Нейролептики, или антипсихотики

Механизм действия и фармакологические эффекты типичных антипсихотиков

По мере развития психофармакологии были предложены различные варианты влияния антипсихотиков на нейрорецепторы. Основной остаётся гипотеза об их воздействии на дофаминовые нейроструктуры (прежде всего, на рецепторы D2), основанная на данных о нарушении при психозах нормального обмена дофамина в структурах головного мозга. Дофаминовые D2-рецепторы расположены в базальных ганглиях, прилежащем ядре и коре лобных долей, они играют ведущую роль в регуляции потока информации между корой полушарий и таламусом.

Рисунок демонстрирует уточнённые представления о нарушениях дофаминовой передачи в кортикальных и субкортикальных областях головного мозга и роль этих нарушений в развитии симптомов шизофрении (адаптировано из монографии Jones Р.В., Buckley P.F., 2006).

Часть «А» отражает классическую, раннюю дофаминовую теорию, постулирующую избыток дофамина в субкортикальных областях и гиперстимуляцию D2-рецепторов, которая приводит к возникновению продуктивных симптомов. Часть «Б» демонстрирует последующую модернизацию теории в начале 90-х гг. прошлого века. Данные, полученные к этому времени, выявили, что дефицит дофамина в рецепторах D; вместе с недостаточной стимуляцией этих рецепторов префронтальной коры приводит к возникновению негативных симптомов и когнитивного дефицита. Поэтому, согласно современному пониманию, оба типа нарушений дофаминергической передачи - переизбыток субкортикального дофамина и его дефицит в префронтальной коре - являются суммарным результатом нарушения синаптической передачи в префронтальной области и связаны с гипофункцией N-метил-N-аспартата. Кроме первоначально выделенного дофамина, позднее были определены и другие нейротрансмиттеры, принимающие участие в патогенезе шизофрении, такие, как серотонин, гаммааминобутировая кислота, глутамат, норадреналин, ацетилхолин и различные нейропептиды. Хотя роль этих медиаторов не до конца изучена, тем не менее по мере развития знаний становится понятно, что манифестация многочисленных нейрохимических сдвигов в организме. Поэтому клинический эффект антипсихотического препарата представляет собой суммацию воздействий на различные рецепторные образования и приводит к устранению нарушении гомеостаза.

В последние годы в связи с появлением новых методов исследования так как связывание радиоизотопных лигандов и сканирующая ПЭТ, значительный прогресс произошел в области выяснения тонких биохимических механизма действия нейролептиков. В частности, определена сравнительная сила и тропность препаратов к связыванию с отдельными нейрорецепторами в различных областей и структурах мозга. Показана прямая зависимость выраженности антипсихотического эффекта препарата от силы его блокирующего воздействия на различные дофаминергические рецепторы. В последнее время выделяют четыре типа таких рецепторов:

• D1 находятся преимущественно в зоне чёрного вещества и полосатого тела (так называемая нигростриальная область), а также префронтальной области;
• D2 - в нигростриальной, мезолимбической областях и передней доле гипофиза (секреция пролактина);
• D3 (пресинаптические) - в различных структурах мозга, контролируют дофаминергическую активность по закону отрицательной обратной связи;
• D4 (пресинаптические) - преимущественно в нигростриальной и мезолимбической областях.

Вместе с тем в настоящее время можно считать доказанным тот факт, что именно блокада D2-рецепторов служит причиной развития антипсихотического, вторичного седативного эффектов, а также экстрапирамидных побочных явлении Другими клиническими проявлениями блокады этого типа рецепторов служат анальгезирующее и антиэметическое действие нейролептиков (уменьшение тошноты, рвоты в результате угнетения рвотного центра), а также снижение содержания гормона роста и увеличение выработки пролактина (нейроэндокринные побочные эффекты, включая галакторею и нарушения менструального цикла). Длительная блокада нигростриальных D2-рецепторов приводит к появлению их гиперчувствительности, ответственной за развитие поздних дискинезий и «психозов сверхчувствительности». Вероятные клинические проявления блокады пресинаптических D3- и D4-рецепторов связаны преимущественно со стимулирующим эффектом нейролептиков. Благодаря частичной блокаде этих рецепторов в нигростриальной и мезолимбокортикальной областях активирующие и инцизивные (мощные, высокоактивные) нейролептики в небольших дозах могут стимулировать, а в высоких дозах подавлять дофаминергическую передачу.

