^

Здоровье

A
A
A

Печёночная недостаточность при химиотерапии рака

 

Общепринятого определения печёночной недостаточности (ПН) не существует. Многие клиницисты под ПН понимают синдром, который развивается при острых или хронических заболеваниях печени, его основной патогенетический механизм - печёночно-клеточная недостаточность и портальная гипертензия.

Эпидемиология

Лекарственный гепатит различной степени тяжести развивается у 2-10% госпитализированных больных раком.

Причины

У пожилых пациентов гепатотоксическое действие препаратов возрастает, что способствует развитию печеночной недостаточности, это обусловлено снижением активности ферментов, принимающих участие в биотрансформации лекарств, уменьшением объема печени и снижением печёночного кровотока.

Как развивается печеночная недостаточность при химиотерапии рака?

Метаболизм лекарственных препаратов в печени можно, хотя и несколько условно, разделить на фазы:

  • 1-я фаза - метаболизм с участием системы микросомальной фракции гепатоцитов, монооксигеназ, цитохром-С редуктазы и цитохрома Р450. Универсальным кофактором в этих системах служит восстановленный NADP.
  • 2-я фаза - биотрансформация, которой подвергаются лекарства или их метаболиты, сущность фазы состоит в конъюгации метаболитов с эндогенными молекулами. Ферментные системы, обеспечивающие конъюгацию, не специфичны для печени, их обнаруживают в достаточно высокой концентрации.
  • 3-я фаза - активный транспорт и экскреция биотрансформированных продуктов с жёлчью и мочой.

Выделяют несколько основных механизмов лекарственного поражения печени:

  • Нарушение метаболических процессов в гепатоцитах (особенно зоны ацинуса).
  • Токсическая деструкция субклеточных структур.
  • Индукция иммунных реакций.
  • Канцерогенез.
  • Нарушение кровоснабжения гепатоцитов.
  • Обострение ранее имевшегося гепатоцеллюлярного поражения.

Список гепатотоксических лекарств

Симптомы печеночной недостаточности при химиотерапии рака

Клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени классифицируют на некроз гепатоцитов III и I зон ацинусов, митохондриальные цитопатии, стеатогепатит, фиброз печени, поражение сосудов, острый и хронический гепатиты, реакции гиперчувствительности, острый и хронический холестаз, холангит, желчный стаз.

Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса возникает при применении парацетамола, салицилатов, кокаина. Повреждение гепатоцитов при этом типе лекарственного поражения печени обусловлено активными метаболитами лекарств, которые имеют высокую полярность. Эти промежуточные вещества оказывают выраженное алкилирующее или ацетилирующее действие, что сопровождается снижением внутриклеточной детоксикации и характеризуется значительным уменьшением содержания глутатиона (эндогенного пептида), одного из самых важных внутриклеточных детоксицирующих агентов. К особенностям клинического течения относят поражение других органов и систем, в частности почек, что выражено нарушением их функций, вплоть до развития ОПН.

Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса вызывают препараты железа и фосфорорганические соединения при приёме внутрь в больших дозах. В клинической картине отсутствуют выраженные признаки вовлечения в процесс почек, однако поражение ЖКТ (гастрит и энтерит) наблюдают часто.

Митохондриальные цитопатии ассоциированы с приемом антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин) и аналогов нуклеозидов для лечения вирусных инфекций (диданозин, зидовудин). Механизм токсического действия обусловлен блокадой ферментов дыхательной цепи в митохондриях. Морфологические особенности поражения печеночной паренхимы характеризуются некрозом гепатоцитов, в основном в III зоне. С клинической точки зрения наблюдают развитие гипераммониемии, лактат-ацидоза, гипогликемии, диспептического синдрома и полинейропатий.

Стеатогепатит обусловлен применением синтетических эстрогенов, антагонистов ионов кальция и противомалярийных препаратов. Клинически поражение представлено очень широко от бессимптомного повышения активности трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности (2-6% случаев лекарственного поражения данного типа), также возможно развитие холестатического синдрома.

Фиброз печени ассоциирован с применением цитостатиков, ретиноидов, соединений мышьяка. Фиброз той или иной степени выраженности как морфологический процесс развивается при повреждениях печеночной паренхимы практически любого типа. Однако в некоторых вариантах лекарственного повреждения печени данный морфологический признак выступает основным, при этом фиброзная ткань образуется преимущественно в перисинусоидальных пространствах, вызывая нарушение кровотока в синусоидах и в значительно меньшей степени нарушение функции гепатоцитов Клиническое проявление - нецирротическая портальная гипертензия.

