^

Здоровье

A
A
A

Патогенез ВИЧ-инфекции / СПИДа

 

Каждый тип вирусов поражает определенный тип клеток. Способность вируса проникать в клетку определяется наличием на клетке-мишени рецептора для данного вируса, а также возможность генома вируса встроиться в геном клетки. Известно, что на клетке могут быть рецепторы для различных типов вирусов и рецепторы для определенного вируса могут быть на клетках различных типов.

Рецептором для ВИЧ является дифференцировочный антиген СD4, а также неспецифические, независящие от наличия CD4 компоненты. CD4 - гликопротеид с молекулярной массой 55 000, по своему строению схожий с определен ными участками иммуноглобулинов. Аналогичные строение имеет и белок вируса gp 120, что и определяет способность проникновения ВИЧ в клетку. Степень поражения клеток, содержащих СD4 рецепторы, зависит от плотности этих рецепторов на мембране клеток. Наиболее высока их плотность на Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов, что и определяет патогенез болезни. Помимо основного рецептора для ВИЧ-1 - CD4 - имеется еще ряд корецепторов, в частности, хемокиновые рецепторы, необходимые для проникновения ВИЧ в клетку. У человека выделено около 40 подобных белков, их подразделили на альфа и бета-хемокины. В лаборатории Галло в 1995 году был выделен хемокин из CD8-лимфоцитов и два белка из макрофагов. В 1996 году Бергер открыл корецептордля ВИЧ, получивший названиеCXCR4. В 1996 году открыт еще один корецептор для ВИЧ 1 - CCR5. Было установлено, что длительно контактирующие с ВИЧ-инфицированными и при этом не заражающиеся, имеют мутации в рецепторе CCR5.

В организме человека имеется целый ряд иммунокомпетентных, соматических и других клеток, имеющих рецепторы для ВИЧ.

Оболочка ВИЧ содержит белки гистосовместимости человека первого и второго класса, поэтому проникновение вируса в организм не вызывает реакции отторжения. С помощью гликопротеина gр120 вирус фиксируется на поверхности клетки-мишени, а гликолротеин gр41 обеспечивает слияние вирусной оболочки с мембраной клетки-мишени. Двухцепочечная РНК вируса проникает в клетку, где фермент обратная транскриптаза синтезирует идноцепочечную провирусную ДНК. Затем образуется двухцепочечная ДНК, которая с помощью интегразы внедряется в ДНК клетки. Вирусная ДНК становится матрицей, с которой списывается РНК, собирающая новую вирусную частицу.

Инфекционный цикл ВИЧ

Проникновение ВИЧ чаще всего происходит через слизистые мочеполовой системы. Вирус внедряется в экспрессирующие CD4 интерстициальные дендритические клетки, находящиеся в шеечно-влагалищном эпителии, а также лимфоузлах глоточного лимфоидного кольца в случае орального секса.

Типы клеток, поражаемых ВИЧ

Тчп клеток

Ткани и органы

T-лимфоциты, макрофаги

Кровь

Клетки Лакгерганса

Кожа

Фолликулярные деццритные клетки

Лимфоузлы

Альвеолярные макрофаги

Легкие

Эпителиальные клетки

Толстая кишка, почки

Клети шейки матки

Шейка матки

Клетки олигодендроглии

Мозг

Однако, клинические проявления первичной ВИЧ инфекции в основном обусловлены субпопуляцией вируса, проникающей в макрофаги. Тропизм ВИЧ к макрофагам определяется взаимодействием gр120 с молекулой CCR5 представленной в составе комплекса хемокиновых рецепторов макрофагов. Эта субполуляция вируса носит соответственно название R5 в отличие от Х4, взаимодействующей c CXCR4 рецепторами Т-лимфоцитов. ВИЧ-инфицированные клетки сливаются с СD4+ Т-клетками, приводя к распространению вируса в регионарных лимфоузлах, где вирус выявляется через 2 дня, и через системное кровообращение в отдаленные органы (головной мозг селезенка и лимфоузлы) спустя следующие 3 дня после инфицирования.

Слизистая кишечника также является возможными входными воротами инфекции, что было показано в ряде исследований, продемонстрировавших поражение CD4 клеток, расположенных в слизистой кишечника, приводя к более непропорционально ранней потере Т-клеток в ЖКТ по сравнению с периферической кровью.