В последние годы резко возрос интерес к функции серотонинергических систем мозга, в том числе серотониновых рецепторов. Дело в том, что в различных отделах мозга серотонинергическая система оказывает модулирующее влияние на дофаминергические структуры. В частности, в мезокортикальной области серотонин угнетает высвобождение дофамина, соответственно блокада постсинаптических 5-НТ-рецепторов ведёт к увеличению содержания дофамина. Как известно, развитие негативной симптоматики при шизофрении связывают с гипофункцией дофаминовых нейронов в префронтальных структурах коры большого мозга. В настоящее время известно около 15 типов центральных 5-НТ-рецепторов. Экспериментально обнаружено, что нейролептики связываются в основном с 5-НТ-рецепторами первых трёх типов.

На 5-НТ1а-рецепторы эти препараты оказывают в основном стимулирующий (агонистический) эффект. Вероятные клинические последствия; усиление антипсихотической активности, уменьшение выраженности когнитивных расстройств, коррекция негативной симптоматики, антидепрессивное действие и снижение числа экстрапирамидных побочных явлений.

Существенное значение имеет воздействие нейролептиков на 5-НТ2-рецепторы, особенно на подтипы 5-НТ2а. Они находятся преимущественно в коре мозга и их чувствительность у больных шизофренией повышена. С блокадой 5-НТ2а-рецепторов связывают способность нейролептиков нового поколения уменьшать выраженность негативной симптоматики, улучшать когнитивные функции, регулировать сон за счёт увеличения общей продолжительности медленноволновых (Д-волны) стадий сна, уменьшать агрессивность и ослаблять депрессивную симптоматику и мигренеподобные (возникающие вследствие сосудисто-мозговых нарушений) головные боли. С другой стороны, при блокаде 5-НТ2а-рецепторов возможны усиление гипотензивных эффектов и нарушение эякуляции у мужчин.

Считают, что воздействие нейролептиков на 5-НТ2с-рецепторы вызывает седативный (анксиолитический) эффект, усиление аппетита (сопровождающееся увеличением массы тела) и уменьшение выработки пролактина.

5-НТ3-рецепторы находятся преимущественно в лимбической области, и при их блокаде прежде всего развивается антиэметический эффект, а также усиливается антипсихотическое и анксиолитическое действие.

Возникновение паркинсоноподобной симптоматики зависит также от блокирующей силы препарата на мускариновые холинергические рецепторы. Холинолитическое и дофаминблокирующее действия в известной мере находятся в реципрокных отношениях. Известно, например, что в нигростриальной области D2-рецепторы сдерживают высвобождение ацетилхолина. При блокаде более 75% D2-рецепторов в нигростриальной области баланс нарушается в пользу холинергической системы. Именно этим обусловлено корригирующее влияние на нейролептические экстрапирамидные побочные эффекты холинолитических препаратов (корректоров). Хлорпротиксен, клозапин и оланзапин обладают высокой тропностью к мускариновым рецепторам и практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов, так как блокируют одновременно холин- и дофаминергические рецепторы. Галоперидол и производные фенотиазина пиперазинового ряда оказывают выраженное воздействие на дофаминовые рецепторы, но очень слабо влияют на холиновые. Этим обусловлена их способность вызывать выраженные экстрапирамидные побочные явления, которые уменьшаются при применении очень высоких доз, когда холинолитическое влияние становится ощутимым. Помимо уменьшения дофаминблокирующего действия на D2-рецепторы нигростриальной области и нивелирования экстрапирамидных побочных эффектов, сильное холинергическое влияние может обусловливать ухудшение когнитивных функций, в том числе мнестические расстройства, а также периферические побочные эффекты (сухость слизистых оболочек, нарушение аккомодации зрения, запоры, задержка мочи, спутанность сознания и т.д.). Достаточно сильное блокирующее воздействие нейролептики оказывают на гистаминовые рецепторы I типа, с чем связывают, прежде всего, выраженность седативного эффекта, а также увеличение массы тела вследствие усиления аппетита. Антиаллергическое и противозудное действие нейролептиков также связывают с их антигистаминными свойствами.

