^

Здоровье

Новые публикации

A
A
A

Нейрофиброматоз: причины, симптомы, диагностика, лечение

 

Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена) - наследственное заболевание, характеризующееся пороком развития экто- и мезодермальных структур, преимущественно кожи, нервной и костной систем, с повышенным риском развития злокачественных опухолей.

 

Нейрофиброматоз - сравнительно частое, высокопенетрантное, наследуемое аутосомно-доминантно с вариабельной экспрессивностью заболевание, относящееся к группе факоматозов. Доказана высокая частота (почти половина случаев) новых мутаций. Согласно классификации V.M. Riccardi (I982), выделяют семь типов заболевания. Наиболее часто (85 % всех случаев) встречается I тип (син.: классический нейрофиброматоз, периферический нейрофиброматоз, болезнь Реклингхаузена), локус гена которого - 17q 11.2. Доказана генетическая самостоятельность и II типа (центральный нейрофиброматоз, двусторонняя невринома слуховых нервов), локус гена - 22qll-13.1.

Причины и патогенез нейрофиброматоза

Болезнь Реклингхаузена является аутосомно-доминантным заболеванием, локус гена - 17q 11.2. Заболевание обусловлено спонтанной мутацией гена. Отсутствие нейрофиброматоза в результате мутации гена может способствовать началу опухолевого процесса. Большинство случаев - результат новых мутаций, имеющих в основном отцовское происхождение.

Патоморфология нейрофиброматоза

Нейрофибромы расположены в дерме и верхней части подкожной клетчатки, не имеют капсулы, состоят из веретенообразных и округлых клеток. В большинстве опухолей много тканевых базофилов. Строма составляет значительную часть опухоли. Она представлена рыхло расположенными коллагеновыми волокнами, пучки которых переплетаются, идут в различных направлениях, бледно окрашиваются эозином, а также тонкостенными сосудами. Периваскулярно располагаются тканевые базофилы и макрофаги. Иммуноморфологические исследования показали, что в строме преобладает коллаген I и III типов. Наличие большого количества коллагена III типа свидетельствует о незрелости опухоли. Положительная реакция на белок S-100 - маркер нейрогенных клеток - указывает на нейрогенное происхождение новообразования. Иногда отмечается мукоидная дистрофия стромы в отдельных участках или во всей опухоли, выявляемая  в виде метахромазии при окраске толуидиновым синим. Описаны гистологические варианты нейрофибромы: миксоидный. содержащий много муцина в строме; плексиформный, состоящий из многочисленных нервных пучков неправильной конфигурации. заключенных в матрикс, содержащий различное количество веретенообразных клеток, волнистых коллагеновых волокон, муцин и тканевые базофилы; содержащий структуры, напоминающие тактильные тельца; пигментный (или меланоцитарный); напоминающий выбухаюшую дерматофибросаркому.

При электронно-микроскопическом исследовании обнаружено, что округлые клетки по структуре сходны с нейролеммоцитами, тонкая структура веретенообразных клеток соответствует таковой периневральных фибробластов. В цитоплазме нейролеммоцитов содержатся аксоны, непрерывная базальная мембрана шириной 50-70 нм окружает клетки. Периневральные фибробласты имеют вытянутую форму, тонкие биполярные отростки, по ходу клеточной мембраны находятся пиноцитозные пузырьки, окруженные прерывистой, иногда многослойной базальной мембраной. Базальная мембрана, окружающая клетки, содержит коллаген IV и V типов и ламинин. Оба типа клеток, составляющих опухоль, способны синтезировать проколлаген. Некоторые авторы отмечают в нейрофибромах преобладание тех или иных клеточных элементов. Описаны опухоли, состоящие исключительно из нейролеммоцитов или только из клеток типа периневральных фибробластов.

