^

Здоровье

A
A
A

Патогенез туберкулеза

 

Развитие туберкулёзного воспаления зависит от реактивности организма и состояния его защитных сил, вирулентности микобактерий туберкулёза и длительности их персистирования в лёгких. Действием разных факторов инфекционного процесса можно объяснить большое разнообразие тканевых и клеточных реакций респираторного отдела, где специфические изменения сочетаются с неспецифическими, так или иначе влияющими на проявление и исход основного процесса.

Каждый этап представляет собой сложный комплекс структурных перестроек различных систем организма и органов дыхания, сопровождается глубокими сдвигами в обменных процессах, интенсивности метаболических реакций респираторного отдела, отражается на морфофункциональном состоянии его клеточных и неклеточных элементов. Важное значение имеет изучение самых ранних механизмов развития туберкулёзного воспаления, установленных в последние годы.

Нарушения микроциркуляции и состояние аэрогематического барьера

Уже через сутки после внутривенного введения микобактерии туберкулёза в лёгкие мышей происходят характерные изменения микроциркуляторного русла: можно наблюдать расширение профилей сосудистой капиллярной сети, сладжирование эритроцитов с пристеночным расположением полиморфноядерных лейкоцитов. При электронно-микроскопическом анализе эндотелиальной выстилки лёгочных капилляров наблюдают активацию люминарной поверхности клеток, признаки развития внутриклеточного отёка с дезорганизацией микропиноцитозных везикул и их слиянием в крупные вакуоли. Участки отёчной, просветлённой цитоплазмы эндотелиоцитов местами формируют парусообразные выбухания, различающиеся в разных микрососудах количеством и величиной. В отдельных случаях наблюдают локальное отслаивание их цитоплазматических отростков от подлежащего базального слоя, разрыхление и утолщение последнего.

Независимо от способа введения микобактерии туберкулёза, во всех модельных экспериментах в первые 3-5 сут наблюдают повышение проницаемости аэрогематического барьера, о чём свидетельствуют накопление жидкости в интерстиции, развитие внутриклеточного отёка не только эндотелиоцитов, но и альвеолоцитов 1-го типа (А1). Изменения затрагивают их цитоплазматические отростки, в которых появляются участки просветлённой, отёчной цитоплазмы, способные выбухать во внутриальвеолярное пространство.

В местах генерализации микобактерии туберкулёза и развития пневмонических фокусов, формирования первичных гранулематозных скоплений мононуклеаров и полиморфноядерных лейкоцитов определяют А1 с сильно утолщёнными, местами разрушенными цитоплазматическими отростками, участками оголённой базальной мембраны. Во многих альвеолоцитах 2-го типа (А2) происходят набухание апикальных микроворсинок. неравномерное расширение профилей митохондрий и цитоплазматической сети. Гипергидратация альвеолярного эпителия местами сопровождается выходом жидкости, белков плазмы и клеточных элементов воспаления во внутриаль-веолярное пространство.

Современные исследования микроциркуляции позволили установить ведущую роль сосудистой системы в развитии начальных фаз воспаления. Стимулированный цитокинами эндотелий выделяет биологически активные вещества - адгезивные молекулы (селектины. интегрины). различные медиаторы (метаболиты арахидоновой кислоты) и факторы роста, радикалы кислорода, оксид азота и др., обеспечивающие взаимодействие между эндотелием и полиморфноядерными лейкоцитами, а также между другими клеточными элементами воспаления. Установлено, что L-селектин опосредует так называемый эффект «катящихся нейтрофилов». являющийся начальным этапом адгезии этих клеток к эндотелию. Другой вид селектина - Р-селектин - после воздействия на эндотелиальные клетки гистамина или метаболитов кислорода транслоцируется на их поверхность, облегчая адгезию нейтрофилов. Е-селектин также выявляют на поверхности цитокинактивированных эндотелиаль-ных клеток; он вовлечён в процесс взаимодействия эндотелия посткапиллярных венул с Т-лимфоцитами.

Цитокины. выделяемые моно- и полинуклеарами, вызывают структурную перестройку цитоскелета эндотелиальных клеток, что приводит к их сокращению и повышению капиллярной проницаемости. В свою очередь, прохождение полиморф-ноядерных лейкоцитов через стенку кровеносных сосудов может сопровождаться её повреждением и усилением проницаемости для жидкости и плазменных белков, а изменение состава или активности адгезивных молекул приводит к усиленной миграции моноцитов и лимфоцитов, обеспечивающих дальнейшее развитие воспалительной реакции. Возникающая в органах дыхания в ответ на введение микобактерии туберкулёза, она затрагивает все структуры респираторного отдела.

В период формирования и созревания туберкулёзных гранулём, т.е. на втором этапе развития специфического процесса, нарушения в структуре межальвеолярных перегородок нарастают. Отёк, клеточная пролиферация и фибриллогенез в интерстиции значительно изменяют морфофункциональное состояние респираторного эпителия, особенно вблизи от фокусов воспалительной реакции. Нарушения условий микроокружения и жизнедеятельности альвеолоцитов негативно отражаются на функциональном состоянии аэрогематического барьера и газообмене лёгких.

Наряду с уже отмеченными изменениями межальвеолярных перегородок в зоне отёка обращают на себя внимание выраженные деструктивные изменения альвеолярного эпителия, которые прослеживаются на значительном его протяжении. Они затрагивают оба типа альвеолоцитов и имеют одну направленность - отёчное набухание внутриклеточных органелл, которое приводит к нарушению функции, а затем и гибели клеток. Фрагменты разрушенных альвеолоцитов. в том числе А2, можно выявить в составе внутриальвеолярного содержимого. Здесь же располагаются макрофагальные элементы, полиморфноядерные лейкоциты, а также значительное количество эритроцитов и эозинофилов, отражающих высокую проницаемость капиллярной сети. Среди разрушенных клеток определяют нити фибрина и их конгломераты.

В альвеолах, сохраняющих воздух, также можно наблюдать признаки отёка тканевых и клеточных структур межальвеолярных перегородок. Кроме того, на поверхности альвеолярного эпителия имеют место процессы пузыреобразования, отражающие начальные этапы деструкции аэрогематического барьера и «затопления» альвеол. На заключительном этапе развития туберкулёзного воспаления наблюдают прогрессирующее нарастание дистрофических и деструктивных изменений в структурных компонентах терминальных отделов лёгкого, особенно в участках лёгочной паренхимы, граничащих с казеозно-некротическими очагами или фокусами туберкулёзной пневмонии. Нарушения микроциркуляторного русла носят распространённый характер.