Поражение сосудов представлено пелиозом, веноокклюзионной болезнью и расширением синусоидов. При обследовании больного выявляют увеличение печени, асцит, выраженный цитолиз и незначительную желтуху в начальной стадии.

  • Расширение синусоидов в основном локализовано в I зоне ацинуса, процесс наблюдают при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна.
  • Пелиоз - морфологический вариант лекарственного поражения печени, при котором образуются крупные полости, заполненные кровью Такое повреждение печени обусловлено применением контрацептивов, андрогенов, анаболических стероидов, антиэстрогеновых препаратов (тамоксифен), антигонадотропных препаратов.
  • Веноокклюзионная болезнь наиболее часто ассоциирована с приемом цитостатиков (циклофосфамида, производных мочевины) и характеризуется повреждением мелких печёночных вен III зоны ацинуса, которые особенно чувствительны к токсическим агентам.

Острый гепатит описан при использовании противотуберкулезных агентов (изониазид), аминогликозидов, противогрибковых препаратов (кетоконазол, флуконазол), андрогенов (флутамид), прогнозировать развитие острого гепатита невозможно. Поражение печени обнаруживают приблизительно через 5-8 сут после начала приема ЛС. Преджелтушный период характеризуется неспецифическими симптомами анорексией, диспепсией, адинамией. В желтушном периоде наблюдают ахолию, потемнение мочи, гепатомегалию, коррелирующую с повышением активности трансаминаз. При отмене препарата, предположительно вызвавшего заболевание, регресс клинической симптоматики идёт быстро, однако возможно развитие фульминантной печеночной недостаточности. Клинически и морфологически отличить поражение печени данного типа от острого вирусного гепатита невозможно выраженность воспалительной инфильтрации различна, нередко развиваются некрозы.

Хронический гепатит по своим признакам напоминает аутоиммунный гепатит отсутствуют маркеры вирусной инфекции, в некоторых случаях возможно обнаружение аутоантител. Хронический лекарственный гепатит часто выявляют случайно, без диагностированного ранее эпизода острого гепатита. Морфологическая картина характеризуется в основном ацинарной и перипортальной локализацией поражений, содержанием большого количества плазматических клеток в инфильтрате, иногда выраженным фиброзом. Из лекарственных препаратов, способных вызвать поражение печени данного типа, можно отметить изониазид, нитрофураны, антибиотики.

Реакции гиперчувствительности вызывают сульфаниламиды, НПВП, антитиреоидные и противосудорожные средства. Морфологическая картина «пёстрые» некрозы, вовлечение в процесс жёлчных канальцев, значительная эозинофильная инфильтрация печеночной паренхимы, формирование гранулем. Клиническая картина поражения печени многообразна от проявлений обычного острого гепатита с умеренной активностью до высокоактивных форм с выраженной желтухой, артритами, кожным васкулитом, эозинофилией и гемолизом.

Канальцевый холестаз развивается при приеме гормональных препаратов (андрогенов, эстрогенов), содержащих циклопентанпергидрофенантреновое кольцо. Кроме того, данную патологию печени вызывают анаболические стероиды, циклоспорин А. Патофизиология процесса основана на уменьшении тока желчи, который не зависит от жёлчных кислот, снижении текучести мембран синусоидов и сократительной способности околоканальцевых микрофиламентов, нарушении плотности межклеточных контактов. Морфологический признак - сохраненная архитектоника печени, холестатический компонент затрагивает в основном III зону ацинуса с развитием слабовыраженной клеточной реакции. К основным клиническим проявлениям относят кожный зуд при незначительном уровне билирубина, транзиторное увеличение активности трансаминаз, в то время как повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) регистрируют не всегда, часто она остается в пределах нормальных значений.

При паренхиматозно-канальцевом холестазе отмечают более значительное повреждение гепатоцитов. Основные препараты, вызывающие данный тип поражения печени, - сульфаниламиды, пенициллины, макролиды (эритромицин). Морфологическая картина представлена холестатическим компонентом, в большей степени в III и I зонах ацинуса, с выраженной клеточной реакцией, локализующейся преимущественно портально, при этом в инфильтрате обнаруживают эозинофилы в большом количестве, возможно также образование гранулем. Клинически отличительная черта - длительный холестатический синдром (несколько месяцев или лет, несмотря на отмену препарата).

Внутрипротоковый холестаз. Протоки и канальцы заполнены сгустками, содержащими билирубин и концентрированную жёлчь, без воспалительной реакции в окружающих тканях. Данное лекарственное поражение печени встречают очень редко (описывалась подобная реакция при приеме только беноксипрофена, лечение которым в настоящее время запрещено).