Виремия в экспериментальных моделях животных при интравагинальном введении вируса наблюдалась между 5 и 30 днями инфекции, достигая максимума на момент сероконверсии. Последние исследования с помощью РТ-ПЦР, чувствительного к 4 копиям/мл, показали, что периоду быстрого нарастания вирусной нагрузки, в 23 из 69 случаев предшествовали 9-25 дней с циркуляцией низких доз (<100 копий/мл) вируса.

Иммунопатогенетически ВИЧ-инфекция проявляется в первую очередь дефицитом Т- и В-звеньев иммунной системы. Поликлональная активация В-лимфоцитов приводит, с одной стороны, к гипергаммаглобулинемии, а с другой - к ослаблению их способности продуцировать вирус нейтрализующие антитела. Повышается количество циркулирующих иммунных комплексов, появляются антитела к лимфоцитам, что еще больше снижает число CD4+ Т-лимфоцитов. Возникают аутоиммунные процессы.

Увеличивается суммарная концентрация сывороточных иммуноглобулинов, но выявляется диспропорция уровней подклассов иммуноглобулинов. Так, содержание IgG1 и IgG3 у больных увеличивается, а концентрация IgG2 и IgG4 существенно уменьшается. Очевидно, снижение уровня IgG2 связано с высокой восприимчивостью больных к стафилококкам, пневмококкам, гемофильной палочке.

Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В-звеньев клеточного иммунитета. В ходе развития ВИЧ-инфекции происходят закономерные изменения гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, гуморального иммунитета и факторов неспецифической защиты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов.

Нарастает уровень сывороточных иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, продуктов катаболизма клеточных рецепторов, происходят характерные изменения нуклеиновых кислот иммунокомпетентных клеток и активности в них ферментов основных обменных циклов.

Нлрнду с дефицитом CD4+ лимфоцитов в динамике болезни нарастает функциональная недостаточность CD8+ лимфоцитов, NK-клеток, нейтрофилов. Нарушение иммунного статуса клинически проявляется инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромами. Все это определяет в целом клинику ВИЧ-инфекции.

В начальных стадиях болезни в организме вырабатываются вируснейтрализирующие антитела, которые подавляют свободно циркулирующие вирусы, но не действуют на вирусы, находящиеся в клетках {провирусы). С течением времени (обынно после 5-6 лет) защитные возможности иммунной системы истощаются, происходит накопление вируса в крови.

Цитопатическое действие ВИЧ приводит к поражению клеток крови, нервной, сердечно-сосудистой, костно-мышечной, эндокринной и других систем, что определяет развитие полиорганной недостаточности, характеризующейся развитием клинических проявлений и неуклонным прогрессированием ВИЧ-инфекции.

Восприимчивость к ВИЧ улюдей всеобщая и определяется гено-, фенотипическим полиморфизмом индивидуумов, что может проявиться как в ограничении возможности инфицирования ВИЧ, так и в ускорении либо снижении темпов развития клинических симптомов инфекции. Выявлены межрасовые различия в динамике заражения и прогрессирования ВИЧ-инфекции. Наиболее воприимчивы к ВИЧ представители негроидной расы, менее - европейцы и наименее - монголоиды.

Инкубационный период при ВИЧ-инфекции длится от 2 недель до 6 и более месяцев, после чего в 50-70% случаев наступает период первичных клинических проявлений в виде общего вирусного синдрома: лихорадки (9б%), лимфааденопатии (74%), эритематозно-макулопапулезной сыпи на лице, туловище, конечностях (70%), миалгии или артралгии (54%). Реже встречаются другие симптомы, такие как диарея, головная боль, тошнота, рвота, увеличение печени и селезенки. Неврологические симптомы встречаются примерно у 12% больных и характеризуются развитием менингоэнцефалита или асептического менингита.

Острая фаза ВИЧ-инфекции длится от нескольких дней до 2 месяцев и часто остается нераспознанной из-за сходства ее проявлений с симптомами гриппа и других распространенных инфекций. Кроме того, у части больных она протекает бессимптомно. Микробиологически, этот период характеризуется прогрессивным нарастанием вирусной нагрузки в крови, периферических тканях и секретируемых жидкостях, превышающей, по данным исследований, 108копий/мл. Эпидемиологически, период первичной ВИЧ инфекции опасен как в связи с высокой инфекционностью биологических жидкостей организма (кровь, сперма, слюна, выделения слизистых), так и в связи с неинформированностью носителя инфекции, продолжающего вести образ жизни «высокого риска». Определение РНК ВИЧ методом полимеразной цепной реакции позволяет подтвердить диагноз Антитела к ВИЧ в этот период могут не выявляться, они появляются спустя 1 месяца после заражения у 90-95% инфицированных, через 6 месяцев -у оставшихся 5-9%, и в более поздние сроки - у 0,5-1%.