Транскапиллярный переход плазменных белков крови способствует попаданию в интерстиции лёгкого циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), способствующих развёртыванию в нём как иммунологических, так и вторичных иммунопатологических реакций. Роль последних в патогенезе туберкулёза доказана, и она обусловлена внутрилёгочной депозицией ЦИК. дефектом системы фагоцитов, дисбалансом продукции цитокинов. регулирующих межклеточные взаимодействия.

Площадь воздушной лёгочной паренхимы сокращается до 30% площади среза, её участки чередуются с зонами выраженного внутриальвеолярного отёка, дистелектаза и ателектаза, эмфизематозного расширения альвеол. Несмотря на прогрессирующий характер развития нелеченого туберкулёзного воспаления, в свободной от очагов лёгочной паренхиме имеют место компенсаторно-восстановительные процессы. Как показали наши исследования, в перифокальной зоне воспаления функциональная активность А2 направлена главным образом на поддержание целостности альвеолярного эпителия, восстановление популяции А1, наиболее чувствительных к действию факторов туберкулёзного процесса. Факт участия А2 в процессах регенерации как клеточного источника респираторного эпителия сегодня общепризнан. О выраженном повышении пролиферативной активности А2 в этих зонах свидетельствует выявление 6-10 рядом расположенных молодых альвеолоцитов - «почек роста» с однотипной хорошо развитой структурой ядра, значительным содержанием в цитоплазме митохондрий и полирибосом, небольшим числом секреторных гранул. Иногда в этих клетках можно видеть фигуры митоза. Вместе с тем, альвеолоциты промежуточного вида, отражающие трансформацию А2 в А1, выявляются крайне редко. Поддержание газообменной функции органа происходит за счёт гипертрофии альвеол, формирования точек роста и трансформации А2 в А1 в отдалённых участках лёгочной паренхимы. Здесь же наблюдают ультраструктурные признаки активной секреторной функции А2.

Эти данные коррелируют с результатами электронно-микроскопического исследования альвеолярного эпителия в операционном материале. У больных с заживлением очагов туберкулёзной инфекции формируются аденоматозные структуры, которые напоминают альвеолярные ходы. Выстилающие их клетки имеют ультраструктуру А2, сохраняющих единичные секреторные гранулы. Характерно, что трансформации А2 в А1 не происходит (не выявляются альвеолоциты промежуточного типа), что не позволяет относить эти структуры к вновь образующимся альвеолам, как это отмечают некоторые авторы.

Процессы восстановления респираторного эпителия, формирование альвеолоци-тов переходного типа наблюдают только в более отдалённой лёгочной паренхиме, где определяют узелковые разрастания альвеолоцитов, соответствующие «почкам роста». Здесь же осуществляется основная газообменная функция лёгких, клетки аэрогематического барьера имеют хорошо развитую ультраструктуру с большим числом микропиноцитозных везикул.

Изучение различных моделей туберкулёзного воспаления показало, что развитие в лёгких специфического воспаления связано не только с определёнными деструктивными изменениями респираторного отдела непосредственно в очагах инфекции, но затрагивает всю лёгочную паренхиму, где наблюдают признаки нарушения микроциркуляции. повышения проницаемости сосудов межальвеолярных перегородок. При прогрессировании воспалительного процесса явления отёка нарастают, что отражается на состоянии альвеолоцитов, особенно А1. Просветы многих альвеол частично или полностью заполнены жидкостью и клеточными элементами воспаления. Гипоксия и фиброзные изменения межальвеолярных перегородок отражаются на газообменной функции аэрогематического барьера, приводят к развитию дыхательной недостаточности и гибели экспериментальных животных.

Роль макрофагов легких

Макрофаги лёгких являются компонентом единой для всего организма системы мононуклеарных фагоцитов, происходящих из полипотентной стволовой клетки костного мозга. При делении стволовой клетки продуцируются предшественники моноцитов - монобласты и промоноциты. Моноциты циркулируют в крови и частично выходят в интерстициальную ткань лёгких, где некоторое время могут находиться в неактивном состоянии. При наличии индукторов дифференцировки они активируются, перемещаются на поверхность респираторного и бронхиального эпителия, где проходят несколько стадий созревания, превращаясь соответственно в альвеолярные и бронхиальные макрофаги. Основная функция этих клеток - поглотительная - связана с их способностью к фагоцитозу чужеродного материала. Являясь одним из факторов естественной резистентности организма, они осуществляют защиту тех регионов лёгких, которые первыми вступают в контакт с микробами и абиогенными агентами, т.е. поддерживают стерильность эпителиальной выстилки лёгких на всем её протяжении. Большая часть чужеродного материала, а также фрагменты разрушенных клеточных элементов практически полностью перевариваются после конъюгации фагосомной вакуоли макрофага (некрофага, гемосидерофага) с лизосомами, содержащими протеолитические ферменты. Для макрофагов лёгких характерно высокое содержание кислой фосфатазы, неспецифической эстеразы, катепсинов, фосфолипазы А2, а также ферментов цикла Кребса, особенно сукцинатдегидрогеназы. В то же время известно, что возбудители ряда инфекционных заболеваний, и прежде всего М. tuberculosis, могут долго персистировать в цитоплазме альвеолярных макрофагов, так как имеют высокоустойчивые клеточные стенки, противостоящие действию лизосомальных ферментов. В модельных экспериментах у нелеченых животных, несмотря на выраженную активацию кислой фосфатазы и других гидролаз, в цитоплазме альвеолярных макрофагов удаётся наблюдать определённую пролиферативную активность микобактерии туберкулёза и формирование возбудителем небольших колониевидных скоплений.

Низкая микробицидная активность макрофагов лёгких связана с органоспецифическими особенностями фагоцитов, так как они функционируют в среде с высоким содержанием кислорода. Энергетические процессы в их цитоплазме поддерживаются в основном за счёт окислительного фосфорилирования липопротеидов, с катаболизмом которых связана одна из основных функций этих клеток, входящих в систему лёгочного сурфактанта. Извлечение энергии, локализация окислительных процессов затрагивают митохондриальную систему, развитие которой коррелирует с функциональным состоянием фагоцита. Здесь же локализуется супероксиддисмутаза - фермент антиоксидантной защиты, катализирующий дисмутацию синглетного кислорода, образующегося при прохождении электронов по дыхательной цепи. Это коренным образом отличает макрофагов лёгких от полиморфноядерных лейкоцитов, получающих кислород и биоэнергию преимущественно за счёт гликолиза. В последнем случае расщепление субстрата происходит непосредственно в цитозоле, а активированный кислород и образующаяся с помощью миелопероксидазы перекись водорода составляют главный бактерицидный потенциал воздействия на бактерии.