Желчный сладж характеризует нарушение пассажа желчи по внепеченочным протокам. Этот феномен обусловлен нарушением транспорта жёлчных кислот в печени и экскреции липидов с желчью. Изменение физико-химических свойств желчи сочетается с увеличением содержания кальциевых солей лекарственных препаратов. Основные ЛС, применение которых ассоциировано с развитием сладж-синдрома, - антибиотики цефалоспориновой группы (цефтриаксон, цефтазидим) Клинически сладж часто протекает бессимптомно, но у некоторых больных развивается приступ жёлчной колики.

Склерозирующий холангит развивается при назначении противоопухолевых средств (5-фторурацил, цисплатин) непосредственно в печёночную артерию, рентгенотерапия с облучением нижней части живота. Клиническая картина характеризуется стойким и упорным холестазом. Основной признак, по которому данное осложнение можно отличить от первичного склерозирующего холангита, - интактность панкреатических протоков.

Диагностика

Лабораторные исследования

Для оценки повреждения гепатоцитов применяют клинико-биохимические исследования целостности клетки, экскреторной способности и холестаза, функции печени, мезенхимальной активности и иммунной реакции.

Исследование целостности клетки

Клинические симптомы выражены интоксикацией и желтухой различной степени тяжести. Энзимные тесты - высокочувствительные индикаторы цитолиза гепатоцитов, что определяет их роль в первичной диагностике острых гепатитов разной этиологии. Рассчитывают коэффициент ACT/АЛТ, в норме близкий к 1. Его снижение менее 0,7 дополнительно подтверждает печеночный, а повышение более 1,3 - непеченочный генез гиперферментемии. Особенно значительное снижение коэффициента рассматривают как индикатор тяжелого повреждения печени. Для оценки природы гиперферментемии, ее гепатогенной зависимости используют исследования активности так называемых печеночноспецифических ферментов - сорбит дегидрогеназы (СДГ), фруктозо-1-фосфатальдолазы, урокиназы и некоторых других. Более тяжёлое повреждение печеночной клетки возникает из-за разрушения митохондрий и сопровождается повышением уровня глутаматдегидрогеназы (ГлДГ).

Исследование экскреторной способности и холестаза

Показатели обмена билирубина существенно дополняют клиническую оценку желтухи и определяют степень повреждения паренхимы печени. Более информативны результаты раздельного количественного определения в крови свободной и связанной фракции билирубина. Билирубиновый показатель характеризует отношение связанной фракции к его общему содержанию при вирусных гепатитах и достигает 50-60%, в то время как в физиологических условиях связанная фракция отсутствует или ее содержание не превышает 20-25%. Уточнение природы желтухи (преобладание цитолиза или холестаза) важно для обоснования плана лечения больного, выбора наиболее рациональных терапевтических средств. Холестаз - понятие функциональное, характеризующее нарушение оттока желчи. Соответственно, в печени и в крови накапливаются не только желчные пигменты (билирубинглюкурониды), как при желтухах цитолитической природы, но и другие компоненты желчи жёлчные кислоты, холестерин, экскреторные ферменты, т. е. щелочная фосфатаза, лейцин аминопептидаза (ЛАП), у-глютаминтранспептидаза СуГТ), а при длительном холестазе и медь. Появление желтухи само по себе ещё не свидетельствует о развитии холестаза. Существенно реже признаки нарушения оттока желчи выявляют при безжелтушных формах печеночной недостаточности. Критерием холестаза в этом случае служат данные УЗИ печени, выявление расширенных желчных протоков.

Исследования функции печени

При обширных повреждениях паренхимы печени, или фульминантной ПН, снижен синтез почти всех белков плазмы. Снижение уровня альбумина, холинэстеразы (ХЭ) и факторов свертывания в плазме сопутствует хроническим заболеваниям печени.

Исследование мезенхимальной активности

Исследование проводят с помощью определения уровней у-глобулинов, иммуноглобулинов и проколлаген-III-пептида. Хронические заболевания печени сопровождаются повышением уровней у-глобулинов, IgA, IgG и IgM Кроме того, иммуноглобулинемия указывает на выраженные аутоиммунные процессы.

Оценка иммунной реакции

Этот метод используют для дифференциального диагноза и оценки течения заболеваний печени.

Инструментальные исследования

Для подтверждения результатов различных клинических и биохимических исследований используют инструментальные исследования КТ, сцинтиграфию печени, УЗИ и лапароскопию.

