преждевременного полового созревания:

  • Регресс вторичных половых признаков, подавление менструальной функции у девочек.
  • Подавление ускоренных темпов костного созревания и улучшение прогноза роста.

Медикаментозная терапия при ГТ-независимых формах преждевременного полового созревания, обусловленных персистирующими более 3 мес фолликулярными кистами либо гормонпродуцирующими опухолями яичников или надпочечников, а также при интракраниальных опухолях (кроме гипоталамической гамартомы) не разработана. Основным методом терапии служит оперативное лечение.

Показания к госпитализации

  • Для оперативного лечения объемных образований головного мозга в специализированном стационаре нейрохирургического профиля.
  • Для оперативного лечения объемных образований надпочечников, гормонально-активных образований яичников и печени.
  • Для проведения пробы с тетракозактидом (АКТГ).

Немедикаментозное лечение

Данные, подтверждающие целесообразность немедикаментозной терапии при выявлении объемных образований ЦНС (кроме гипотала-мической гамартомы), гормонально-активных опухолей надпочечников, яичников, а также фолликулярных кист яичников, персистирующих более 3 мес, отсутствуют.

Медикаментозное лечение

Основным патогенетически обоснованным видом медикаментозной терапии ГТ-зависимого преждевременного полового созревания признано использование длительно действующих аналогов ГнРГ, способствующих быстрой десенситизации гонадотрофов гипофиза, снижению уровня гонадотропинов и в конечном счете снижению уровня половых стероидов. Терапию аналогами ГнРГ проводят у детей с ГТ-зависимым преждевременным половым созреванием при быстром прогрессировании клинических проявлений заболевания (ускорение костного возраста более 2 лет и ускорение скорости роста более 2 SD), при появлении других признаков полового созревания у детей с частичными формами ГТ-независимого преждевременного полового созревания, при наличии повторных менструаций у девочек в возрасте до 7 лет.

Использование агонистов ГнРГ для улучшения конечного прогноза роста целесообразно при костном возрасте не старше 11,5–12 лет. Влияние терапии агонистами после окостенения зон роста (12–12,5 лет) не только слабо выражено, но и может оказаться неблагоприятным.

У детей с массой тела свыше 30 кг применяют полную дозу - 3,75 мг, при массе тела ниже 30 кг - половинную дозу трипторелина или бусерелина. Препарат вводят в/м 1 раз в 28 дней до возраста 8–9 лет. Возможно трансназальное использование короткоживущего аналога ГнРГ - бусерелина. Суточная доза составляет 900 мкг для детей с массой свыше 30 кг или 450 мкг с массой ниже 30 кг (по 1 впрыскиванию 3 раза в сутки); если симптомы преждевременного полового созревания не купируются, то возможно увеличение суточной дозы до 1350 мкг или 900 мкг (по 2 впрыскивания 3 раза в сутки) соответственно массе тела ребенка. Достоверную положительную динамику клинических симптомов заболевания отмечают в течение первых 6 мес терапии. Контроль эффективности терапии проводят через 3–4 мес после ее начала путем повторного проведения пробы с агонистами ГнРГ. Терапия обратима. Повышение уровня гонадотропинов и половых гормонов до исходных значений происходит спустя 3–12 мес после последней инъекции, восстановление менструальной функции у девочек - через 0,5–2 года после прекращения лечения. При длительном использовании в редких случаях возможно повреждение эпифизов бедренных костей.

Прогестагены (медроксипрогестерон, ципротерон) применяют для предупреждения маточных кровотечений на фоне прогрессирующего ГТ-независимого преждевременного полового созревания. Терапевтический эффект обусловлен антиэст-рогенным действием на эндометрий при слабом влиянии на симптомы полового созревания. При терапии истинного полового созревания эффективность низкая. Медроксипрогестерон в суточной дозе 100–200 мг/м2 вводят в/м 2 раза в неделю. При длительном использовании возможно развитие симптомов гиперкортицизма, что обусловлено некоторой глюкокортикоидной активностью прогестагена. Суточная доза ципротерона составляет 70–150 мг/м2. Длительное применение препарата способствует лишь задержке костного созревания, не влияя на конечный прогноз роста, но может привести к ослаблению устойчивости к стрессам в результате угнетения секреции глюкокортикоидов в коре надпочечников.

Преждевременное изолированное телархе

Данные, подтверждающие целесообразность медикаментозного лечения при преждевременном телархе, отсутствуют. Показаны ежегодное наблюдение и временное воздержание от прививок у девочек с преждевременным телархе, учитывая возможность увеличения молочных желез после их выполнения.