Низкую биоцидность макрофагов лёгких можно рассматривать как своеобразную плату за адаптацию к аэробным условиям функционирования. Очевидно, поэтому борьбу с микобактериями туберкулёза они осуществляют вместе с полиморфноядерными лейкоцитами и моноцитами экссудата (их также называют макрофагами воспаления). Патогенетически важно, что не все макрофаги лёгких, захватившие микобактерии туберкулёза, удаляются из лёгких с дрейфом сурфактанта и бронхиального секрета - часть из них развивается в интерстиции, что является пусковым моментом для формирования характерных клеточных скоплений - гранулём.

Попадая в интерстиции, богатый кровеносными сосудами, макрофаги лёгких с незавершённым фагоцитозом начинают вырабатывать воспалительные цитокины. активирующие прилежащий эндотелий. На мембранах последнего возрастает экспрессия иммуноглобулинов, с помощью которых осуществляется избирательная адгезия моноцитов. Выйдя из сосудистого русла, эти клетки трансформируются в макрофаги экссудата, вырабатывающие медиаторы воспаления, привлекающие в очаг не только моно-, но и полинуклеары.

Одновременно сигнал к развитию гранулематозной реакции поступает от сенсибилизированных Т-лимфоцитов - эффекторов гиперчувствительности замедленного типа, Среди лнмфокинов. которые эти клетки начинают вырабатывать, важное значение для гранулёмогенеза имеют фактор, тормозящий миграцию моноцитов, и ИЛ-2. Они ускоряют приток и закрепляют моноциты в очаге инфекции, регулируют их трансформацию в фагоцитирующие, секретирующие и антигенпрезентирующие макрофаги.

Необходимо подчеркнуть, что. являясь механизмом клеточной защиты органов дыхания от проникновения возбудителя, гранулематозная реакция лёгких при туберкулёзном воспалении в конечном счёте отражает несостоятельность мононуклеарных фагоцитов в борьбе с микобактериями туберкулёза. Поэтому макрофаги вынуждены постоянно пролиферировать (наращивать количество популяций) и дифференцироваться в более крупные фагоциты (повышать качество протеолиэа). какими являются гигантские клетки типа инородных тел. В фагосомах последних под электронным микроскопом можно видеть не только микобактерии туберкулёза, но также крупные апоптозные клетки, фрагменты разрушенных полиморфноядерных лейкоцитов. При этом ультраструктурные признаки протеолитической активности (степень развития лизосомального аппарата) у таких фагоцитов на единицу площади цитоплазмы существенно не отличаются от одноядерных. В связи с этим макрофаги лёгких постоянно привлекают в очаг полиморфноядерные лейкоциты, обладающие большей биоцидностью. Активация последних сопровождается выделением во внеклеточную среду значительного количества гидролаз и оксидантов, что приводит к распаду тканей. формированию казеозных масс в центре очага.

Наиболее выраженные метаболические нарушения наблюдаются у больных с остропрогрессирующими формами туберкулёза лёгких, протекающими с преобладанием экссудативной и альтеративной воспалительной реакции, причём течение прогрессирующих форм туберкулёза лёгких характеризуется, как правило, выраженной Т-клеточной иммунодепрессией. Подавление Т-клеточного иммунитета, выраженная лимфопения приводят к нарушению межклеточных взаимодействий, угнетению гранулематозной реакции.

Дефицит активированных моноцитов и лимфоцитов, сочетающийся с их морфо-функциональной недостаточностью, может быть следствием повышенного апоптоза. Возникающий в таких случаях дисбаланс цитокинов может служить маркёром дефекта иммунной системы. Процесс апоптоза имеет характерные морфологические признаки: конденсацию хроматина у ядерной мембраны, распад ядрышка, образование клеточных фрагментов (апоптозных тел) и их фагоцитоз макрофагами.

С особенностями функционирования макрофагов лёгких связана способность их не только к фагоцитозу, но и к выработке большого количества цитокинов, необходимых для активации и регуляции многих внеклеточных реакций и процессов, протекающих в очаге туберкулёзного воспаления. С их помощью осуществляется саморегуляция обновления и дифференцировки мононуклеаров, строятся межклеточные взаимодействия в условиях специфического процесса и регенерации.

Универсальным медиатором межклеточных взаимодействий является ИЛ-1, мишенью для которого служат лимфоциты, полиморфноядерные лейкоциты, фибробласты. эндотелиоциты и другие клеточные элементы. При этом секреторная функция макрофагов лёгких строится на принципах саморегуляции, когда одна и та же клетка выделяет не только регуляторы внеклеточных процессов, но и ингибиторы, блокирующие их действие. Секреторные макрофаги по своей ультраструктурной организации существенно отличаются от фагоцитирующих. Они редко содержат фагосомные вакуоли и вторичные лизосомы, но имеют развитый везикулярный аппарат и другие ультраструктурные признаки секреции. Особенно хорошо они выражены в эпителиоид-ных клетках, которые относятся к гиперактивным секреторным макрофагам.

Определённые этапы дифференцировки макрофагов лёгких можно отчётливо проследить под световым и особенно электронным микроскопом в материале бронхоаль-веолярного лаважа. В зависимости от структурной организации ядра и цитоплазмы среди них определяют молодые неактивированные и биосинтезирующие мононук-леары, а также зрелые фагоцитирующие и секретирующие макрофаги. Молодые неактивированные клетки (15-18 мкм в диаметре) обычно составляют около 1/5 всех макрофагальных элементов. Они имеют округлое ядро с гладкими контурами: цитоплазма слабобазофильна, не содержит каких-либо включений. Под электронным микроскопом в этих клетках видны редкие профили цитоплазматической сети и митохондрий, несколько мелких лизосомоподобных гранул, свободные рибосомы.

У активированных, биосинтезирующих макрофагов более крупные размеры (18-25 мкм в диаметре), ядро отличается волнистыми контурами и чётким ядрышком. Они имеют базофильную цитоплазму, которая содержит развитые длинные канальцы гранулярной цитоплазматической сети и многочисленные полисомы. Элементы пластинчатого комплекса выявляются одновременно в двух или трёх зонах, где скапливаются первичные лизосомы. Вторичные лизосомы представлены единичными включениями; фагосомы выявляются редко, что отражает готовность клетки к фагоцитарной функции.

Диаметр зрелых макрофагов лёгких варьирует в широких пределах (30-55 мкм), что зависит от активности и функциональной направленности клеток. Наиболее крупные размеры характерны для макрофагов со структурными признаками выраженного фагоцитоза. Поверхность таких клеток образует многочисленные микровыросты и длинные псевдоподии. Овальное или округлое ядро часто располагается ацентрично, имеет волнистые контуры. Значительное количество конденсированного хроматина лежит около ядерной оболочки, ядрышко мелкое (1-1,2 мкм). В цитоплазме определяются включения, короткие канальцы гранулярной цитоплазматической сети, цистерны и вакуоли пластинчатого комплекса, свободные рибосомы. Клетки содержат значительное количество митохондрий, первичных (0,5-1 мкм) и вторичных (1,2-2 мкм) лизосом, а также различающиеся по размеру и числу фагосомные вакуоли. Последние содержат фрагменты разрушенных клеточных элементов и микобактерий туберкулёза («некрофаги», «гемосидерофаги»), пластинчатые включения фосфолипидной природы («фосфолипофаги») и/или гранулы нейтрального жира («липофаги»), частицы пыли, табачной смолы, каолина («кониофаги», «макрофаги курильщика»).

