^

Здоровье

A
A
A

Неходжкинские лимфомы

 

Неходжкинские лимфомы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся моноклональной пролиферацией злокачественных лимфоидных клеток в лимфоретикулярных зонах, включая лимфоузлы, костный мозг, селезенку, печень и ЖКТ.

Заболевание обычно проявлявляется периферической лимфаденопатией. Однако при некоторых формах отсутствует увеличение лимфоузлов, но имеются аномальные лимфоциты в циркулирующей крови. В отличие от лимфомы Ходжкина заболевание характеризуется диссеминацией процесса на момент установления диагноза. Диагноз базируется на результатах биопсии лимфоузла или костного мозга. Лечение включает лучевую и/или химиотерапию, трансплантацию стволовых клеток обычно выполняют как терапию спасения при неполной ремиссии или рецидиве заболевания.

Неходжкинская лимфома встречается чаще, чем лимфома Ходжкина. По частоте встречаемости в США она занимает 6-е место среди других онкологических заболеваний, и ежегодно регистрируется около 56 000 новых случаев неходжкинских лимфом среди всех возрастных групп. Однако неходжкинская лимфома представляет собой не одно заболевание, а целую категорию лимфопролиферативных злокачественных заболеваний. Уровень заболеваемости повышается с возрастом (медиана возраста составляет 50 лет).

Причины неходжкинских лимфом

Большинство неходжкинских лимфом (от 80 до 85 %) происходят из В-клеток, в остальных случаях источником опухоли являются Т-клетки или натуральные киллеры. Во всех случаях источником являются ранние или зрелые клетки-предшественники.

Причина неходжкинских лимфом неизвестна, хотя, как и при лейкозах, имеются убедительные признаки вирусной природы заболевания (например, вирус Т-клеточного лейкоза/лимфомы человека, вирус Эпштейна-Барр, ВИЧ). Факторами риска для развития неходжкинских лимфом являются иммунодефицитное состояние (вторичная посттрансплантационная иммуносупрессия, СПИД, первичные иммунные заболевания, синдром «сухого глаза», РА), инфекция Helicobacter pylori, воздействие некоторых химических соединений, предыдущее лечение лимфомы Ходжкина. Неходжкинские лимфомы являются вторыми по частоте встречаемости онкологическим заболеванием у ВИЧ-инфицированных больных, у многих первичных больных лимфомой определяется СПИД. Реаранжировка С-тус характерна для некоторых лимфом, ассоциированных со СПИДом.

Лейкозы и неходжкинские лимфомы имеют много общих признаков, так как и при той, и при другой патологии происходит пролиферация лимфоцитов или их предшественников. При некоторых видах неходжкинских лимфом клиническая картина, похожая на лейкоз с периферическим лимфоцитозом и вовлечением костного мозга, имеется у 50 % детей и 20 % взрослых. Дифференциальная диагностика может быть затруднена, но обычно у больных с вовлечением многих лимфоузлов (особенно медиастинапьных), небольшим количеством циркулирующих аномальных клеток и бластных форм в костном мозге (< 25 %) диагностируется лимфома. Леикемическая фаза обычно развивается при агрессивных лимфомах, кроме лимфомы Беркитта и лимфобластных лимфом.

Гипогаммаглобулинемия, обусловленная прогрессирующим снижением продукции иммуноглобулина, встречается у 15 % больных и может предрасполагать к развитию тяжелых бактериальных инфекций.

Симптомы неходжкинских лимфом

У многих больных заболевание манифестирует бессимптомной периферической лимфаденопатией. Увеличенные лимфоузлы эластичны и подвижны, позже они сливаются в конгломераты. У части пациентов болезнь локализована, но у большинства имеются множественные области поражения. Медиастинальная и забрюшинная лимфаденопатия могут быть причиной компрессионных симптомов в различных органах. Экстранодальные поражения могут доминировать в клинической картине (например, поражение желудка может симулировать рак; лимфома кишки может вызывать синдром мальабсорбции; у больных с ВИЧ часто поражается ЦНС).