Лечение печеночной недостаточности при химиотерапии рака

Программа лечения должна быть комплексной и включать два основные направления (этиотропную и патогенетическую терапии). Этиотропная терапия направлена на коррекцию противоопухолевой терапии, ее проводят согласно рекомендациям ВОЗ, которая различает пять степеней интенсивности побочного действия противоопухолевых препаратов и проявлений гепатотоксичности от 0 - отсутствие проявлений до 4 - печеночная кома. С учетом этого разработана корректировка доз цитостатиков в зависимости от функции печени. При сохраняющемся отклонении лабораторных показателей от нормального уровня рекомендуют прекращение противоопухолевой терапии.

Уменьшение дозы антрациклинов на 50%, прочих цитостатиков на 25% при повышении уровня общего билирубина в 1,26-2,5 раза, трансаминаз в 2-5 раз.

Снижение дозы антрациклинов на 75%, прочих цитостатиков на 50% при повышении уровня общего билирубина в 2,6-5 раз, трансаминаз в 5,1- 10 раз.

В программе патогенетической терапии выделяют базисную и неспецифическую терапии.

Базисная терапия - комплекс мероприятий, не связанных с применением медикаментов и направленных на обеспечение охранительного режима и адекватного лечебного питания.

Неспецифическая лекарственная терапия включает в себя нормализацию аминокислотного и электролитного гомеостаза, достижение положительного азотистого баланса, профилактику и лечение ПЭ, а также детоксикационную и метаболическую терапии.

Медикаментозное лечение

Медикаментозная терапия подразумевает использование препаратов целенаправленного действия при поражении печени, ЛС, уменьшающих абсорбцию аммиака, образованного в толстой кишке, и препаратов, улучшающих образование аммиака в печени.

Препараты, уменьшающие образование, абсорбцию аммиака и других токсинов, образующихся в толстой кишке.

Лактулоза по 10-30 мл 3 раза в сутки, лактитол по 0,3-0,5 г/кг в сутки. Дозу подбирают индивидуально, она оптимальна, если при назначении достига-ется мягкий стул 2-3 раза в сутки.

Антибиотики (рифаксимин, ципрофлоксацин, метронидазол). Эффективность антибиотиков сходна с таковой лактулозы. Кроме того, антибиотики быстрее купируют симптомы ПЭ и лучше переносятся, чем лактулоза. Существенный недостаток лечения антибиотиками - ограниченная продолжительность их применения (5-7 дней).

Арсенал препаратов целенаправленного действия при поражениях печени невелик К ним можно отнести адеметионин, урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), эссенциальные фосфолипиды, флумецинол, метадоксин.

Адеметионин выпускают во флаконах с лиофилизатом для инъекций и таблетках в кишечнорастворимой оболочке. Препарат назначают вначале парентерально по 5-10 мл (400-800 мг) внутривенно или внутримышечно в течение 10-14 дней, затем по 400-800 мг (1-2 таблетки) 2 раза в день. Продолжительность курса лечения составляет 30 дней. При необходимости возможно продление или повторение курса. Пациентам групп риска необходим постоянный прием адеметионина на протяжении всей химиотерапии Противопоказаний к назначению адеметионина не установлено.

Показания к применению:

  • появление желтухи и гиперферментемия (повышение трансаминаз в 5 раз и более) при токсическом или вирусном гепатите, при холестазе,
  • больные, исходно инфицированные вирусами гепатитов В и С,
  • предупреждение гепатотоксичности у пациентов, в анамнезе которых имелось поражение печени при предыдущих курсах полихимиотерапии,
  • уменьшение уже развившихся проявлений гепатопатии,
  • планируемая высокодозная полихимиотерапия,
  • трансплантация костного мозга.

УДХК - третичная жёлчная кислота, образующаяся в гепатоцитах и кишечнике, гидрофильна и не токсична. При назначении препаратов учитывают следующие механизмы холеретическое, иммуномодулирующее, желчегонное, антифибротическое действия, а также цитопротективное воздействие, которое направлено на гепатоциты и жёлчные протоки. Назначают по 10-15 мг/кг в сутки до разрешения холестаза. Желчегонные средства способствуют поддержанию желчеотделения и препятствуют сгущению желчи. Рекомендуют применение ЛС только после прекращения полной ахолии, иначе стимуляция секреции желчи может спровоцировать желчную гипертензию и способствовать прогрессированию холестаза.

