Медицинский эксперт статьи
Новые публикации
Образование желчи
Последняя редакция: 23.04.2024
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Печень секретирует приблизительно 500-600 мл желчи в сутки. Желчь изоосмотична плазме крови и состоит, прежде всего, из воды, электролитов, солей желчных кислот, фосфолипидов (главным образом лецитина), холестерина, билирубина и других эндогенных или экзогенных компонентов, таких как белки, регулирующие функцию желудочно-кишечного тракта, лекарственные препараты или их метаболиты. Билирубин - продукт распада компонентов гема при разрушении гемоглобина. Образование желчных солей, иначе называемых желчными кислотами, вызывает секрецию других элементов желчи, в частности натрия и воды. Функции желчных солей включают экскрецию потенциально токсичных веществ (например, билирубина, метаболитов лекарственных препаратов), солюбилизацию жиров и жирорастворимых витаминов в кишечнике, облегчающую их всасывание, и активацию осмотического очищения кишечника.
Для синтеза и секреции желчи необходимы механизмы активного транспорта, а также такие процессы, как эндоцитоз и пассивная диффузия. Желчь образуется в канальцах между смежными гепатоцитами. Секреция желчных кислот в канальцах является тем этапом образования желчи, который ограничивает его скорость. Секреция и абсорбция также происходят в желчных протоках.
В печени желчь из внутрипеченочной собирательной системы поступает в проксимальный, или общий, печеночный проток. Приблизительно 50 % желчи, секретированной вне приема пищи, из общего печеночного протока поступает в желчный пузырь через пузырный проток; остальные 50 % направляются непосредственно в общий желчный проток, сформированный слиянием общего печеночного и пузырного протоков. Вне приема пищи небольшая часть желчи поступает непосредственно из печени. Желчный пузырь абсорбирует из желчи до 90 % воды, концентрируя ее и накапливая.
Желчь поступает из желчного пузыря в общий желчный проток. Общий желчный проток соединяется с протоком поджелудочной железы, образуя фатеров сосочек, который открывается в двенадцатиперстную кишку. Перед соединением с панкреатическим протоком общий желчный проток сужается в диаметре до < 0,6 см. Сфинктер Одди окружает и панкреатический, и общий желчный протоки; кроме того, каждый проток имеет свой собственный сфинктер. Желчь, как правило, не течет ретроградно в панкреатический проток. Эти сфинктеры имеют высокую чувствительность к холицистокинину и другим гормонам кишечника (например, гастрин-активирующему пептиду), а также к изменениям холинергического тонуса (например, при воздействии антихолинергических веществ).
При стандартном приеме пищи желчный пузырь начинает сокращаться, а сфинктеры желчных протоков расслабляться под действием секретируемых гормонов кишечника и холинергической стимуляции, что способствует продвижению приблизительно 75 % содержимого желчного пузыря в двенадцатиперстную кишку. И наоборот, при голодании тонус сфинктеров повышается, что способствует заполнению желчного пузыря. Желчные соли плохо всасываются при пассивной диффузии в проксимальном отделе тонкой кишки; большинство желчных кислот достигает дистального отдела подвздошной кишки, в которой 90 % активно абсорбируется в портальное венозное русло. Попадая вновь в печень, желчные кислоты эффективно экстрагируются и быстро модифицируются (например, происходит связывание свободных кислот) и секретируются обратно в желчь. Желчные соли циркулируют по энтеропеченочному кругу 10-12 раз в сутки.
Анатомия жёлчных путей
Соли жёлчных кислот, конъюгированный билирубин, холестерин, фосфолипиды, белки, электролиты и вода секретируются гепатоцитами в жёлчные канальцы. Аппарат секреции жёлчи включает в себя транспортные белки канальцевой мембраны, внутриклеточные органеллы и структуры цитоскелета. Плотные контакты между гепатоцитами отделяют просвет канальцев от кровеносной системы печени.
Канальцевая мембрана содержит транспортные белки для жёлчных кислот, билирубина, катионов и анионов. Микроворсинки увеличивают её площадь. Органеллы представлены аппаратом Гольджи и лизосомами. С помощью везикул осуществляются транспорт белков (например, IgA) от синусоидальной к канальцевой мембране, доставка синтезирующихся в клетке транспортных белков для холестерина, фосфолипидов и, возможно, жёлчных кислот из микросом к канальцевой мембране.
Цитоплазма гепатоцита вокруг канальце в додержит структуры цитоскелета: микротрубочки, микрофиламенты и промежуточные филаменты.
Микротрубочки образуются путём полимеризации тубулина и формируют сеть внутри клетки, особенно вблизи базолатеральной мембраны и аппарата Гольджи, принимая участие в рецепторно-опосредованном везикулярном транспорте, секреции ли-пидов, а при определённых условиях - и жёлчных кислот. Образование микротрубочек ингибируется колхицином.
В построении микрофиламентов участвуют взаимодействующие между собой полимеризованный (F) и свободный (G) актины. Микрофиламенты, концентрирующиеся вокруг канальцевой мембраны, определяют сократительную способность и моторику канальцев. Фаллоидин, усиливающий полимеризацию актина, и цитохалазин В, ослабляющий её, ингибируют моторику канальцев и вызывают холестаз.
