Первичный иммунодефицит
Последняя редакция: 17.10.2021
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Первичный иммунодефицит - врождённые нарушения системы иммунитета, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов системы иммунитета, а именно клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитоза, системы комплемента. К первичным иммунодефицитным состояниям (ИДС) относят лишь случаи стойкого нарушения конечной зффекторной функции повреждённого звена, характеризующиеся стабильностью и воспроизводимыми лабораторными характеристиками.
Что такое первичный иммунодефицит?
Клиническая картина первичных иммунодефицитных состояний характеризуется повторными и хроническими инфекционными заболеваниями, при некоторых формах повышена частота аллергии, аутоиммунных заболеваний и развития некоторых злокачественных опухолей. Иногда первичный иммунодефицит долгое время может протекать бессимптомно.
Код по МКБ-10
Эпидемиология
Генетические дефекты иммунной системы встречаются нечасто, по наиболее распространённым оценкам примерно 1 на 10 000 рождений. При этом распространённость различных форм ПИДС неодинакова. Представления о частоте различных форм ПИДС можно получить, знакомясь с многочисленными регистрами первичных иммунодефицитов, ведущимися в разных странах и даже регионах. Наиболее часто встречаются гуморальный первичный иммунодефицит, что связано как с простотой диагностики, так и с лучшей выживаемостью таких пациентов. Напротив, в группе тяжелой комбинированной иммунной недостаточности большинство пациентов гибнут в первые месяцы жизни, зачастую не получая прижизненной диагностики. Первичный иммунодефицит с другими главными дефектами нередко имеет яркие внеиммунные клинико-лабораторные маркёры, облегчающие диагностику, комбинированная иммунная недостаточность с атаксией-телеангиэктазией, синдром Вискотта-Олдрича, хронический кожно-слизистый кандидоз.
[Причины первичного иммунодефицита
В настоящее время расшифрованы более 140 точных молекулярно-генетических дефектов, приводящих к стойким иммунным дисфункциям. Картированы дефектные гены, установлены связанные с ними аномальные продукты и поражённые клетки различных форм первичного иммунодефицита.
В связи с ограниченной доступностью молекулярно-генетической диагностики первичного иммунодефицита, в повседневной клинической практике преобладает фенотипический подход, основанный на внешних иммунологических и клинических параметрах различных форм ИДС.
Симптомы первичного иммунодефицита
Несмотря на выраженную неоднородность как клинических, так и иммунологических проявлений, можно выделить общие черты, характерные для всех форм первичного иммунодефицита.
Первичный иммунодефицит имеет основную черту - неадекватная восприимчивость к инфекциям, в то время как другие проявления иммунной недостаточности; повышенная частот аллергии и аутоиммунных проявлений, а также склонность к неоплазиям относительно невелики и крайне неравномерны.
Аллергические поражения обязательны для синдрома Вискотта-Олдрича и гипер-IgЕ-синдрома и учащены при селективной недостаточности (атопический дерматит, бронхиальная астма) - встречаются у 40%, имея обычный характер течения. В среднем аллергические проявления встречаются у 17% больных. Весьма значимо для понимания природы аллергических реакций наблюдение, что аллергические поражения при большинстве наиболее тяжёлых форм первичной иммунной недостаточности (ИН) отсутствуют вместе с утратой способности продуцировать IgЕ и развивать реакции гиперчувствительности замедленного типа псевдоаллергические (параллергические) реакции (токсикодермия, экзантемы при лекарственной и пищевой непереносимости) возможны при любых формах ИН, в том числе самых глубоких.
Аутоиммунные поражения обнаруживают у 6% пациентов, что гораздо чаше, чем в нормальной детской популяции, однако частота их весьма неравномерна. Ревматоидный артрит, склеродермоподобный синдром, гемолитическая анемия, аутоиммунные эндокринопатии встречаются с повышенной частотой при некоторых первичных иммунодефицитах, таких как хронический кожно-слизистый кандидоз, общая вариабельная иммунная недостаточность, селективная недостаточность IgА. Псевдоаутоиммунные поражения (реактивные артриты, инфекционные цитопении, вирусные гепатиты) могут наблюдаться при любой форме первичного иммунодефицита.