Помимо дофаминблокирующего, антисеротонинергического, холинолитического и антигистаминного эффектов большинство нейролептиков обладают адренолитическими свойствами, т.е. блокируют как центральные, так и периферические a1-адренорецепторы. Такие адреноблокаторы, как хлорпромазин и хлорпротиксен, оказывают выраженное седативное действие. Кроме того, блокирующее действие этих препаратов бывает причиной нейровегетативных побочных эффектов (артериальная гипотензия, тахикардия и т.д.), а также усиления гипотензивного эффекта адреноблокаторов.

В работах большого числа авторов приведены данные о силе связывания (аффинитете) отдельных нейролептиков с различными видами нейрорецепторов. 

По нейрохимическому профилю действия типичные и атипичные антипсихотики из числа преимущественно использующихся в клинической практике можно условно разделить на шесть групп.

Первую группу составляют избирательные блокаторы D2- и D4-рецепторов (сульпирид, амисудьприд, галоперидол и др.) из групп производных бензамида и бутирофенона. В небольших дозах преимущественно за счёт блокады пресинаптических D4-рецепторов они активируют дофаминергическую передачу нервных импульсов и оказывают стимулирующее (дезингибирующее) действие, в больших дозах - блокируют D2-рецепторы во всех областях мозга, что клинически проявляется выраженными антипсихотическим эффектом, а также экстрапирамидными и эндокринными (ввиду пролактинемии) побочными расстройствами.

Ко второй группе относят высокоактивные блокаторы D2-рецепторов, а также лекарственные средства, слабо или умеренно блокирующие 5-НТ2а- и 5-НТ1a-рецепторы (флупентиксол, флуфеназин, зуклопентиксол и др.), т.е. в основном пиперазиновые производные фенотиазина или близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены. Как и препараты первой группы, эти нейролептики оказывают, прежде всего, ярко выраженное антипсихотическое (инцизивное) действие, а также вызывают экстрапирамидные пъэочные эффекты и пролактинемию. В малых дозах они оказывают умеренно активирующее (психостимулирующее) действие.

Третью группу составляют; поливалентные седативные нейролептики, недифференцированно блокирующие большинство нейрорецепторов. Эти лекарственные средства оказывают отчётливо выраженное блокирующее действие на дофаминовые рецепторы, а также вызывают сильный адренолитический и холинолитический эффекты. Сюда относят большинство седативных нейролептиков, прежде всего алифатические и пиперидиновые производные фенотиазина, а также близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены (хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен и др.). В спектре психотропной активности данных препаратов преобладают, прежде всего, ярко выраженный первичный седативный эффект, развивающийся независимо от применяемой дозы, и умеренный антипсихотический эффект. Кроме того, лекарственные средства данной группы из-за резко выраженного холинолитического действия вызывают слабые или умеренно выраженные экстрапирамидные и нейроэндокринные побочные эффекты, но часто приводят к развитию ортостатической гипотонии и других вегетативных реакций вследствие выраженной блокады a1-адренорецепторов.

К четвертой группе относят нейролептики, сбалансированно, т. е. в одинаковой степени, блокирующие D2- И 5-НТ2а-рецепторы (последние в несколько большей степени) и в умеренной степени - а1-адренорецепторы. К данной группе относят представителей нового поколения атипичных антипсихотиков (рисперидон, зипрасидон, сертиндол), имеющих различную химическую структуру. Нейрохимический механизм действия определяет их избирательное влияние прежде всего на мезолимбические и мезокортикальные области мозга. Наряду с отчётливым антипсихотическим эффектом, отсутствием или слабой выраженностью экстрапирамидных побочных явлений (при применении терапевтических доз), слабой или умеренной пролактинемией и умеренными адренолитическими свойствами (гипотензивные реакции) эта группа нейролептиков способна корригировать негативную симптоматику путём опосредованной стимуляции дофаминергической передачи в коре мозга.