Промежуточные филаменты состоят из цитокератина и образуют сеть между плазматическими мембранами, ядром, внутриклеточными органеллами и другими структурами цитоскелета. Разрыв промежуточных филаментов приводит к нарушению внутриклеточных транспортных процессов и облитерации просвета канальцев.
Вода и электролиты влияют на состав канальцевого секрета, проникая через плотные контакты между гепатоцитами вследствие осмотического градиента между просветом канальцев и пространствами Диссе (парацеллюлярный ток). Целостность плотных контактов зависит от наличия на внутренней поверхности плазматической мембраны белка ZO-1 с молекулярной массой 225 кДа. Разрыв плотных контактов сопровождается попаданием в канальцы растворённых более крупных молекул, что приводит к потере осмотического градиента и развитию холестаза. При этом может наблюдаться регургитация канальцевой жёлчи в синусоиды.
Жёлчные канальцы впадают в дуктулы, называемые иногда холангиолами или каналами Геринга. Дуктулы располагаются в основном в портальных зонах и впадают в междольковые жёлчные протоки, которые первыми из жёлчных путей сопровождаются веточками печёночной артерии и воротной вены и обнаруживаются в составе портальных триад. Междольковые протоки, сливаясь, формируют септальные протоки до тех пор, пока не образуются два главных печёночных протока, выходящих из правой и левой долей в области ворот печени.
[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],
Секреция жёлчи
Образование жёлчи происходит с участием ряда энергозависимых транспортных процессов. Её секреция относительно независима от перфузионного давления. Суммарный ток жёлчи у человека составляет примерно 600 мл/сут. Гепатоциты обеспечивают секрецию двух фракций жёлчи: зависящей от жёлчных кислот («225 мл/сут) и не зависящей от них («225 мл/сут). Оставшиеся 150 мл/сут секретируются клетками жёлчных протоков.
Секреция солей жёлчных кислот является наиболее важным фактором образования жёлчи {фракции, зависящей от жёлчных кислот). Вода движется вслед за осмотически активными солями жёлчных кислот. Изменение осмотической активности может регулировать поступление воды в жёлчь. Имеется чёткая корреляция между секрецией солей жёлчных кислот и током жёлчи.
Существование фракции жёлчи, не зависящей от жёлчных кислот, доказано возможностью образования жёлчи, не содержащей солей жёлчных кислот. Таким образом, возможно продолжение тока жёлчи, несмотря на отсутствие экскреции солей жёлчных кислот; секреция воды при этом обусловлена другими осмотически активными растворимыми веществами, такими как глутатион и бикарбонаты.
[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]
Клеточные механизмы секреции желчи
Гепатоцит представляет собой полярную секреторную эпителиальную клетку, имеющую базолатеральную (синусоидальную и латеральную) и апикальную (канальцевую) мембраны.
Образование жёлчи включает в себя захват жёлчных кислот и других органических и неорганических ионов, транспорт их через базолатеральную (синусоидальную) мембрану, цитоплазму и канальцевую мембрану. Этот процесс сопровождается осмотической фильтрацией воды, содержащейся в гепатоците и парацеллюлярном пространстве. Идентификация и характеристика транспортных белков синусоидальной и канальцевой мембран сложны. Особенно трудным является изучение секреторного аппарата канальцев, однако к настоящему времени разработана и доказала свою надёжность во многих исследованиях методика получения сдвоенных гепатоцитов в короткоживущей культуре.. Клонирование транспортных белков позволяет охарактеризовать функцию каждого из них в отдельности.
Процесс жёлчеобразования зависит от'наличия определённых белков-переносчиков в базолатеральной и канальцевой мембранах. Роль движущей силы секреции выполняет Na+, К+-АТФаза базолатеральной мембраны, обеспечивая химический градиент и разность потенциалов между гепатоцитом и окружающим пространством. Na+, К+-АТФаза обменивает три внутриклеточных иона натрия на два внеклеточных иона калия, поддерживая градиент концентрации натрия (высокая снаружи, низкая внутри) и калия (низкая снаружи, высокая внутри). В результате этого содержимое клетки имеет отрицательный заряд (–35 мВ) по сравнению с внеклеточным пространством, что облегчает захват положительно заряженных ионов и экскрецию отрицательно заряженных ионов. Na+, К+-АТФаза не обнаруживается в канальцевой мембране. Текучесть мембран может влиять на активность фермента.
[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]
Захват на поверхности синусоидальной мембраны
Базолатеральная (синусоидальная) мембрана имеет множество транспортных систем для захвата органических анионов, субстратная специфичность которых частично совпадает. Характеристика белков-переносчиков ранее давалась на основании изучения клеток животных. Недавнее клонирование транспортных белков человека позволило лучше охарактеризовать их функцию. Транспортный белок для органических анионов (organic anion transporting protein - OATP) является натрийнезависимым, переносит молекулы ряда соединений, включая жёлчные кислоты, бромсульфалеин и, вероятно, билирубин. Полагают, что транспорт билирубина в гепатоцит осуществляют также другие переносчики. Захват жёлчных кислот, конъюгированных с таурином (или глицином), осуществляется транспортным белком натрия/таурохолата (sodium/bile acid cotransporting protein - NTCP).