Кожа и кости изначально поражаются у 15 % больных с агрессивными лимфомами и у 7 % с индолентными лимфомами. Иногда у больных с выраженным процессом в брюшной или грудной полости развивается хилезный асцит или плевральный выпот, вызванные обструкцией лимфатических протоков. Потеря веса, лихорадка, ночные поты и астения указывают на диссеминированное заболевание. Больные могут также иметь спленомегалию и гепатомегалию.

Два признака являются типичными при НХЛ и редко встречаются при лимфоме Ходжкина: может иметь место гиперемия и отек лица и шеи вследствие сдавления верхней полой вены (синдром верхней полой вены или верхний медиастиналь-ный синдром), компрессия мочеточника забрюшинными и/или тазовыми лимфатическими узлами нарушает ток мочи по мочеточнику и может привести к вторичной почечной недостаточности.

Анемия изначально имеется у 33 % больных и постепенно развивается у большинства пациентов. Анемия может быть обусловлена следующими причинами: кровотечением при лимфоме ЖКТ с тромбоцитопенией или без нее; гиперспленизмом или Кумбс-позитивной гемолитической анемией; инфильтрацией костного мозга лимфомными клетками; миелосупрессией, вызванной химиотерапией или лучевой терапией.

Т-клеточная лимфома/лейкоз (ассоциированная с HTLV-1) имеет острое начало, бурное клиническое течение с инфильтрацией кожи, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и лейкозом. Лей-козными клетками являются злокачественные Т-клетки с измененными ядрами. Часто развивается гиперкальциемия, связанная более с гуморальными факторами, чем с поражением костей.

Больные анапластической крупноклеточной лимфомой имеют быстропро-грессирующие повреждения кожи, аде-нопатию и поражение висцеральных органов. Это заболевание может быть ошибочно принято за лимфому Ходжкина или метастазы недифференцированного рака.

Стадирование неходжкинских лимфом

Хотя иногда встречаются локализованные неходжкинские лимфомы, обычно к моменту установления диагноза заболевание имеет диссеминированный характер. Необходимыми обследованиями для стадирования являются КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза, ПЭТ и биопсия костного мозга. Окончательное стадирование неходжкинских лимфом, как и при лимфоме Ходжкина, базируется на клинических и гистологических данных.

Классификация неходжкинских лимфом

Классификация неходжкинских лимфом продолжает развиваться, отражая новые знания клеточной природы и биологические основы этих гетерогенных заболеваний. Наиболее распространенной является классификация ВОЗ, отражающая иммунофенотип, генотип и цитогенетику клеток; существуют и другие систематизации лимфом (например, лионская классификация). Наиболее важными новыми типами лимфом, включенными в классификацию ВОЗ, являются лимфоидные опухоли, ассоциированные со слизистыми оболочками; лимфома из клеток зоны мантии (прежде диффузная из малых расщепленных клеток лимфома) и анапластическая крупноклеточная лимфома, гетерогенное заболевание, в 75 % случаев происходящее из Т-клеток, в 15 % - из В-клеток, в 10 % случаев - неклассифицируемая. Однако, несмотря на многообразие типов лимфом, их лечение часто не отличается, кроме отдельных типов Т-клеточных лимфом.

Лимфомы обычно разделяют на индолентные и агрессивные. Индолентные лимфомы медленно прогрессируют и «отвечают» на терапию, но неизлечимы. Агрессивные лимфомы быстро прогрессируют, но «отвечают» на терапию и часто излечимы.