То же самое касается злокачественных заболеваний, которые встречаются с повышенной частотой лишь при некоторых формах первичного иммунодефицита. Почти все случаи злокачественных неоплазий приходятся на атаксию-телеангиэктазию, синдром Вискотта-Олдрича и общую вариабельную иммунную недостаточность.
Инфекции, который сопровождают первичный иммунодефицит имеют ряд отличительных особенностей. Для них характерно:
- хроническое или рецидивирующее течение, склонность к прогресеированию;
- политопность (множественные поражении различных органов и тканей);
- полиэтиологичность (восприимчивость ко многим возбудителям одновременно);
- неполнота очищения организма от возбудителей или неполный эффект лечения (отсутствие нормальной цикличности здоровье-болезнь здоровье).
Формы
Фенотипическая классификация первичного иммунодефицита:
- синдромы недостаточности антител (гуморальный первичный иммунодефицит):
- преимущественно клеточные (лимфоидные) дефекты иммунитета;
- синдромы тяжёлой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН),
- дефекты фагоцитоза;
- дефицит комплемента;
- первичный иммунодефицит (ПИДС), ассоциированный с другими главными дефектами (другие чётко очерченные ПИДС).
Диагностика первичного иммунодефицита
Первичный иммунодефицит имеет характерный набор клинико-анамнестических признаков, позволяющих заподозрить ту или иную форму первичной иммунной недостаточности.
Преобладающий Т-клеточный первичный иммунодефицит
- Раннее начало, отставание в физическом развитии.
- Кандидоз полости рта.
- Кожные высыпания, редкие волосы.
- Затяжная диарея.
- Оппортунистические инфекции: Pneurnocystis carinii, ЦМВ, инфекция, вызванная вирусом Эпстайна-Барр (лимфопролиферативный синдром), поствакцинальная системная БЦЖ-инфекция, выраженный кандидоз.
- Реакции «трансплантат против хозяина» (GVHD).
- Костные аномалии: дефицит аденозин дезаминазы, карликовость за счет коротких конечностей.
- Гепатоспленомегалия (синдром Оменна)
- Злокачественные новообразования
Преобладающий В-клеточный первичный иммунодефицит
- Начало заболевания после исчезновения из циркуляции материнских антител.
- Повторные респираторные инфекционные заболевания: вызванные грамположительными или грамотрицательными бактериями, микоплазмой; средний отит, мастоидит, хронический синусит, бронхопневмония и долевая пневмония, бронхоэктазы, лёгочные инфильтраты, гранулёмы (общая вариабельная иммунная недостаточность); пневмония, вызванная Pneumocystis carinii (Х-сцепленный гипер-IgМ-синдром).
- Поражения органов пищеварительной системы: синдромы мальабсорбции, заболевания, вызванные Giardia Cryptosporidia (Х-сцепленный гипер-IgM синдром), Campylobacter; холангит (Х-сцепленный гипер-IgМ-синдром, спленомегалия (ОВИН, Х-сцепленный гипер-IgМ-синдром); нодулярная лимфоидная гиперплазия, илеит, колит (ОВИН).
- Костно-мышечные поражения: артриты (бактериальные, микоплазменные, неинфекционные), дерматомиозит или фасцит, вызванные энтеровирусами (Х-сцепленная агаммаглобулинемия).
- Поражения ЦНС: монингоэнцефалит, вызванный энтеровирусами.
- Другие признаки: лимфоаденопатия, затрагивающая абдоминальный, грудные лимфатические узлы (ОВИН); нейтропения.
Дефекты фагоцитоза
- Раннее начало заболевания.
- Заболевания, вызванные грамположительными и грамотрицательными бактериями, каталазапопожительными организмами (хроническая гранулематозная болезнь).
- Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
- Поражения кожи (себорейный дерматит, импетиго) воспаления рыхлой клетчатки без гноя (дефект адгезии лейкоцитов).