В переносе ионов через базолатеральную мембрану участвует белок, обменивающий Na+/H+ и регулирующий рН внутри клетки. Эту функцию выполняет также котранспортный белок для Na+/HCO3–. На поверхности базолатеральной мембраны происходит также захват сульфатов, неэтерифицированных жирных кислот, органических катионов.
[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]
Внутриклеточный транспорт
Транспорт жёлчных кислот в гепатоците осуществляется с помощью цитозольных белков, среди которых основная роль принадлежит За-гидроксистероиддегидрогеназе. Меньшее значение имеют глутатион-S-трансфераза и белки, связывающие жирные кислоты. В переносе жёлчных кислот участвуют эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Везикулярный транспорт включается, по-видимому, только при значительном поступлении в клетку жёлчных кислот (в концентрациях, превышающих физиологические).
Транспорт белков жидкой фазы и лигандов, таких как IgA и липопротеиды низкой плотности, осуществляется посредством везикулярного трансцитоза. Время переноса от базолатеральной к канальцевой мембране составляет около 10 мин. Данный механизм ответствен только за небольшую часть суммарного тока жёлчи и зависит от состояния микротрубочек.
Канальцевая секреция
Канальцевая мембрана представляет собой специализированный участок плазматической мембраны гепатоцита, содержащий транспортные белки (большей частью АТФ-зависимые), ответственные за перенос молекул в жёлчь против градиента концентрации. В канальцевой мембране локализуются также такие ферменты, как ЩФ, ГГТП. Перенос глюкуронидов и глутатион-S-конъюгатов (например, билирубина диглюкуронида) осуществляется с помощью канальцевого мультиспецифичного транспортного белка для органических анионов (сапаlicular multispecific organic anion transporter - cMOAT), перенос жёлчных кислот - с помощью канальцевого транспортного белка для жёлчных кислот (canalicular bile acid transporter - сВАТ), функция которого частично управляется отрицательным внутриклеточным потенциалом. Ток жёлчи, не зависящий от жёлчных кислот, определяется, по-видимому, транспортом глу-татиона, а также канальцевой секрецией бикарбоната, возможно, при участии белка, обменивающего Cl–/HCO3–.
Важная роль в транспорте веществ через канальцевую мембрану принадлежит двум ферментам семейства Р-гликопротеинов; оба фермента являются АТФ-зависимыми. Белок множественной лекарственной резистентности 1 (multidrug resistance protein 1 - MDR1) переносит органические катионы, а также осуществляет выведение цитостатических препаратов из раковых клеток, обусловливая их резистентность к химиотерапии (отсюда название белка). Эндогенный субстрат MDR1 неизвестен. MDR3 переносит фосфолипиды и действует как флиппаза для фосфатидилхолина. Функция MDR3 и его важное значение для секреции фосфолипидов в жёлчь уточнены в экспериментах на мышах, у которых отсутствует mdr2-P-гликопротеин (аналог MDR3 человека). При отсутствии в жёлчи фосфолипидов жёлчные кислоты вызывают повреждение билиарного эпителия, воспаление дуктул и перидуктулярный фиброз.
Вода и неорганические ионы (в особенности натрий) экскретируются в жёлчные капилляры по осмотическому градиенту путем диффузии через отрицательно заряженные полупроницаемые плотные контакты.
Секреция жёлчи регулируется многими гормонами и вторичными мессенджерами, включая цАМФ и протеинкиназу С. Повышение концентрации внутриклеточного кальция ингибирует секрецию жёлчи. Пассаж жёлчи по канальцам происходит благодаря микрофиламентам, которые обеспечивают моторику и сокращения канальцев.
Дуктулярная секреция
Эпителиальные клетки дистальных протоков вырабатывают обогащённый бикарбонатами секрет, модифицирующий состав канальцевой жёлчи (так называемый дуктулярный ток, жёлчи). В процессе секреции происходит выработка цАМФ, некоторых мембранных транспортных белков, включая белок, обменивающий Cl–/HCO3–, и регулятор трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе - мембранный канал для Cl–, регулируемый цАМФ. Дуктулярная секреция стимулируется секретином.
Предполагается, что урсодезоксихолевая кислота активно всасывается дуктулярными клетками, обменивается на бикарбонаты, рециркулирует в печени и в последующем вновь экскретируется в жёлчь («холегепатический шунт»). Возможно, этим объясняется холеретическое действие урсодезоксихолевой кислоты, сопровождающееся высокой билиарной секрецией бикарбонатов при экспериментальном циррозе.
Давление в жёлчных протоках, при котором происходит секреция жёлчи, в норме составляет 15-25 см вод. ст. Повышение давления до 35 см вод. ст. приводит к подавлению секреции жёлчи, развитию желтухи. Секреция билирубина и жёлчных кислот может полностью прекращаться, при этом жёлчь становится бесцветной (белая жёлчь) и напоминает слизистую жидкость.