Печеночная энцефалопатия - Патогенез

Патогенез печеночной энцефалопатии до конца не ясен. В исследованиях показана дисфункция нескольких нейромедиаторных систем. При печёночной энцефалопатии наблюдается сложный комплекс нарушений, ни одно из которых не обеспечивает исчерпывающего объяснения. В результате нарушения печёночного клиренса или периферического метаболизма у больных циррозом печени повышается уровень аммиака, нейротрансмиттеров и их предшественников, которые воздействуют на головной мозг.

Печёночная энцефалопатия может наблюдаться при ряде синдромов. Так, при фульминантной печёночной недостаточности (ФПН) энцефалопатия сочетается с признаками фактической гепатэктомии. Энцефалопатия при циррозе печени частично обусловлена портосистемным шунтированием, важную роль играют печёночно-клеточная (паренхиматозная) недостаточность и различные провоцирующие факторы. Хронические нейропсихические нарушения наблюдаются у больных с наличием портосистемного шунтирования, при этом могут развиться необратимое изменения головного мозга. В таких случаях печёночно-клеточная недостаточность выражена относительно мало.

Различные симптомы печёночной энцефалопатии, вероятно, отражают количество и тип образующихся «токсических» метаболитов и трансмиттеров. Кома при острой печёночной недостаточности часто сопровождается психомоторным возбуждением и отёком мозга; заторможенность и сонливость, характерные для хронической энцефалопатии, могут сопровождаться повреждением астроцитов.

В развитии печеночной энцефалопатии и печеночной комы у больных с острыми заболеваниями и поражениями печени основную роль играет паренхиматозная (гепатоцеллюлярная) недостаточность (эндогенная печеночная энцефалопатия и печеночная кома). У больных циррозом печени решающую роль может играть фактор портокавального шунтирования; шунты могут быть спонтанными, т.е. развивающимися в ходе заболевания или созданными в результате хирургического лечения (портосистемная энцефалопатия и кома). В ряде случаев имеет значение сочетание некроза паренхимы печени и портокавальных анастомозов (смешанная печеночная энцефалопатия и кома).

Основные патогенетические факторы печеночной энцефалопатии и комы:

• Выпадение обезвреживающей функции печени и воздействие на мозг токсических веществ

Нарушение обезвреживающей функции печени имеет важнейшее значение в развитии печеночной энцефалопатии и печеночной комы. Основными токсинами считаются аммиак и меркаптаны.

В норме за сутки в кишечнике образуется около 4 г аммиака, всасывается и поступает с кровью в печень 3.5 г. В печени около 80% аммиака обезвреживается и превращается в мочевину, основная часть которой выводится с мочой, а небольшое количество экскретируется в кишечник. Оставшийся аммиак, не превратившийся в мочевину, трансформируется в печени в глютаминовую кислоту, затем в глютамин. Последний переносится кровью в печень и почки, где гидролизуется в аммиак, который превращается в мочевину или выделяется с мочой.

При печеночно-клеточной недостаточности (острые и подострые массивные некрозы печени) метаболизм аммиака нарушен, количество его в крови резко возрастает, проявляется его церебротоксическое действие. При циррозе печени аммиак попадает в общий кровоток по портокавальным анастомозам и, таким образом, выключается из печеночного метаболизма и не обезвреживается, развивается портосистемная печеночная энцефалопатия.

Механизм церебротоксического действия аммиака заключается в следующем:

• уменьшается образование и использование клетками головного мозга АТФ;
• уменьшается содержания у-аминомасляной кислоты - главного нейромедиатора головного мозга;
• увеличивается концентрация в головном мозге y-аминобутирата, обладающего свойствами нейроингибитора;
• проявляется прямое токсическое действие аммиака на клетки головного мозга.

Наибольшее значение интоксикация аммиаком имеет при портокавальной печеночной энцефалопатии и коме.