При наличии постоянного объекта фагоцитоза появляются многоядерные макрофаги (более 70 мкм в диаметре) с пятью и более ядрами. Типичные клетки инородных тел - заключительный этап дифференцировки макрофага с фагоцитарной функцией - определяют в составе гранулём и грануляционной ткани туберкулёзных очагов. Макрофаги лёгких с выраженной секреторной активностью (25-40 мкм в диаметре) обычно не имеют типичных псевдоподий. Характер поверхности можно сравнить с тонкой кружевной изрезанностью. образованной многочисленными, относительно короткими микровыростами. Округлое или овальное ядро содержит небольшое количество конденсированного хроматина, чёткое крупное ядрышко (1,5-2 мкм). Прозрачная цитоплазма практически не содержит крупных включений. Короткие канальцы гранулярной цитоплазматической сети представлены единичными профилями, тогда как хорошо развитые элементы пластинчатого комплекса - многочисленными вакуолями и везикулами с электронно-прозрачным или осмиофильным содержимым. Эти же структуры выявляются в эктоплазме, где они сливаются непосредственно с плазмолеммой. Даже у курильщиков со стажем, у которых все фагоцитирующие клетки содержат характерные включения табачной смолы. секретирующие макрофаги имеют небольшое число вторичных лизосом и единичные фагосомоподобные образования, т.е. практически не поглощают чужеродный материал. Макрофаги с ультраструктурными признаками секреторной активности в условиях нормы составляют в бронхо-альвеолярном лаваже не более 4-8%. Поскольку функция этих клеток связана с метаболизмом, синтезом и выделением во внеклеточную среду множества биологически активных веществ, любые нарушения механизмов специфической и неспецифической защиты приводят к увеличению их количества, образованию макрофагов с повышенным секреторным потенциалом - эпителиоидных клеток. Они формируют симпласты или в результате незавершённого митотического деления превращаются в характерные многоядерные клетки Пирогова-Лангханса - финал дифференцировки макрофага с секреторной активностью.

В зависимости от сопротивляемости организма, природы действия, условий микроокружения процессы трансформации наращивания фагоцитарной, секреторной или антигенпрезентирующей активности имеют свои особенности. Показано, что подсчёт относительного процентного содержания в бронхоальвеолярном лаваже морфофункциональных типов макрофагов (определение макрофагальной формулы) помогает при проведении дифференциальной диагностики туберкулёза и других лёгочных гранулематозов, позволяет оценить эффективность проводимого этиотропного лечения.

Соотношение числа активно фагоцитирующих и синтезирующих макрофагов лёгких не только отражает характер тканевой реакции в зоне туберкулёзного воспаления, но может служить показателем активности патологического процесса. Сохраняет свою актуальность и проблема завершённости фагоцитоза при туберкулёзе. Результаты наших исследований экспериментального и клинического материала показывают, что исход взаимодействия между фагоцитозом и возбудителем зависит от функционального состояния макрофага и биологических свойств микроорганизма.

Состояние сурфактантной системы

Достижения экспериментально-теоретического направления в исследовании лёгочных поверхностно-активных веществ позволили сформулировать современное представление о сурфактанте как о многокомпонентной системе клеточных и неклеточных элементов, структурно-функциональное единство которых обеспечивает нормальную биомеханику дыхания.

К настоящему времени накоплен определённый фактический материал, свидетельствующий не только о значительных адаптационных возможностях сурфактантной системы в условиях глубокой перестройки лёгочной вентиляции и гемодинамики, но и выраженной чувствительности её компонентов ко многим неблагоприятным факторам туберкулёзного процесса, специфический характер которого определяется длительностью персистирования возбудителя, волнообразным течением процесса, глубокими нарушениями микроциркуляторного русла. Наблюдаемые при этом изменения затрагивают не только зоны формирования очагов инфекции, но и отдалённые, активно функционирующие участки лёгочной паренхимы. В связи с этим крайне важно оценить морфо-функциональную полноценность различных компонентов сурфактантной системы, выделить те их изменения, которые могут быть использованы для диагностики сурфактантзависимых нарушений дыхательной функции и их своевременной коррекции.

Наиболее ранние признаки деструкции лёгочного сурфактанта можно наблюдать в модельных экспериментах с применением специальных методов фиксации лёгкого. На начальном этапе развития туберкулёзного воспаления они носят локальный характер и выражены главным образом в зонах внутриальвеолярного отёка. Под электронным микроскопом можно наблюдать различные этапы отслаивания и разрушения наружной пленки - мембраны сурфактанта отёчной жидкостью. В полной мере эти изменения проявляются в фокусах туберкулёзного воспаления, где в составе внутриальвеолярного содержимого повсеместно определяют материал разрушенного сурфактанта.

Отмеченные изменения внеклеточной выстилки альвеол имеют место в очагах различных бактериальных пневмоний. При этом часть А2. прежде всего в перифокальных альвеолах, осуществляет компенсаторную выработку поверхностно-активных веществ. Иную картину наблюдают в органах дыхания при развитии туберкулёзного воспаления, так как возбудитель оказывает неблагоприятное воздействие на процессы внутриклеточного синтеза сурфактанта. Прямое введение микобактерий туберкулёза в лёгкое собак (прокол грудной клетки) показало, что дезорганизация профилей цитоплазматической сети и митохондрий наблюдают в А2 уже в первые 15-30 мин; через несколько часов в месте введения инфекции альвеолоциты полностью разрушаются. Быстрое развитие дефицита поверхностно-активных веществ приводит к спадению альвеол и стремительному распространению воспалительного процесса в окружающую паренхиму. В прилежащих к очагам альвеолах преобладают небольшие молодые А2 с единичными мелкими секреторными гранулами или крупные клетки с признаками вакуолизации внутриклеточных структур, иногда с полностью разрушенной цитоплазмой. В тех альвеолоцитах, где имеются развитые элементы цитоплазматической сети и пластинчатого комплекса, выявляются гигантские осмиофильные пластинчатые тельца (ОПТ). что свидетельствует о задержке (торможении) выведения внутриклеточного сурфактанта на поверхность альвеол.