- Позднее отпадение пуповины (дефект адгезии лейкоцитов).
- Лимфатические узлы (гнойный лимфоаденит) (гипер-IgЕ-сиццром)
- Заболевания дыхательной системы: пневмонии, абсцессы, пневматоцеле (гипер-IgЕ-синдром).
- Поражение ротовой полости (периодонтит, язвы, абсцессы)
- Заболевания ЖКТ: болезнь Крона, обструкция антрального отдела желудка, абсцессы печени.
- Поражение костей: остеомиелит.
- Заболевания мочевыводящих путей: обструкция мочевого пузыря.
Дефекты комплемента
- Начало заболевания в любом возрасте.
- Повышенная восприимчивость к инфекциям, связанная с недостатком С1q, C1r/C1s, С4, С2, С3 (стрептококковые, нейссериальные инфекционные заболевания); С5- С9 (нейссериальные инфекционные заболевания), фактора D (повторные инфекционные заболевания); фактора В, фактора I, пропердина (нейссериальные инфекционные заболевания).
- Ревматоидные нарушения (наиболее часто при дефиците ранних компонентов.
- Системная красная волчанка, дискоидная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, васкулиты, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, связанные с недостатком: C1q, C1r/C1s, С4, С2; С6 и С7 (редко) (системная красная волчанка); С3, фактора F (гломерулонефрит).
- Дефицит ингибитора С1-эстеразы (ангиоэдема, системная красная волчанка).
Лабораторные исследования
Лабораторная диагностика первичного иммунодефицита требует сочетанного применения как широки распространённых методик оценки иммунитета, так и сложных дорогостоящих исследований, доступных, как правило, лишь специализированным медицинским научным центрам.
В начале 80-х годов прошлого века Л.В. Ковальчук и А.Н. Чередеев выделили скрининг-тесты оценки иммунной системы и предложили называть их тестами 1 уровня. К ним относятся:
- клинический анализ крови:
- исследование сывороточной концентрации иммуноглобулинов М, G, А; тест на ВИЧ-инфекцию (добавлен позднее в связи с развитием пандемии ВИЧ-инфекции).
Трудно переоценить роль определения сывороточной концентрации IgM, IgG, IgA (общего) в диагностике такого состояния, как первичный иммунодефицит. На долю этих исследований приходится до 70% случаев, когда они оказались ведущими для установления диагноза. В то же время относительно невелика информативность определения подклассов IgG. Полное выпадение отдельных подклассов практически не встречается, но относительное снижение их доли находили при самых разных клинических состояниях, в том числе далёких от симптомокомплекса иммунодефицитных состояний. Углублённая оценка В-клеточного иммунитета может потребовать определения антительного ответа на вакцинацию (дифтерийно-столбнячную или пневмококковую вакцину), определении синтеза IgG in vitro в культуре периферических лимфоцитов при стимуляции митогенами и присутствии анти-CD40 и лимфокинов, исследования пролиферативного ответа В-клеток in vitro на анти-CD40 и интерлейкин-4.
Используемая ныне расширенная программа оценки иммунитета включает в себя цитофлюорометрическое определение CD-антигенов лимфоцитов периферической крови у больных на первичный иммунодефицит:
- Т-клеток (CD3)
- Т-хелперов (CD4)
- Т-киллеров (CD8)
- NK-клеток (CD16 / CD56)
- В-лимфоцитов (CD19,20);
- Т-клеток памяти (CD45RО).
К кому обратиться?
Лечение первичного иммунодефицита
Первичный иммунодефицит наиболее часто выявляется у детей, как правило уже в раннем детском возрасте. Некоторые формы первичного иммунодефицита (например, селективная недостатичность IgА) у значительной части пациентов хорошо компенсированы, поэтому они могут впервые выявляться у взрослых как на фоне клинических проявлений, так и в виде случайной находки. К сожалению, первичный иммунодефицит чрезвычайно опасен, плохо поддается терапии, в связи с чем значительная, а по некоторым нозологиям преобладающая часть таких пациентов не доживают до взрослого состояния и остаётся известной преимущественно педиатрам (тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность, атаксия-телеангиэктазия, синдром Вискотта Олдрича, гипер-IgE синдром и т.д.). Тем не менее, успехи, достигнутые в лечении, и в ряде случаев другие индивидуальные факторы, приводят к тому, что всё большее количество пациентов даже с тяжёлыми формами первичного иммунодефицита доживают до взрослого состоянии.