В развитии печеночной энцефалопатии и печеночной комы большое значение имеет также накопление в крови других церебротоксических веществ: серосодержащих аминокислот (тауриновая кислота, метионин, цистеин); продуктов окисления метионина (метионинсульфон и метионинсульфоксид); продуктов метаболизма триптофана (индол, индолил), образующихся в толстом кишечнике; короткоцепочечных жирных кислот (масляная, валериановая, капроновая), производных пировиноградной кислоты.

Существует мнение, что церебротоксические вещества могут также образовываться в процессе аутолиза гепатоцитов (при эндогенной печеночной коме). Природа аутолитических печеночных церебротоксинов пока не установлена.

• Появление в крови ложных нейромеднаторов

При печеночной недостаточности наблюдается усиленный катаболизм белка и повышенное использование в качестве энергетического источника аминокислот с разветвленной цепью - валина, лейцина, изолейцина. Эти процессы сопровождаются поступлением в кровь значительных количеств ароматических аминокислот - фенилаланина, тирозина, триптофана, метаболизм которых в норме происходит в печени.

Соотношение валин + лейцин + изолейцин / фенилаланин + тирозин + триптофан, в норме составляет 3-3.5, а при печеночной энцефалопатии оно снижается в крови и спинномозговой жидкости до 1.5 и менее.

Ароматические аминокислоты являются предшественниками ложных нейромедиаторов (нейротрансмитгеров) - октоплазмина, бета-фенилэтиламина, тирамина. Ложные нейромедиаторы конкурируют с нормальными медиаторами головного мозга - норадреналином, дофамином, адреналином и приводят к угнетению нервной системы и развитию энцефалопатии. Подобным эффектом обладает также и продукт метаболизма триптофана - серотонин.

• Нарушения кислотно-щелочного равновесия

При эндогенной печеночной коме развивается метаболический ацидоз, обусловленный накоплением в крови пировиноградной и молочной кислот. В условиях ацидоза усиливается проникновение токсических веществ в клетки головного мозга. Метаболический ацидоз ведет к гипервентиляции, и в дальнейшем может развиться респираторный алкалоз, который способствует проникновению аммиака в головной мозг.

• Электролитные нарушения

Электролитные нарушения при печеночной энцефалопатии и печеночной коме наиболее часто проявляются гипокалиемией. Дефицит внеклеточного калия приводит к выходу калия из клетки и развитию внеклеточного алкалоза, внутрь клетки поступают натрий и ионы водорода - развивается внутриклеточный ацидоз. В условиях метаболического внеклеточного алкалоза аммиак легко проникает в клетки головного мозга и оказывает токсическое воздействие. Накопление аммиака приводит к гипервентиляции вследствие его возбуждающего влияния на дыхательный центр.

• Гипоксемия и гипоксия органов и тканей

Нарушение всех видов обмена веществ и образования энергии приводит к развитию гипоксемии и гипоксии органов и тканей, в первую очередь, центральной нервной системы и способствует развитию печеночной энцефалопатии и комы.

• Гипогликемия

При массивных некрозах печени нарушается образование в ней глюкозы, в крови циркулирует большое количество инсулина (деградация его в печени нарушена). В связи с этим развивается гипогликемия, что способствует развитию и затем усугублению печеночной энцефалопатии и комы. При циррозах печени, сопровождающихся печеночной недостаточностью, чаще наблюдается гипергликемия вследствие гиперпродукции глюкагона и периферической инсулинорезистентности. Отмечается также накопление в крови и ликворе пировиноградной, молочной, лимонной, а-кетоглютаровой кислот, оказывающих выраженное токсическое действие.

• Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

Пусковыми факторами развития ДВС-синдрома при заболеваниях печени являются: выделение тромбопластина из поврежденной печени, кишечная эндотоксемия, дефицит антитромбина III в связи со снижением его образования в печени; гиперергическое повреждение сосудов и нарушения микроциркуляции.

ДВС-синдром способствует дальнейшему нарушению функциональной способности печени и центральной нервной системы.

• Нарушение функции почек

В прогрессировании печеночной энцефалопатии и развитии печеночной комы определенную роль играет нарушение функции почек, обусловленное интоксикацией, ДВС-синдромом, снижением перфузии в корковом веществе почек.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]