Математическое моделирование секреторной функции А2 в свободной от очагов лёгочной паренхиме с повышенной функциональной нагрузкой показало, что несмотря на увеличение объёмной и численной плотности зрелых секреторных гранул, резервный потенциал популяции существенно не менялся. Было установлено. что в условиях повышенной сосудистой проницаемости, развития гипоксии и фиброзных изменений межальвеолярных перегородок нарушается сбалансированность процессов закладки и созревания ОПТ в сторону преобладания последнего. Ускоренное созревание ОПТ часто приводит к увеличению в составе секреторных гранул электронно-прозрачного вещества матрикса, тогда как содержание в них осмиофильного материала сурфактанта может быть незначительным; пластинчатый материал поверхностно-активных веществ рыхло упакован, занимает лишь 1/3-1/5 объёма секреторной гранулы. Нарушением начальных этапов формирования секрета можно объяснить появление значительного числа А2 с вакуолизированными ОПТ. Такие клетки обычно имеют ультраструктурные признаки деструкции (просветление цитоплазматического матрикса, отёчное набухание митохондрий, канальцев цитоплазматической сети и пластинчатого комплекса), что указывает на затухание процессов внутриклеточной выработки сурфактанта.

Характерно, что снижение синтеза поверхностно-активных фосфолипидов сопровождается появлением в цитоплазме А2 гранул нейтральных липидов. Адекватным отражением нарушений липидного обмена в поражённом туберкулёзом лёгком экспериментальных животных и человека является накопление в альвеолах и материале брон-хоальвеолярного лаважа макрофагов-липофагов (пенистых клеток) различной степени зрелости. Параллельно наблюдают достоверное повышение в лаважной жидкости содержания нейтральных липидов и уменьшение доли общих фосфолипидов.

Одним из ранних признаков деструкции сурфактанта в эксперименте и клинике туберкулёза органов дыхания является потеря способности его мембран формировать структуры резервного материала. Вместо него на поверхности альвеол, в фагосомах альвеолярных макрофагов и непосредственно в материале бронхоальвеолярно го лаважа можно видеть закрученные в клубки мембраны («гигантские слоистые шары») без характерной трёхмерной организации. О глубине деструктивных изменений системы сурфактанта, кроме того, свидетельствует частота выявления в смыве спущенных А2. Эти данные коррелируют с результатами биохимического и физико-химического исследований лёгочных поверхностно-активных веществ.

С учётом всех выявленных особенностей для характеристики состояния сурфактантной системы в настоящее время выделены три степени её нарушений: незначительные, выраженные, распространённые. Последняя отражает повышенный риск развития сурфактантзависимой дыхательной недостаточности у больных с распространёнными деструктивными формами заболевания.

Результаты исследований показывают, что в основе нарушений, возникающих в сурфактантной системе лёгких при туберкулёзе, находятся процессы, связанные с повышением проницаемости барьера воздух-кровь:

  • повреждение сурфактанта на альвеолярной поверхности;
  • изменение метаболизма и повреждение А2;
  • нарушение механизмов удаления из альвеол отработанного сурфактанта.

Вместе с тем, исследования позволили установить, что основным цитологическим механизмом, поддерживающим функциональный потенциал сурфактантной системы в изменённом туберкулёзным воспалением лёгком является увеличение числа гипертрофированных А2. главным образом в отдалённой от специфического фокуса лёгочной паренхиме.

Генетические аспекты восприимчивости к туберкулезу

Прежде чем начать анализ современного состояния исследований в области механизмов противотуберкулёзного иммунитета и иммуногенетики туберкулёза, считаем необходимым остановиться на некоторых общих позициях.

  • Первое - микобактерии, как известно, размножаются и разрушаются главным образом в макрофагах. Очень мало данных (и они противоречивы) свидетельствует о том. что существуют какие-то факторы, способные разрушать микобактерии внеклеточно.
  • Второе - нет веских доказательств того, что система нейтрофильных фагоцитов играет существенную роль в защите от туберкулёзной инфекции.
  • Третье - нет веских доказательств того, что противотуберкулёзные антитела могут либо внеклеточно разрушать микобактерии, либо способствовать внутриклеточному их разрушению в макрофагах или каких-либо других типах клеток.
  • Четвёртое - существует большое количество фактов, поддерживающих положение о том. что центральным звеном противотуберкулёзного иммунитета являются Т-лимфоциты и что своё регулирующее влияние они оказывают через систему фагоцитов.
  • Пятое - существует целый ряд доказательств того, что наследственные факторы играют существенную роль при туберкулёзной инфекции.

Данные, свидетельствующие о важной роли генетических факторов в восприимчивости к туберкулёзу у человека, достаточно убедительны. Прежде всего на это указывает тот факт, что при чрезвычайно высокой инфицированности М. tuberculosis (приблизительно третья часть взрослого населения планеты) заболевание развивается лишь у малой части людей. Об этом же говорят разный уровень восприимчивости к инфекции у различных этнических групп и характер наследования восприимчивости и резистентности к туберкулёзу в семьях с множественными случаями заболевания. Наконец, доказательством этого положения является достоверно повышенная конкордантность возникновения клинически выраженного туберкулёза у монозиготных (однояйцевых) близнецов по сравнению с дизиготными.

Традиционные генетические исследования при туберкулёзе

Роль главного комплекса гистосовместимости и NRAMP*

Идентификация генов и их аллелей, от экспрессии которых зависит чувствительность или устойчивость к туберкулёзу, позволила бы не только глубоко проникнуть в фундаментальные механизмы иммунитета и развития патологического процесса при туберкулёзе, но и приблизила бы к реальности использование методов генетического типирования для выявления среди здоровых людей лиц с генетически повышенным риском заражения туберкулёзом, требующих первоочередных мер профилактики, в частности - особого подхода к вакцинации.

* - Natural resistance-associated macrophage protein - мокрофагальный протеин, ассоциированный с естественной устойчивостью.

Имеется значительное количество экспериментальных работ, в которых показана роль ряда генетических систем и отдельных генов (Н2, BCG1, Tbc1, xid и др.) в устойчивости (чувствительности) к туберкулёзу у мышей. У людей к наиболее изученным относят гены главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II, среди которых комплекс аллелей семейства HLA-DR2 (человека) обнаруживает довольно высокую степень ассоциации с повышенной заболеваемостью в нескольких этнически далёких друг от друга популяциях, а аллели локуса HLA-DQ влияют на клиническую картину туберкулёза. Недавно удалось достичь первых успехов в анализе связи с туберкулёзом у людей гена NRAMP1. Эти данные особенно примечательны, поскольку этот ген имеет высокую степень гомологии с селективно экспрессирующимся в макрофагах мыши геном NRAMP1 (старое название - BCG 1, так как он контролирует чувствительность к М. bovisBCG), который бесспорно оказывает влияние на восприимчивость к внутриклеточным патогенам (в том числе микобактериям).