Следующий период инфекция ВИЧ характеризуется персистированием вируса в организме за счет интеграции в геном пораженных клеток. На данной. этапе развитие вирус-специфического иммунитета происходит в основном за счет CD8 + цитотоксических лимфоцитов и сопровождается 100-1000 кратным снижением содержания РНК вируса в циркуляции до равновесной точки и pазрешением острых вирусных симптомов у пациента до б месяцев. Гораздо peже после острой инфекции начинается стадия персистирующей генералиэованной лимфаденопатии (ПГЛ), и в исключительных случаях болезнь сразу прогрессирует вплоть до стадии СПИДа.

ПГЛ характеризуется увеличением лимфоузлов а двух и более группах до 1 см и более у взрослых и до 0,5 см у детей (за исключением паховых лимфоузлов у взрослых), сохраняющимся не менее 3-х месяцев. Наиболее часто увеличиваются шейные, затылочные, подмышечные лимфоузлы.

Клинически различают два варианта естественного течения ВИЧ-инфекции: типичное прогрессирующее и длительное непрогрессирующее. В первой группе при естественном течении заболевания наблюдается прогрессивное снижение Т-клеток, что в свою очередь нарушает развитие противовирусного ответа.

Ко второй группе неофициально относят ВИЧ-инфицированных лиц, зараженных не менее 8 лет назад, но имеющих число CD4 свыше 500/смЗ и не получающих антиретроаирусную терапию. Отличительной чертой цитологии данной группы больных является наличие пролиферативных ответов ВИЧ-специфических Т-хелперов.

Недавние исследования ответа на первичную инфекцию показали, что проведение терапии на ранних этапах после сероконверсии приводит к 10-20-кратному увеличению числа высоко-активированных CD38+ и пролиферирующих Ki-67+ клеток CD4Т-клеток, экспрессирующих хемокиновый рецептор CCR5. Данные клетки также активно секретируют интерферон гамма в ответ на стимуляцию ВИЧ антигенами. При позднем начале терапии ВИЧ успевает у ничтожить популяцию предшественников данных клеток, приводя к резкому снижению противовирусного ответа и невозможности его восстановления.

Ряд исследований также описал наличие популяции людей, невосприимчивых к ВИЧ инфекции, несмотря на постоянный контакте вирусом. Генетические тесты показали, что существуют 9 генов, потенциально связанных с резистентностью к ВИЧ. Среди них 4 были связаны с функцией Т-клеток, включая ген CCR2, CCR5, MIP1A, ИЛ-2. Исследования аллели CCR5d32, содержащей делецию нуклеотидов в основном рецепторе ВИЧ, показали снижение чувствительности к вирусу, приводящее к более медленной прогрессии и, таким образом, формированию успешного Т-клеточного иммунитета против вируса.

Вслед за этими стадиями, общая продолжительность которых может варьировать от 2-3 до 10-15 лет, начинается симптоматическая хроническая фаза ВИЧ инфекции, которая характеризуется различными инфекциями вирусной, бактериальной, грибковой природы, которые пока еще протекают довольно благоприятно и купируются обычными терапевтическими средствами. Возникают повторные заболевания верхних дыхательных путей - отит, синусит, трахеобронхит; поверхностные поражения кожи - локализованная кожно-слизистая форма рецидивирующего простого герпеса, рецидивирующий опоясывающий герпес, кандидоз слизистых оболочек, дерматомикозы, себорея.

Затем эти изменения становятся более глубокими, не реагируют на стандартные методы лечения, приобретая затяжной характер. Больные теряют в весе, появляются лихорадка, ночные поты, диарея.

На фоне нарастающей иммуносупрессии развиваются тяжелые прогрессирующие болезни, которые не встречаются у человека с нормально функционирующей иммунной системой. Это болезни ВОЗ определила как СПИД-индикаторные или оппортунистические инфекции.

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи





Новейшие исследования по теме Патогенез ВИЧ-инфекции / СПИДа

Один из компонентов соевого соуса, а именно усилитель вкуса и аромата ЕFdA оказывает сильное противовирусное действие на ВИЧ
Только что сообщалось о синтетическом препарате, который запускает сигнальный путь, активируя латентный ВИЧ, дремлющий внутри Т-клеток.

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.