Первичный иммунодефицит лечится на фоне использования методов изоляции (разобщения) пациентов с источниками инфицирования. Необходимая степень разобщения варьирует от абактериального (гнотобиологического) блока до палаты общего режима в зависимости от формы первичного иммунодефицита. В период компенсации иммунного дефекта и вне обострения инфекционных проявлений при большинстве форм первичного иммунодефицита строгих ограничительных мер не требуется: дети должны ходить в школу и участвовать в играх со сверстниками, в том числе спортивных. В то же время, очень важно воспитать их некурящими и не подвергать их пассивному курению, и тем более, употреблению наркотиков. Чрезвычайно важны туалет кожи и слизистых оболочек, широкое применение физических методов подавления инфекции.
Пациентов на первичный иммунодефицит со всеми формами тяжёлой тотальной недостаточности антител и глубоким клеточным иммунодефицитом нельзя прививать живыми вакцинами против полиомиелита, кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, туберкулеза из-за риска развития вакцинальных инфекций. Паралитический полиомиелит, хронический энцефалит, длительное выделение полиовируса многократно описаны при случайном назначении живых вакцин таким пациентам. В домашнем окружении таких больных также необходимо пользоваться только инактивированной полиовакциной. Наблюдения за ВИЧ-инфицированными детьми показали, что при уровне CD4 клеток выше 200 в мкл применение живых вакцин безопасно. Тем не менее, дети, больные на первичный иммунодефицит не способны к антительному ответу, поэтому попытки вакцинировать их неэффективны. Применение живых вакцин безопасно при селективном дефиците IgA, кожно-слизистом кандидоз у пациентов на первичный иммунодефицит с сохранным клеточным иммунитетом на другие антигены, при дефектах фагоцитоза (кроме вакцины БЦЖ) и комплемента. Пациентам с достаточны антительным ответом (например, при недостаточности подклассов IgG, атаксии-телеангиэктазии) можно назначать инактивированные вакцины.
Общие принципы противомикробной терапии больных на первичный иммунодефицит таковы: раннее назначений антибиотиков широкого спектра действия или комбинированных сульфаниламидов при угрозе инфекции; ранняя смена препарата при его неэффективности, но длительное (до 3-4-х нед и более) применение при положительном эффекте конкретного препарата; широкое парентеральное, внутривенное и внутриочаговое введение лекарств; одновременное назначение противогрибковых и, по показаниям, антимикобактериальных, противовирусных и антипротозойных средой Длительность противомикробной терапии больных на первичный иммунодефицит в зависимости от клинических проявлений и переносимости лечения может быть многолетней, пожизненной; периодической противорецидивной или эпизодической. Противовирусная терапия с успехом используется при многих иммунодефицитах. При гриппе применяют амантадин, ремантадин или ингибиторы нейраминидазы, занамивир и озельтамивир. При серьёзных эпизодах заболеваний Herpes simplex, ветряной оспы, опоясывающего лишая назначают ацикловир, при парагриппе и респираторно-синцитиальной инфекции — рибавирин. Для лечения серьёзного эпизода инфекции контагиозным моллюском может быть использовано местное назначение цидофовира. Профилактическое назначение антибиотиков рекомендуется и перед стоматологическими и оперативными вмешательствами. Длительное профилактическое назначение антибиотиков используется при иммунодефицитных синдромах с бурным развитием инфекционных осложнений при дефицитах комплемента, у спленэктомированных пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича, тяжёлых фагоцитарных дефектах, а также у больных с недостаточностью антител к развивающих инфекции, несмотря на заместительную терапию иммуноглобулином. Наиболее часто назначают амоксициллин или диклоксациллин по 0,5 1,0 г и сутки: другая довольно эффективная схема основана на приёме азитромицина в суточной дозе 5 мг/кг, но не более 250 мг, даваемой в один приём, три первых последовательных дня каждые 2 нед. При серьёзных первичных или вторичных Т-клеточных иммунодефицитах рекомендуется профилактика пневмоцистной пневмонии (возбудитель Pneumocystis carinii или jiraveci), если уровень CD4 лимфоцитов падает ниже 200 кл/мкл у детей старше 5 лет, менее 500 кл/мкл от 2-х до 5-ти лет, менее 750 кл/мкл от 1 года до 2-х лет и менее 1500 кл/мкл для детей до 1 года. Профилактику проводят триметопримсульфометаксозолом из расчёта 160 мг/м2 площади тела по триметоприму или 750 мг/м2 по сульфометаксозолу и сутки. Суточную дозу делят на 2 приёма и дают первые три дня каждой недели.