Мутации, ведущие к потере функции

Было идентифицировано несколько генов, при изменениях которых, ведущих к полной потере способности кодировать функционально активный продукт («нокаут» гена), особенно страдала способность мышей развивать протективный иммунный ответ при заражении микобактериями. Это гены, кодирующие ИФН-γ. ИЛ-12, ФНОα, а также рецепторы клеток иммунной системы к перечисленным цитокинам. С другой стороны, при «нокауте» генов, кодирующих ИЛ-4 и ИЛ-10, течение туберкулёзной инфекции практически не отличалось от такового у мышей дикого (исходного) типа Эти данные подтвердили на генетическом уровне первостепенную протективную роль при туберкулёзе способности иммунной системы (в первую очередь, Т1 -лимфоцитов) отвечать на инфекцию, продуцируя цитокины типа 1, но не типа 2.

Была продемонстрирована применимость этих данных и к микобактериальным инфекциям у человека. В весьма редких семьях, в которых дети с самого раннего возраста страдали рецидивирующими микобактериальными инфекциями и сальмонеллезами. сверхвысокая восприимчивость обусловлена гомозиготными неконсервативными мутациями в генах, кодирующих рецепторы клеток к ИФН-γ и ИЛ-12, унаследованными от гетерозиготных по этим мутациям родителей; как и следовало ожидать, при таком наследовании редких мутаций браки оказались близкородственными. Однако такие грубые нарушения приводят к столь высокой восприимчивости к инфекциям, что практически не позволяют выжить ребёнку дольше нескольких лет. да и то в почти стерильных условиях.

Эти же соображения вызывают несколько скептическую оценку самого подхода моделирования инфекций на животных с нокаут-мутациями по генам, играющим первостепенную роль в защите от этих инфекций. Такие мутации приводят к экспрессии фенотипов, которые не имеют шансов на выживание в обычных условиях и были бы быстро элиминированы отбором. Так. мыши, не экспрессирующие продукты МНС класса II и вследствие этого не имеющие нормального пула лимфоцитов CD4. после заражения М. tuberculosis в короткие сроки погибают от диссеминированной инфекции. Очень похожее течение туберкулёза у человека наблюдают при сильно выраженном падении числа клеток CD4 на поздних стадиях СПИДа. При решении же вопросов генетического определения групп риска и вообще для понимания генетических причин повышенной восприимчивости в пределах нормального популяционного распределения исследователь имеет дело хотя и не с оптимальными (по данному признаку), но вполне жизнеспособными индивидами. Этот аспект проблемы говорит в пользу использования для генетического анализа более традиционных экспериментальных моделей, например межлинейных различий течения туберкулёза у мышей.

Скрининг генома и ранее неизвестные гены чувствительности к туберкулёзу

Ещё в 1950-1960-е годы было показано, что наследование признаков восприимчивости и устойчивости к туберкулёзу у лабораторных животных носит сложный, полигенный характер. В этой ситуации, во-первых, необходимо выбрать чётко выраженные, «экстремально отличающиеся» между чувствительными и резистентными животными или индивидуумами фенотипы, то есть характеристики заболевания, и затем исследовать характер их наследования. Во-вторых, необходимо учитывать, что априори мы не имеем представления о том. сколько генов участвует в контроле заболевания и как они расположены в геноме. Поэтому следует либо с помощью генетических приёмов заранее уменьшить генетическое разнообразие в исследуемой популяции, расщепляющейся по изучаемому признаку (что возможно только в экспериментах на животных), либо проводить скрининг всего генома, используя статистические методы не менделевской, а количественной генетики, либо комбинировать эти приёмы. После того как были разработаны методы скинирования генома с использованием ПЦР для микросателлитных участков ДНК и статистической обработки и интерпретации результатов, начался генетический анализ восприимчивости к туберкулёзу на новом уровне.

Упомянутые выше подходы были недавно успешно применены в генетических экспериментах на линейных мышах двумя группами исследователей. Группа авторов из ЦНИИТ РАМН совместно с коллегами из Центра по изучению резистентности хозяина в университете МакГилла (Монреаль, Канада) и Королевского Стокгольмского института первыми провели геномный скрининг на наследование у мышей тяжести заболевания, вызванного внутривенным введением высокой дозы М. tuberculosis штамма H37Rv. В качестве родительских линий с оппозитной чувствительностью к туберкулёзу были взяты линии A/Sn (устойчивая) и I/St (чувствительная). Было обнаружено достоверное сцепление чувствительности у самок по меньшей мере с тремя разными локусами, расположенными в хромосомах 3, 9 и 17. Совсем недавно сцепление с локусами в проксимальной части хромосомы 9 и центральной части хромосомы 17 было показано и для самцов. Наиболее сильное сцепление с чувствительностью обнаружил локус хромосомы 9. Другая группа исследователей в США провела скрининг генома мыши для определения характера наследования признака восприимчивости М. tuberculosa штамма Erdman. В комбинации линий мышей C57BL/6J (резистентная в их модели) и C3HeB/FeJ (чувствительная) при анализе гибридов F2. а затем и потомков ВС1 был картирован локус в центральной части хромосомы 1. контролирующий тяжесть течения заболевания. После первичного картирования более точная локализация локуса была достигнута с помощью рекомбинационного анализа, а влияние его на такой важный фенотипический признак, как тяжесть гранулематозного поражения лёгочной ткани, было установлено на мышах возвратного скрещивания (поколения ВС3), т.е. после того, как генетическое разнообразие среди исследуемых животных было значительно снижено с помощью генетических приёмов. Важно отметить, что картированный локус. получивший обозначение sst1 (susceptibility to tuberculosis 1), хотя и расположен в хромосоме 1, несомненно не совпадает с локусом NRAMP1. Об этом свидетельствует как его локализация на хромосоме, так и тот факт, что мыши C57BL/6 несут аллель чувствительности к БЦЖ по гену NRAMP1, но аллель резистентности к М tuberculosis по локусу sst1.

Опубликованные за последние годы данные о присутствии в геноме мыши локусов, принципиально влияющих на характер течения туберкулёзного процесса, позволяют надеяться на значительный прогресс в этой области и при анализе генетической восприимчивости у человека. Фантастически быстрый прогресс в геномном анализе скорее всего позволит сделать переход от генетики туберкулёза мыши к генетике туберкулёза человека очень быстрым, так как полная последовательность генома как человека, так и мыши практически расшифрована.

Взаимодействие макрофаг-микобактерия

Макрофаги играют чрезвычайно важную роль в защите от туберкулёзной инфекции как на фазе распознавания антигена, так и элиминации микобактерии.