Холеретические желчесодержащие препараты желчь (применяют после еды), растительные цветки бессмертника, кукурузные рыльца, желчегонные сборы, флакумин, танацехол, шиповника плодов экстракт, жирорастворимые витамины ретинол + витамин Е, витамин Е, ретинол.

Фосфолипиды, или фосфоглицериды относят к классу высокоспециализированных липидов, они представляют собой сложные эфиры глицерофосфорной кислоты. Главная их функция - формирование двойного липидного слоя в мембранах клеток. Рекомендованный режим приема фосфолипидов + поливитаминов составляет 2 капсулы 2-4 раза в день не менее 2-3 мес, фосфолипидов - 2-4 ампулы по 5 мл в течение 4-6 нед (1 ампула содержит 250 мг эссенциальных фосфолипидов), капсулы назначают 3 раза в день, 4-6 нед (перед едой). При назначении препаратов этой группы удается достичь клинически значимых эффектов:

  • уменьшения уровня индикаторных печеночных ферментов в плазме крови,
  • ослабления перекисного окисления липидов,
  • уменьшения степени выраженности мембранных повреждений,
  • ускорения регенерации гепатоцитов,
  • улучшения процессов метаболизма, протекающих в печени.

Флумецинол отнесён в группу индукторов фенобарбитального типа. При его введении отмечают значительное увеличение общего содержания ключевого фермента монооксигеназной системы цитохрома Р450, а также увеличивается активность микросомного фермента печени глутатион-Б трансферазы. Назначение флумецинола показано больным, исходно инфицированным вирусами гепатитов В и С, и пациентам, в анамнезе которых имеются сведения о значительных реакциях печени на предшествующую терапию. Рекомендованный режим приема флумецинола составляет 10 мг/кг массы тела (но не более 800 мг) 1 раз в неделю. Для уменьшения уже развившихся проявлений гепатопатии - 1-2 приема лекарства, для предупреждения проявлений гепатотоксичности необходим постоянный прием препарата на протяжении всей химиотерапии.

Метадоксин представляет собой ионную пару пиридоксина и пирролидон карбоксиловой кислоты. Препарат назначают вначале внутрь по 5-10 мл (300-600 мг) внутривенно или внутримышечно в течение 10-14 сут, а затем по 500-1000 мг (1-2 таблетки) 2 раза в день. При внутривенном введении необходимую дозу препарата разводят в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы и вводят капельно в течение 1,5 ч. Продолжительность курса лечения составляет 30 дней. При необходимости возможно продление или повторение курса. Применение метадоксина позволяет улучшить субъективное состояние больных, уменьшить признаки депрессии. Назначение метадоксина показано:

  • больным, в анамнезе которых были алкогольные поражения печени,
  • больным, в анамнезе которых имеются сведения о токсических реакциях печени при предыдущих курсах полихимиотерапии,
  • при планируемой высокодозной полихимиотерапии,
  • при трансплантации костного мозга.

Препарат, улучшающий образование аммиака в печени, - орнитин аспартат воздействует на определённые звенья нарушенного печеночного метаболизма и патогенеза ПЭ. Гранулят растворяют в 200 мл жидкости и принимают после еды, концентрат для инфузионного введения растворяют в 500 мл инфузионного раствора. Пациентам с хронической печеночной недостаточностью в период ремиссии рекомендовано принимать курсовые дозы орнитина по 9-18 г в сутки.

Схема применения орнитина

Гранулят Концентрат для инфузий

Хронические гепатиты различного генеза (в т ч вирусные, алкогольные токсические), жировая дис­трофия

Хронические гепатиты различного генеза (в тч вирус­ные, алкогольные токсические), жировая дистрофия

При выраженной симптоматике 3 раза по 2 пакети­ка гранулята в день

При выраженной неврологической симптоматике (высо­кая дозировка) до 4 ампул в день

При средневыраженных симптомах 2-3 раза по 1 пакетику гранулята в день

Цирроз печени со средневыраженной симптоматикой 1-4 ампулы в день

Цирроз печени с выраженной симптоматикой ПЭ 3 раза по 1-2 пакетика гранулята в день в зависи мости от тяжести заболевания

Цирроз печени с выраженной симптоматикой ПЭ с расстройствами сознания (прекома) или коматозное состояние до 8 ампул в день

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.




Новейшие исследования по теме Печёночная недостаточность при химиотерапии рака

Повысить эффективность препаратов химиотерапии, одновременно с этим, уменьшив дозировку можно, если пить сок грейпфрута

Нетрадиционные методы лечения используются некоторыми людьми до сих пор, причем вера в эффективность лекарственных трав намного выше, чем в традиционные препараты.

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.