Коррекция иммунной недостаточности (иммунокоррекция) может быть достигнута только применением специальных методов лечения. Методы иммунокоррекции и можно условно разбить на 3 группы:
- Иммунореконструкция - то есть воссоздание иммунитета, как правило, трансплантацией живых полипотентных гемопоэтических стволовых клеток
- Заместительная терапия - восполнение недостающих факторов иммунитета.
- Иммуномодулирующая терапия - воздействие на нарушенный иммунный статус организма через регуляторные механизмы с помощью иммуномодуляторов препаратов, способных стимулировать или угнетать иммунитет и целом или его отдельные звенья.
Методы иммунореконструкции основаны, главным образом, на трансплантации костного мозга или стволовых клеток, полученных из пуповинной крови.
Цель трансплантации костного мозга у пациентов с первичными иммунодефицитами обеспечение реципиента нормальными гематопоэтическими клетками, способными исправить генетический дефект иммунной системы.
С момента первых трансплантаций костного мозга больным на первичный иммунодефицит в 1968 г. в мире совершено более 800 таких пересадок лишь больным ТКИН, выжили примерно 80% реципиентов НLА-идентичного нефракцинированного костного мозга и 55% реципиентов гаплоидентичного костного мозга, истощенного от Т-клеток. Помимо ТКИН, трансплантацию костного мозга получили 45 больных с синдромом Омеина, выжили 75% больных, получивших HLA-идентичный костный мозг доноров-сибсов и 41% больных, получивших HLA-идентичный костный мозг. Выжили также 40 из 56 получивших ТКМ больных Х-сцепленным гипер-IgM-синдромом (дефицит CD40 лиганда).
Самый распространённый вариант заместительной терапии больным на первичный иммунодефицит – применение аллогенных иммуноглобулином. Первоначально были созданы иммуноглобулины для внутримышечного введении, и в последние годы доминирующим стало применение иммуноглобулинов для внутривенного введения. Эти препараты не содержат балластных белков, высококонцентрированы, что позволяет легко и быстро достичь необходимого уровня IgG у больного, относительно безболезненны, безопасна при геморрагическом синдроме, обладают нормальным периодом полураспада IgG, редко вызывают побочные эффекты. Существенный недостаток – дороговизна и сложная технологии приготовлении этих препаратов. За рубежом широкое распространение получили методики медленных подкожных вливаний 10-16% иммуноглобулина, первоначально разработанного для внутримышечного введения; подобные препараты не должны содержать мертиолята. Первичный иммунодефицит, при котором показана терапия иммуноглобулинами, указан ниже.
Первичные иммунодефициты, при которых показана терапия иммуноглобулинами
- Синдромы недостаточности антител
- Х-сцепленная и аутосомно-рецессивная атаммаглобулинемия.
- ОВИН, включающая дефицит ICOS, Bаff - рецепторов, CD19, TACI.
- Гипер IgМ-синдром (Х-сцепленная и аутосомно-рецессивная формы).
- Транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия.
- Дефицит субклассов IgG с дефицитом или без дефицита IgA.
- Дефицит антител при нормальных уровнях иммуноглобулинов
- Комбинированный первичный иммунодефицит