После проникновения микобактерий в лёгкие ситуация может развиваться в соответствии с четырьмя основными схемами:

  • первичная реакция хозяина может оказаться достаточной для полной элиминации всех микобактерий, исключая тем самым возможность заболевания туберкулёзом;
  • в случае быстрого роста и размножения микроорганизмов развивается заболевание, известное как первичный туберкулёз;
  • при латентной инфекции заболевание не развивается, но микобактерии персистируют в организме в так называемом покоящемся состоянии, и их присутствие проявляется лишь в виде положительной кожной реакции на туберкулин;
  • в некоторых случаях микобактерии способны переходить из состояния покоя в фазу роста, и латентная инфекция сменяется реактивацией туберкулёза.

Первой линией защиты против инфекции, после того как микобактерии достигли нижнего отдела респираторного пути, служат альвеолярные макрофаги. Эти клетки способны непосредственно подавлять рост бактерий, фагоцитируя их. а также участвовать в широком спектре реакций клеточного противотуберкулёзного иммунитета - через презентацию антигена, стимуляцию накопления Т-лимфоцитов в очаге воспаления и др. Важно отметить, что специфические механизмы связывания вирулентных и относительно авирулентных штаммов микобактерий с фагоцитами могут различаться.

Имеются достаточные данные, свидетельствующие о том, что процесс формирования вакуоли или фагосомы при взаимодействии М. tuberculosis с мононуклеарным фагоцитом опосредован прикреплением микроорганизма к рецепторам комплемента (CR1, CR3, CR4). маннозным рецепторам или другим рецепторам клеточной поверхности. Взаимодействие между маннозными рецепторами фагоцитирующих клеток и микобактериями опосредовано, по-видимому, гликопротеином клеточной стенки микобактерий - липоарабиноманнаном.

Цитокины Т-хелперов типа 2 - простагландин Е2 и ИЛ-4 - стимулируют экспрессию CR и МР, а ИФН-γ, наоборот, угнетает экспрессию и функцию этих рецепторов, что приводит к понижению прилипания микобактерий к макрофагам. Продолжают также накапливаться данные об участии в присоединении бактерий к клеткам рецепторов для белков сурфактанта.

Роль молекулы CD14 (маркер фагоцитов) была продемонстрирована на модели взаимодействия микобактерий с микроглией - резидентными фагоцитами мозговой ткани. Установлено, что антитела к CD14 препятствуют заражению клеток микроглии вирулентным лабораторным штаммом H37Rv. Поскольку молекула CD14 не пронизывает мембрану клетки насквозь и не имеет тем самым непосредственного контакта с цитоплазмой, она неспособна осуществлять передачу индуцированного липопротеинами сигнала самостоятельно, а нуждается в корецепторе для активации внутриклеточных путей передачи сигнала. Наиболее вероятными кандидатами в такие корецепторы выглядят представители семейства Toll-подобных рецепторов. Липопротеины микроорганизмов через активацию этих рецепторов с одной стороны могут потенцировать защитные механизмы организма-хозяина, а с другой - через индукцию апоптоза приводить к повреждению тканей. В то же время апоптоз способен тормозить иммунный ответ путём устранения участвующих в иммунных реакциях клеток, уменьшая тем самым наносимый тканям ущерб.

В дополнение к вышеописанному представляется вполне вероятным, что существенную роль в процессе прикрепления микобактерий к фагоцитирующим клеткам играют так называемые «скавенджер»-рецепторы. которые расположены на поверхности макрофагов и обладают аффинностью по отношению к целому ряду лигандов.

Судьба М. tuberculosis после фагоцитоза - подавление её роста макрофагами. После попадания в фагосому патогенные бактерии оказываются под воздействием ряда факторов, направленных на их уничтожение. К таким факторам можно отнести слияние фагосомы с лизосомами, синтез реактивных радикалов кислорода и синтез реактивных радикалов азота, в особенности оксида азота. Гибель микобактерии внутри макрофага может осуществляться по нескольким механизмам в результате сложных, опосредованных цитокинами взаимодействий между лимфоцитами и фагоцитами. Возможно, что умение микобактерий избегать токсического действия реактивных радикалов кислорода и азота является ключевым этапом перехода к латентной стадии инфекции. Способность макрофага подавлять рост М. tuberculosis существенно зависит от стадии активации клетки (по крайней мере, частично) и от баланса цитокинов (в первую очередь, вероятно, тромбоцитарный фактор роста альфа (TGF-α) и ИФН-γ).

Важным компонентом механизма антимикобактериальной активности макрофагов является, по-видимому, апоптоз (программируемая гибель клеток). На модели культивирования M.bovis BCG в моноцитах показано, что апоптоз (но не некроз) макрофагов сопровождается снижением жизнеспособности фагоцитированных микобактерий.

Роль Т-лимфоцитов в противотуберкулезном иммунитете

Т-лимфоциты, как известно, являются основным компонентом приобретённого иммунитета при туберкулёзной инфекции. Иммунизация экспериментальных животных микобактериальными антигенами, а также течение туберкулёзной инфекции сопровождаются генерацией антигенспецифических лимфоцитов CD4+ и CD8+.

Дефицит лимфоцитов CD4 и в меньшей степени CD8, наблюдаемый у мышей-нокаутов по генам CD4,CD8, MHCII, MHCI, а также при введении антител, специфичных к антигенам CD4 или CD8, приводит к значительному снижению резистентности мышей к инфекции М. tuberculosis. Известно, что у больных СПИДом, для которых характерен дефицит лимфоцитов CD4+, отмечают крайне высокую чувствительностα к туберкулёзу. Относительный вклад лимфоцитов CD4+ и CD8+ в протективный иммунный ответ может меняться на разных стадиях инфекции. Так, в гранулёмах лёгкого мышей, заражённых М. bovisBCG, на ранних стадиях инфекции (2-3 нед) преобладают Т-лимфоциты CD4+. а на более поздних стадиях увеличивается содержание лимфоцитов CD8+. При адоптивном переносе лимфоциты CD8+, особенно их субпопуляция CD44hl, обладают высокой протектнвной активностью. Помимо лимфоцитов CD4+ и CD8+, другие субпопуляции лимфоцитов, в частности лимфоциты γδ и CD4+ CD8+, рестриктированные по неполиморфным молекулам МНС класса CD1. также, по-видимому, вносят вклад в протективный иммунитет в отношении туберкулёзной инфекции. Механизмы эффекторного действия Т-лимфоцитов сводятся в основном либо к продукции растворимых факторов (цитокинов, хемокинов), либо к цитотоксичности. При микобактериальных инфекциях происходит преимущественное образование Т1, характерными чертами которых является продукция цитокинов ИФН-γ и ФНО-α. Оба цитокина способны стимулировать антимикобактериальную активность макрофагов, чем. в первую очередь, и обусловлен протективный эффект лимфоцитов CD4. Помимо этого, ИФН-γ способен подавлять степень выраженности воспалительных реакций в лёгких и тем самым уменьшать тяжесть течения туберкулёзной инфекции. ФНО-α необходим для гранулёмообразования, полноценной кооперации макрофагов и лимфоцитов и протекции тканей от некротических изменений. Наряду с протективным действием, ФНО-α обладает и «патологическим» эффектом. Его продукция может приводить к лихорадке, потере массы тела и повреждению тканей - симптомам, характерным для туберкулёзной инфекции. Т-лимфоциты являются не единственным источником ФНО-α. Его основные продуценты - макрофаги. Эффект ФНО-α во многом определяется уровнем продукции других цитокинов типа 1 и 2 в очаге воспаления. В условиях преимущественной продукции цитокинов типа 1 и отсутствия продукции цитокинов типа 2 ФНО-α обладает протективным действием, а при одновременной продукции цитокинов типа 1 и 2 - деструктивным. Поскольку, как отмечалось выше, микобактерии стимулируют преимущественно лимфоциты Т1, течение микобактериальных инфекций обычно не сопровождается увеличением продукции ИЛ-4 и ИЛ-5. В то же время при тяжёлых формах инфекции, а также на её поздних стадиях может быть локальное и системное повышение продукции ИЛ-4 и ИЛ-5. Является ли повышенная продукция цитокинов типа 2 причиной более тяжёлого течения туберкулёзной инфекции или её следствием, неясно.