При гистологическом исследовании кожи из области пятен цвета "кофе с молоком" в базальных и надбазальных шиповатых эпителиоцитах выявляют большое количество меланина. Пигментные гранулы располагаются как в меланоцигах, так и в эпителиоцитах, Характерны для нейрофиброматоза гигантские гранулы (макромеланосомы), имеющие сферическую или эллипсоидную форму, располагающиеся не только в базальном слое, но и выше, вплоть до рогового слоя. Электронно-микроскопическое исследование этих элементов показало, что меланоциты по своей структуре мало отличаются от аналогичных нормальных клеток. В них имеются три типа меланосом: мелкие меланосомы обычного строения (они преобладают); более крупные гранулярные умеренной электронной плотности с уплотненным центром и макромеланосомы - гигантские пигментные гранулы. Макромеланосомы располагаются обычно вблизи ядра, состоят из электронно-плотного матрикса, электронно-плотных покрытых мембраной круглых телец диаметром 40-50 нм с менее плотными гранулами внутри и мелких гранул средней электронной плотности. По количеству и распределению этих компонентов выделяют три типа макромеланосом, которые, по-видимому, подставляют собой разные стадии их развития.

В области псевдоатрофических пятен обнаружены уменьшение количества коллагеновых волокон в дерме и периваскулярные скопления клеток, которые представляют собой клетки типа нейролеммоцитов, окружающие многочисленные миелиновые и безмиелиновые нервные волокна.

При гистологическом исследовании пигментных пятен на ладонях выявлены ограниченный акантоз с удлинением эпидермальных выростов, повышение содержания меланина в эпидермисе без увеличения количества меланоцитов. В подлежащей дерме находят мелкие скопления веретенообразных клеток и волнистых коллагеновых волокон, напоминающие миниатюрные нейрофибромы.

Шванномы (нейролеммомы) представляют собой инкапсулированные опухоли, состоящие из вытянутых веретенообразных клеток (шванновские клетки) и фибриллярного эозинофильного межклеточного матрикса.

Участки скопления параллельных рядов клеток носят название зоны Антони А. Параллельные ряды клеток, отделенные друг от друга бесклеточным пространством, образуют характерные тельца Верокея. Участки отечной муцинозной стромы названы зоной Антони В.

Гистогенез нейрофиброматоза

Многие вопросы гистогенеза спорны, неясны причины клинического полиморфизма заболевания. Концепция нейрокристопатии, предложенная R.P. Bolande (I974), позволяет объяснить полиморфизм клинических проявлений нарушением развития неврального гребня, миграции, роста и дифференцировки его клеток. Клетки, происходящие из неврального гребня, локализуются в различных органах и системах, а нарушения функции их в одном органе может повлечь одновременное нарушение в других тканях.

Иммуногистохимическими исследованиями доказано, что клетки нейрофибромы имеют нейрогенное происхождение. Периневральные фибробласты могут дифференцироваться из мезодермальных элементов или из примитивной нейроэктодермальной мезенхимы. С помощью культуры ткани показано, что пролиферация периневральных фибробластов происходит под влиянием фибробластстимулирующего фактора, однако отсутствие его стимулирующего воздействия на культуру фибробластов здоровых лиц свидетельствует, что фибробласты опухоли существенно отличаются от нормальных фибробластов. Н. Nakagawa и соавт. (1984) полагают, что макромеланосомы образуются в процессе распада комплексов обычных меланосом, сливающихся между собой и с лизосомами, формируя аутофагосомы. В подтверждение этой точки зрения приводятся данные о наличии в макромеланосомах кислой фосфатазы, характерной для лизосом, а также обнаружение макромеланосом в других клетках (эпителиоциты, внутриэпидермальные макрофаги).

Гистопатология нейрофиброматоза

В нейрофибромах определяются пролиферация веретенообразных клеток с ядрами волнистых очертаний, фиброзные волокна, тонкостенные сосуды, остатки нервных пучков, тканевые базофилы, в пигментных пятнах - гигантские гранулы пигмента (макромеланосомы) и DOPA-положительные меланоциты. В стадии активного роста нейрофибром отмечается увеличение количества кислых мукополисахаридов.