При изолированном телархе на фоне сниженной функции щитовидной железы, при синдроме Ван-Вика–Громбаха показана патогенетическая заместительная терапия тиреоидными гормонами. Согласно международному стандарту, расчет суточной дозы проводят с учетом площади поверхности тела (ППТ), которую рассчитывают по формуле: ППТ = М0,425×Р0,725×71,84×10-4,

где М - масса тела, кг; Р - рост, см. При таком расчете суточная доза левотироксина натрия у детей до 1 года составляет 15–20 мкг/м2, старше 1 года - 10–15 мкг/м2. Левотироксин натрия применяют в непрерывном режиме - утром натощак за 30 мин до еды под контролем уровня ТТГ и свободного тироксина (Т4) в сыворотке крови не реже 1 раза в 3–6 мес. Критериями адекватности лечения служат нормальные показатели ТТГ и Т4, нормальная динамика роста и торможение костного возраста, исчезновение кровяных выделений из половых путей, обратное развитие вторичных половых признаков, отсутствие запоров, восстановление пульса и нормализация психического развития.

Преждевременное пубархе

Данные, подтверждающие целесообразность медикаментозного лечения при преждевременном пубархе, отсутствуют. Проводят профилактические мероприятия, направленные на формирование стереотипа здорового питания и предупреждение прибавки массы тела:

  • сокращение в рационе питания продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов и насыщенных жиров. Общее количество жиров в суточном рационе не должно превышать 30%;
  • борьба с гиподинамией и поддержание нормального массо-ростового соотношения с помощью регулярных физических упражнений;
  • исключение умственных и физических нагрузок в вечерние часы, соблюдение продолжительности ночного сна не менее 8 ч.

Синдром Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева

Патогенетическая терапия не разработана. При частых и массивных кровотечениях возможно применение ципротерона. Суточная доза ци-протерона ацетата составляет 70–150 мг/м2. Ципротерона ацетат оказывает антипролиферативное влияние на эндометрий, что приводит к прекращению менструаций, но не предотвращает формирование кист яичников. При рецидивирующих фолликулярных кистах яичников используют тамоксифен в суточной дозе 10–30 мг, который способен связывать ядерные рецепторы и контролировать содержание эстрогенов у больных с синдромом Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева. Использование препарата более 12 мес способствует развитию лейкопении, тромбоцитопении, гиперкальциемии, изменениям тонуса мелких сосудов и, как следствие, развитию ретинопатии. Альтернативным медикаментозным воздействием является использование ингибитора ароматазы I поколения тестолактона. Механизм действия препарата сводится к угнетению ароматазы и, как следствие, снижению конверсии андростендиона в эстрон и тестостерона в эстрадиол. Препарат отличает высокая токсичность, поэтому его применение у детей ограничено.

ГТ-независимое преждевременное половое созревание (гетеросексуальное)

При гетеросексуальном типе преждевременного полового созревания на фоне ВГКН без признаков потери соли наиболее эффективно лечение, начатое до 7-летнего возраста. При лечении детей с ВГКН следует избегать применения препаратов с длительным сроком действия (дексаметазон) и рассчитывать дозу используемого препарата, эквивалентную гидрокортизону. Начальные суточные дозы глюкокортикоидов должны в 2 раза превышать дозу кортизона, обеспечивающую полноценное подавление продукции АКТГ. Для девочек до 2 лет начальные суточные дозы преднизолона составляют 7,5 мг/м2, в возрасте 2–6 лет - 10–20 мг/м2, старше 6 лет - 20 мг/м2. Поддерживающая суточная доза преднизолона для девочек до 6 лет составляет 5 мг/м2, старше 6 лет - 5–7,5 мг/м2. В настоящее время препаратом выбора при лечении вирильной формы ВГКН у девочек старше 1 года служит гидрокортизон. Его назначают в суточной дозе 15 мг/м2 в 2 приема у девочек до 6 лет и 10 мг/м2 у девочек старше 6 лет. Для максимального подавления секреции АКТГ глюкокортикоиды следует принимать после еды, обильно запивая жидкостью, 2/3 суточной дозы утром и 1/3 дозы перед сном пожизненно. Дозу глюкокортикоидов уменьшают постепенно только после нормализации лабораторных показателей. Контроль минимально эффективной поддерживающей дозы глюкокортикоидов осуществляют по уровню 17-ОП и кортизола в крови, взятой в 8 ч утра, а минералокортикоидов - по активности ренина плазмы крови. При закрытых зонах роста следует заменить гидрокортизон преднизолоном (4 мг/м2) или дексаметазоном (0,3 мг/м2). Важно обратить особое внимание родственников девочки, что на фоне стресса, острого заболевания, оперативного вмешательства, смены климата, при переутомлении, отравлении и других нагрузочных для организма ситуациях следует принимать удвоенную дозу препарата. Необходимо предложить родственникам приобрести для девочки браслет с указанием диагноза и максимально эффективной дозы гидрокортизона, которую следует вводить в угрожающих жизни случаях.

При гетеросексуальном типе преждевременного полового созревания на фоне врожденной гиперплазии коры надпочечников с признаками потери соли в младенческом возрасте и при сольтеряющей форме ВГКН рекомендуют использовать флудрокортизон, являющийся единственным синтетическим глюкокортикоидом для замещения минералокортикоидной недостаточности. Терапию проводят с учетом активности ренина плазмы крови. Начальная суточная доза препарата составляет 0,3 мг. Всю суточную дозу следует принимать в первую половину дня. Затем в течение нескольких месяцев суточную дозу уменьшают до 0,05–0,1 мг. Поддерживающая суточная доза для детей до 1 года составляет 0,1–0,2 мг, старше 1 года - 0,05–0,1 мг. При заболевании средней и тяжелой степени рекомендуют комбинированное назначение утром гидрокортизона в таблетках по 15–20 мг вместе с 0,1 мг флудрокортизона, а после обеда - только гидрокортизон в дозе 5–10 мг. В суточный рацион девочек с сольтеряющей формой ВГКН необходимо включить 2–4 г поваренной соли.