Цитотоксичностью по отношению к заражённым клеткам-мишеням обладают клетки CD8+ а также «неклассические» лимфоциты CD8+, рестриктированные по молекулам CDlb, лимфоциты CD4+ CD8+, лимфоциты CD4+. На значение цитотоксичности в протекции при туберкулёзе указывает снижение цитотоксической активности лимфоцитов CD8+ и содержания перфорина у больных туберкулёзом по сравнению со здоровыми донорами. Существенным является ответ на вопрос о том, как лизис инфицированных клеток-мишеней может влиять на течение инфекционного процесса приводит ли он к снижению интенсивности размножения микобактерий, являющихся внутриклеточными паразитами, или же наоборот, способствует выходу микобактерий из заражённых макрофагов и инфицированию всё новых клеток. Данные S. Stronger (1997). похоже, могут способствовать пониманию этой проблемы. Авторы показали. что в цитотоксических лимфоцитах содержатся молекулы гранулизина, который обладает бактерицидным действием на микобактерии. Для проникновения гранулизина в инфицированные клетки необходима секреция лимфоцитами протеинов, образующих поры в мембране клеток-мишеней. Таким образом, впервые были получены данные о непосредственной деструкции микобактерий (в макрофагах) Т-лимфоцита-ми и тем самым показана возможность непосредственного участия Т-лимфоцитов в протекции при микобактериальных инфекциях.

Регуляция Т-клеточного иммунного ответа

Ответ Т-лимфоцитов и продукция ими эффекторных цитокинов регулируются цитокинами, продуцируемыми антигенпрезентирующими клетками, в том числе инфицированными макрофагами. ИЛ-12 сдвигает дифференцировку Т-лимфоцитов в сторону образования клеток Thl и стимулирует продукцию ИФН-γ. Заражение мышей ИЛ-12% M.bovis BCG приводит к прогрессирующему развитию инфекции, повышенной диссеминации микобактерий и сопровождается отсутствием гранулёмообразования в лёгких. У мышей ИЛ-12р40% заражённых М. tuberculosis, отмечают неконтролируемый рост микобактерий, связанный с нарушением как естественной резистентности, так и приобретённого иммунитета и обусловленный существенным снижением продукции провоспалительных цитокинов ИФН-γ и ФНО-β. Наоборот, введение мышам рекомбинантного ИЛ-12 с последующим заражением М. tuberculosis Erdmann приводит к увеличению их резистентности к инфекции.

ИЛ-10 является регуляторным цитокином, стимулирующим развитие реакций гуморального иммунитета и подавляющим многие реакции клеточного иммунитета. Как полагают, влияние ИЛ-10 на Т-клеточный ответ может быть опосредовано его действием на макрофаги: ИЛ-10 ингибирует презентацию макрофагами антигенов и подавляет синтез макрофагами провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-12, GM-CSF, G-CSF. ИЛ-10 также обладает антиапоптотическим действием. Такой спектр действия, казалось бы, должен обусловливать существенное влияние ИЛ-10 на интенсивность противотуберкулёзного иммунитета, однако данные о зависимости протективного иммунитета от продукции ИЛ-10 крайне противоречивы.

TGF-β является уникальным фактором супрессии клеточного иммунитета. Уровень его продукции коррелирует со степенью тяжести туберкулёза, а введение мышам, заражённым М. tuberculosis, анти-TGF-β антител или естественных ингибиторов TGF-β корректирует сниженный Т-клеточный ответ.

Следует отметить, что эффекторная роль Т-лимфоцитов не ограничивается продукцией цитокинов и клеточной цитотоксичностью. Другие процессы, происходящие при установлении непосредственного контакта Т-лимфоцит-макрофаг, а также продукция Т-лимфоцитами хемокинов могут вносить существенный вклад в развитие местных воспалительных реакций. Последние, в свою очередь, обусловлены не только ответом макрофагов и Т-лимфоцитов. Нейтрофилы, эозинофилы, фибробласты, эпителиальные и другие клетки могут являться активными участниками процессов, происходящих в лёгких при туберкулёзной инфекции.

Морфологические исследования процесса образования гранулём, а также результаты определения динамики формирования специфического Т-клеточного ответа позволяют, на наш взгляд, выделить несколько стадий взаимодействия микобактерий с макроорганизмом. Первая характеризуется прогрессирующим размножением микобактерий в отсутствие специфического ответа Т-лимфоцитов и длится около 2-3 нед. Вторая наступает после формирования зрелых Т-лимфоцитов и характеризуются стабилизацией роста микобактерий. Как правило, после этого наступает стадия декомпенсации, по времени совпадающая с деструктуризацией лимфоидных образований и появлением некротических изменений в лёгких. Вакцинный эффект может быть обусловлен сокращением первой фазы ответа.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.




Новейшие исследования по теме Патогенез туберкулеза

В ВОЗ обеспокоены тем, что предпринимаемые для ликвидации эпидемии туберкулеза действия не настолько эффективны, как должны были быть. Согласно новым данным, правительствам следует улучшить профилактические мероприятия, методы выявления и лечения...

Большое количество больных туберкулезом представляют эпидемиологическую угрозу для окружающих, поэтому в США решили предоставить в качестве благотворительной помощи новый эффективный препарат для лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.