Симптомы нейрофиброматоза

Заболевание в основном начинается в детском возрасте. Клиническая картина характеризуется появлением пигментных пятен и нейрофибром. Наиболее ранним признаком являются множественные, овальные, мелкие пигментные пятна с гладкой поверхностью желтовато-коричневого цвета (цвета «кофе с молоком»). Пятна располагаются преимущественно на туловище, в подмышечных впадинах и паховых складках. C возрастом размер и количество пятен увеличиваются. Вторым характерным симптомом являются нейрофибромы (кожные и/или подкожные) в виде безболезненных грыжеподобных выпячиваний диаметром до нескольких сантиметров. При пальпации опухолевидных образований палец проваливается как в пустоту (симптом «проваливание в пустоту», или феномен «кнопки от звонка»). Они имеют цвет нормальной кожи, розовато-синеватый или коричневатый, мягкую консистенцию или, редко, плотноватую. Нейрофибромы располагаются преимущественно на туловище но могут встречаться на любых участках. Иногда встречается диффузный нейрофиброматоз с избыточным разрастанием соединительной ткании кожи и подкожной клетчатки с образованием гигантских опухолей (гигантские нейрофибромы). Плексиформные нейрофибромы часто появляются по ходу нервных стволов (черепно-мозговые нервы, нервы шеи и конечностей). Они наиболее часто трансформируются в нейрофибросаркомы (злокачественные шванномы). В зоне нейрофибром могут быть нарушения различных видов чувствительности. Субъективно ощущаются боли, парестезии, зуд. В настоящее время для постановки лиагноза необходимо учитывать наличие двух или более из следующих симптомов:

  • шесть или более пятен цвета «кофе с молоком» более 5 мм в диаметре в предпубертатном и более 15 мм в постпубертатном возрасте;
  • две или более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма;
  • мелкие пигментные пятна, напоминающие веснушки, в подмышечных и паховых складках;
  • глиома зрительного нерва;
  • два или более узелка Лита;
  • дисплазия крыла клиновидной кости черепа или истончение кортикального слоя трубчатых костей с наличием или без псевдоартроза;
  • нейрофиброматоз у родственников первой степени родства.

Множественные опухолевидные образования могут отмечаться в полости рта, в области спинномозговых корешков, внутри черепа, что проявляется соответствующей симптоматикой. Заболевание часто сочетается с патологиями опорно-двигательного аппарата, нервной, эндокринной и сердечно-сосудистой систем.

Основными кожными симптомами нейрофиброматоза I типа являются пигментные пятна и нейрофибромы. Самый ранний симптом - врожденные или появляющиеся вскоре после рождения крупные пигментные пятна желтовато-коричневого цвета ("кофе с молоком"). Мелкие пигментные пятна, напоминающие веснушки, располагаются преимущественно в подмышечных впадинах и паховых складках. Нейрофибромы (кожные и/или подкожные), как правило, множественные, обычно появляются на втором десятилетии жизни. Они имеют цвет нормальной кожи, розовато-синеватый или коричневатый. Над глубоко расположенными опухолями характерно наличие грыжевидного выпячивания, при пальпации которого палец проваливается как в пустоту. Плексиформные нейрофибромы, представляющие собой диффузные опухолевидные разрастания по ходу нервных стволов, как правило, врожденные. Они могут располагаться как поверхностно - вдоль черепно-мозговых нервов, нервов шеи и конечностей, так и глубоко в средостении, забрюшинном пространстве, параспинально. Поверхностные плексиформные нейрофибромы могут иметь вид мешковидно свисающих, массивных дольчатых опухолей, нередко гиперпигментированных. В глубине их пальпируются утолщенные извилистые нервные стволы (elefanthiasis neurofibromatosa). На наличие глубокой плексиформной нейрофибромы могут указывать большие, покрытые волосами пигментные пятна, особенно пересекающие срединную линию тела. Плексиформные нейрофибромы наиболее часто подвергаются озлокачествлению с развитием нейрофибросаркомы. Из других кожных проявлений иногда наблюдаются голубовато-синеватые и псевдоатрофические пятна, меланотические пятна на ладонях и подошвах, невриномы. У детей появление ювенильных ксантогранулем часто сопровождает развитие миелоцитарного лейкоза.