При гетеросексуальном типе преждевременного полового созревания на фоне врожденной гиперплазии коры надпочечников с вторичной активацией гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы следует сочетать глюкокортикоиды с аналогами ГнРГ - трипторелина или бусерелина в дозе 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней до возраста 8–9 лет.

Хирургическое лечение

Хирургические методы лечения применяют у детей с преждевременным половым созреванием, развивающемся на фоне гормонально-активных опухолей надпочечников, яичников, а также объемных образований ЦНС, однако удаление новообразования не приводит к регрессу преждевременного полового созревания. Гипоталамическую гамартому удаляют только по строгим нейрохирургическим показаниям. Обязательному оперативному удалению подлежат эстрогенпродуцирующие фолликулярные кисты яичников, персистирующие более 3 мес. Хирургическое лечение применяют при необходимости коррекции строения наружных половых органов у девочек с гетеросексуальным преждевременным половым созреванием на фоне ВГКН. Пенисообразый или гипертрофированный клитор следует удалить сразу после установления диагноза независимо от возраста ребенка. Рассечение урогенитального синуса более целесообразно провести после появления признаков эстрогенизации половых органов - в 10–11 лет. Длительный прием глюкокортикоидов и естественные эстрогенные влияния способствуют разрыхлению тканей промежности, что значительно облегчает операцию формирования входа во влагалище.

Показания к консультации других специалистов

  • Консультация нейрохирурга в случае обнаружения объемных образований ЦНС для решения вопроса о целесообразности хирургического лечения.
  • Консультация эндокринолога для уточнения функционального состояния щитовидной железы у больных с клиническими признаками гипотиреоза, гипертиреоза, диффузного увеличения щитовидной железы; кроме того, всем больным с синдромом Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева для исключения сопутствующей патологии эндокринной системы.
  • Консультация невролога для уточнения неврологического статуса больных с центральными формами преждевременного полового созревания при отсутствии органической патологии ЦНС.
  • Консультация онколога при подозрении на малигнизацию объемного образования яичников или надпочечников.

Дальнейшее ведение больного

Вне зависимости от вида препаратов непременным условием успешного лечебного воздействия истинного или вторичного полного ГТ-независимого преждевременного полового созревания признают соблюдение принципа непрерывности и продолжительности терапии, так как отмена лечения уже через 3–4 мес вызывает исчезновение гонадотропной супрессии и возобновление процессов полового созревания. Терапию необходимо проводить до возраста не моложе 8–9 лет. После отмены лечения девочки должны состоять на диспансерном учете у детского гинеколога до окончания полового развития. Все дети с диагнозом преждевременного полового созревания нуждаются в динамическом наблюдении (не реже 1 раза в 3–6 мес) до начала и на протяжении всего периода физиологического пубертатного периода. Определение костного возраста проводят у девочек с любой формой преждевременного полового созревания 1 раз в год. Девочек, получающих ГнРГ, нужно наблюдать 1 раз в 3–4 мес до полной остановки полового созревания (нормализация скорости роста, уменьшение или остановка развития молочных желез, угнетение синтеза ЛГ, ФСГ). Пробу с ГнРГ следует проводить в динамике наблюдения первый раз после 3–4 мес терапии, затем 1 раз в год.

Профилактика

Отсутствуют данные, подтверждающие наличие разработанных мер профилактики преждевременного полового созревания у девочек.

Прогноз

При преждевременном половом созревании к летальному исходу может привести растущая злокачественная опухоль мозга, яичников и надпочечников.

Отмечено значительное улучшение прогноза роста у больных с любой формой преждевременного полового созревания при раннем начале терапии. Поздняя диагностика и несвоевременно начатое лечение существенно ухудшают прогноз роста у больных с ГТ-зависимым преждевременным половым созреванием и провоцируют трансформацию заболевания в полную форму при частичном ГТ-независимом преждевременном половом созревании.

У больных с новообразованиями прогноз для жизни неблагоприятный, что обусловлено высоким процентом малигнизации герминативно-клеточных опухолей. Облучение опухолей интракраниальной локализации может привести к развитию гипофизарной недостаточности с последующими эндокринными нарушениями, требующими соответствующих методов эндокринной реабилитации.

Преждевременное телархе лишь в 10% случаев трансформируется в истинное преждевременное половое созревание.

Отсутствуют достоверные данные относительно фертильности и репродуктивного здоровья у женщин с преждевременным половым созреванием в анамнезе.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.


Новейшие исследования по теме Преждевременное половое созревание

Учёные полагают, что снижение возраста, в котором у девочек случается первая менструация, не в последнюю очередь связано с современной высококалорийной диетой.

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.