У детей неходжкинские лимфомы почти всегда агрессивные. Фолликулярная и другие индолентные лимфомы встречаются очень редко. Лечение агрессивных лимфом (Беркитта, диффузной В-крупноклеточной и лимфобластной лимфомы) требует специальных подходов в связи с вовлечением в процесс таких зон, как ЖКТ (особенно в терминальной части подвздошной кишки); мозговых оболочек и других органов (таких как мозг, яички). Необходимо также принимать во внимание возможное развитие побочных эффектов терапии, таких как вторичные злокачественные опухоли, кардиореспираторные осложнения, а также необходимость сохранения фертильности. В настоящее время исследовательские работы направлены на решение этих вопросов, а также на изучение развития опухолевого процесса на молекулярном уровне, прогностических факторов лимфому детей.

Подтипы неходжкинской лимфомы (классификация ВОЗ)

В-клеточные опухоли

Т- И NK-клеточные опухоли

Из предшественников В-клеток

В-лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников В-клеток

Из зрелых В-клеток

В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/ мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома.

В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз.

Лимфоплазмоцитарная лимфома.

В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки.

Волосатоклеточный лейкоз.

Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома.

Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны лимфоидной ткани (MALT-лимфома).

Нодальная В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны.

Фолликулярная лимфома.

Лимфома из клеток зоны мантии.

Дифузные В-крупноклеточные лимфомы. (включая медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому, первично экссудативную лимфому). Лимфома Беркитта

Из предшественников Т-клеток

Т-лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников Т-клеток.

Из зрелых Т-клеток

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз.

Т-клеточный лейкоз из крупных гранулярных лейкоцитов.

Агрессивный NK-клеточный лейкоз.

Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (HTLV1-позитивный).

Экстранодальная 1МКД-клеточная лимфома, назальный тип.

Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома.

Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома.

Грибовидный микоз/синдром Сезари.

Анапластическая крупноклеточная лимфома из T/NK- клеток, первичный кожный тип.

Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифическая.

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

MALT - лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками.

NK - натуральные киллеры.

HTLV 1 (human T-cell leukemia virus 1) - вирус Т-клеточной лейкемии человека 1.

Агрессивная.

Индолентная.

Индолентная, но быстропрогрессирующая.

Диагностика неходжкинских лимфом

Неходжкинская лимфома подозревается у больных с безболезненной лимфаденопатией или при обнаружении медиастинальной адено-патии при рутинной рентгенографии органов грудной клетки. Безболезненная лимфаденопатия может быть результатом инфекционного мононуклеоза, токсоплазмоза, цитомегаловирусной инфекции или лейкоза.

Рентгенологические данные могут иметь сходство с раком легкого, саркоидозом или туберкулезом. Реже болезнь обнаруживается в связи с лимфоцитозом в периферической крови и наличием неспецифических симптомов. В таких случаях дифференциальный диагноз проводится с лейкозом, инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр и синдромом Дункана.

Выполняется рентгенография органов грудной клетки, если она не была выполнена предварительно, а также биопсия лимфатического узла, если лимфаденопатия подтверждена на КГ или ПЭТ-сканировании. При наличии увеличенных медиастинальных лимфоузлов больному необходимо произвести биопсию лимфоузла под контролем КГ или медиастиноскопии. Стандартно выполняются следующие обследования: общий анализ крови, щелочная фосфатаза, почечные и печеночные функциональные тесты, ЛДГ, мочевая кислота. Другие обследования выполняются исходя из предварительных данных (например, МРТ при симптомах компрессии спинного мозга или аномалиях ЦНС).

Гистологическими критериями при биопсии являются нарушение нормальной структуры лимфатического узла и инвазия капсулы, а также обнаружение в расположенной рядом жировой ткани характерных опухолевых клеток. Иммунофенотипирование определяет природу клеток, идентифицирует специфические подтипы и помогает определить прогноз и тактику ведения больного; эти исследования также должны быть выполнены на клетках периферической крови. Наличие панлейкоцитарного антигена CD45 помогает исключить метастатический рак, который нередко обнаруживается при дифференциальной диагностике недифференцированных типов рака. Определение общего лейкоцитарного антигена и генной реаранжировки (документирует В-или Т-клеточную клональность) обязательно выполняется на фиксированных тканях. Цитогенетические исследования и проточная цитометрия требуют свежих биоптатов.