Пятую группу составляют поливалентные атипичные антипсихотики трициклической дибензодиазепиновой или близкой к ней структуры (клозапин, оланзапин и кветиапин). Так же, как и препараты третьей группы, они недифференцированно блокируют большинство нейрорецепторов. Однако 5-НТ2а-рецепторы блокируются сильнее, чем D2- и D4-рецепторы, особенно расположенные в нигростриальной области. Это определяет фактическое отсутствие или слабое экстрапирамидное действие и отсутствие связанных с усилением выработки пролактина нейроэндокринных побочных явлений при отчётливом антипсихотическом эффекте и способности уменьшать выраженность негативной симптоматики. Кроме того, все препараты этой группы обладают выраженными адренолитическими и антигистаминными свойствами, что определяет седативный и гипотензивный эффекты. Клозапин и оланзапин оказывают достаточно выраженное блокирующее влияние также на мускариновые рецепторы и приводят к развитию холинолитических побочных эффектов.

Таким образом, способность блокировать постсинаптические дофаминергические рецепторы с компенсаторным усилением синтеза и метаболизма дофамина - единственное общее биохимическое свойство для всех нейролептиков, рассмотренных в данных группах.

Шестая группа включает пока единственный атипичный антипсихотик арипипразол, который сравнительно недавно появился на отечественном психофар макологическом рынке. Этот препарат - частичный агонист D2-дофаминовых рецепторов, причём выступает в роли функционального антагониста при гипердофаминергическом состоянии и в роли функционального агониста при гиподофаминергическом профиле. Такой уникальный рецепторный профиль арипипразола делает возможным снизить риск появления экстрапирамидных расстройств и гиперпролактинемии при его применении. Кроме того, арипипразол выступает в роли частичного агониста 5-НТ1а-рецепторов и одновременно он же антагонист 5-НТ2а-рецепторов. Предполагают, что подобное взаимодействие с рецепторами ведёт в целом к сбалансированному функционированию серотониновой и дофаминовой систем, поэтому механизм действия арипипразола можно обозначить как стабилизирующий дофаминово-серотониновую систему.

Таким образом, современный уровень знаний о нейрохимических механизмах действия нейролептиков позволяет предложить новую, патогенетически более обоснованную фармакодинамическую классификацию данной группы психотропных средств. Применение этой классификации позволяет в значительной степени прогнозировать спектр психотропной активности, переносимость и вероятные лекарственные взаимодействия того или иного лекарственного средства. Другими словами, особенности нейрохимической активности препарата в значительной мере определяют особенности его клинической активности, которыми следует руководствоваться при выборе того или иного антипсихотического лекарственного средства для конкретного больного.

Эффективность глобального антипсихотического воздействия любого нейролептика оценивают с помощью так называемого хлорпромазинового эквивалента, который принимают за 1. Например, хлорпромазиновый эквивалент галоперидола = 50. Это означает, что антипсихотическая эффективность 1 мг галоперидола сравнима с 50 мг хлорпромазина. На основе этого показателя разработана классификация, которая предусматривает выделение нейролептиков, обладающих высокой (хлорпромазиновый эквивалент > 10,0), средней (хлорпромазиновый эквивалент = 1,0-10,0) и низкой (хлорпромазиновый эквивалент = 1,0) антипсихотической активностью, называемой патентностью. Типичные нейролептики (антипсихотики первого поколения) на протяжении почти полувека широко использовались в клинической психофармакотерапии. Спектр их терапевтической активности включает:

• глобальное антипсихотическое действие в виде способности равномерно и дифференцировано редуцировать различные проявления психоза:
• первичное седативное (затормаживающее) действие - способность препаратов быстро купировать психомоторное возбуждение;
• селективное, избирательное антипсихотическое действие, проявляющееся в способности воздействовать на отдельные симптомы: бред, галлюцинации, расторможенность влечений и др.;
• активирующее (растормаживающее, дезингибирующее, антиаутическое) нейротропное действие, проявляющееся развитием экстрапирамидной симптоматики;
• соматотропное действие в виде развития нейроэндокринных и вегетативных побочныйэффектов;
• депрессорное действие, выражающееся в способности некоторых антипсихотиков вызывать депрессивную симптоматику.

Многократно доказана и невспорима эффективность антипсихотиков первого поколения при лечении не только психотических расстройств, но и нарушений в рамках пограничной психиатрии. Поэтому, несмотря на большую частоту побочных эффектов терапии при их назначении, их продолжают использовать во врачебной практике.