Патологические изменения могут наблюдаться практически во всех органах и системах, наиболее часто - в органах зрения, нервной, костной и эндокринной системах.

Для постановки диагноза нейрофиброматоза I типа необходимо два или более следующих признаков (ВОЗ, 1992): шесть или более пятен цвета "кофе с молоком" диаметром больше 5 мм в предпубертатном и/или 15 мм в постпубертатном возрасте; две или более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; наличие мелких пигментных пятен, напоминающих веснушки, в подмышечных и паховых складках; глиома зрительного нерва; два или более узелка Лиша; дисплазия крыла клиновидной кости черепа или истончение кортикального слоя трубчатых костей с наличием или без псевдоартроза; наличие по этим же критериям нейрофиброматоза I типа у родственников 1-й степени родства.

На основании соотношения основных кожных проявлений мы выделили 4 клинические формы нейрофиброматоза I типа: с наличием преимущественно нейрофибром; крупных пигментных пятен; генерализованную мелко-пятнистую; смешанную.

Развитие нейрофиброматоза II типа (центрального) связано с отсутствием первичного продукта гена - шваннома (мерлина), который предположительно тормозит опухолевый рост на уровне клеточных мембран. Кожные проявления могут быть минимальными: пигментные пятна встречаются примерно у 42 % больных, нейрофибромы - у 19 %. Более характерны болезненные, плотные и подвижные подкожные опухоли - невриномы (шванномы). Двусторонняя невринома (шваннома) слухового нерва развивается практически во всех случаях и обусловливает потерю слуха, обычно в возрасте 20-30 лет. Диагноз нейрофиброматоза II типа может быть поставлен при наличии одного из следующих критериев: рентгенологически подтвержденная двусторонняя невринома слухового нерва; двусторонняя невринома слухового нерва у родственника 1-й степени родства и наличие у пробанда какого-либо из признаков:

  • односторонней невриномы слухового нерва;
  • плексиформной нейрофибромы или двух иных опухолей: менингиомы, глиомы, нейрофибромы независимо от их расположения;
  • любой внутричерепной или спинномозговой опухоли.

III, или смешанный (центрально-периферический), тип нейрофиброматоза характеризуется опухолями центральной нервной системы, развивающимися в 20-30-летнем возрасте и, как правило, быстро прогрессирующими. Наличие нейрофибром в области ладоней рассматривается как диагностический критерий, позволяющий дифференцировать заболевание от II центрального типа, однако, по нашим данным, нейрофибромы на ладонях и подошвах встречаются у 24 % больных нейрофиброматозом 1 типа.

IV  тип (вариантный) нейрофиброматоза отличается от II центрального более многочисленными кожными нейрофибромами, большим риском развития глиомы зрительного нерва, нейролеммом, менингиом.

V  тип нейрофиброматоза - сегментарный нейрофиброматоз, характеризуется односторонним поражением (нейрофибромы и/или пигментные пятна) какого-либо кожного сегмента или его части. Клиническая картина может напоминать гемигипертрофию.

VI  тип нейрофиброматоза характеризуется отсутствием нейрофибром, обнару
живают только пигментные пятна.

VII  тип нейрофиброматоза - вариант с поздним началом заболевания, характеризующийся появлением нейрофибром после 20-летнего возраста. 

Интестинальная форма нейрофиброматоза проявляется развитием кишечных опухолей у взрослых, симптомы, свойственные классическому I типу, наблюдаются редко.

Пигментные пятна могут быть составной частью синдрома Leschke. Нейрофиброматоз может сочетаться с синдромом Noonan, феохромоцитомой и карциноидом двенадцатиперстной кишки.

Что нужно обследовать?

Лечение нейрофиброматоза

Крупные нейрофибромы могут быть удалены хирургически.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.




Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.