К кому обратиться?

Лечение неходжкинских лимфом

Лечение неходжкинской лимфомы значительно варьирует в зависимости от клеточного типа лимфомы, и программ терапии достаточно много, что не позволяет остановиться на их детальном рассмотрении. Принципиально отличаются подходы к терапии локализованных и диссеминированных стадий лимфомы, а также агрессивных и индолентных лимфом.

Локализованная форма неходжкинской лимфомы (I и II стадии)

Диагноз индолентной лимфомы редко устанавливается на стадии локализованного поражения, но при наличии такого поражения региональная лучевая терапия может привести к долговременной ремиссии. Тем не менее спустя более чем 10 лет после лучевой терапии заболевание может рецидивировать.

Около половины больных с агрессивными лимфомами выявляются в стадии локализованного поражения, при котором полихимиотерапия в комплексе с региональной лучевой терапией или без нее обычно является эффективной. Больные с лимфобластными лимфомами или лимфомой Беркитта даже при локализованном поражении должны быть пролечены интенсивными режимами полихимиотерапии с профилактикой поражения ЦНС. Может потребоваться поддерживающая терапия (при лимфобластной лимфоме), но тем не менее возможно полное выздоровление.

Распространенная форма неходжкинской лимфомы (III и IV стадии)

Существуют различные подходы к терапии индолентных лимфом. Может применяться подход «наблюдай и жди», терапия одним алкилиру-ющим препаратом или комбинацией 2 или 3 химиопрепаратов. Выбор лечебной тактики основывается на ряде критериев, включающих возраст, общий статус, распространенность заболевания, размер опухоли, гистологический вариант и ожидаемую эффективность лечения. Эффективен ритуксимаб (анти-СD20 антитела к В-клеткам) и другие биологические препараты, которые применяются в сочетании с химиотерапией или в виде монотерапии. Многообещающими являются недавние сообщения о применении антител, конъюгированных с радиоизотопами. Хотя выживаемость больных может исчисляться годами, долговременный прогноз неблагоприятный из-за возникновения поздних рецидивов.

Для больных с агрессивными В-клеточными лимфомами (например, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой) стандартной комбинацией является R-СНОР (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин,   винкристин,   преднизолон). Полная регрессия заболевания имеет место более чем у 70 % больных и зависит от категории риска (определяемой по МПИ). Более чем 70 % больных с полным ответом на лечение выздоравливают, рецидивы спустя 2 года после завершения лечения редки.

Изучается эффективность применения аутологичной трансплантации в первой линии терапии. В соответствии с МПИ могут быть выбраны больные, имеющие высокий риск, для терапии режимами с интенсификацией доз. В настоящее время изучается, увеличивает ли такая лечебная тактика шансы на излечение. Отдельные больные с лимфомой из клеток зоны мантии также могут быть кандидатами для такого вида терапии.

Рецидив агрессивной лимфомы

Первый рецидив после первой линии терапии почти всегда лечится с использованием аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток. Пациенты должны быть моложе 70 лет с удовлетворительным общим статусом, отвечать на стандартную химиотерапию и иметь необходимое количество собранных CD34+ стволовых клеток (забор производится из периферической крови или из костного мозга). Консолидационная миелоаблативная терапия включает химиотерапию с лучевой терапией или без нее. Целесообразность применения иммунотерапии (например, ритуксимаб, вакцинация, IL-2) после завершения химиотерапии изучается.

При аллогенной трансплантации стволовые клетки собираются у совместимого донора (брат, сестра или совместимый неродственный донор). Аллогенная трансплантация обеспечивает двойной эффект: восстановление нормального гемопоэза и эффект «трансплантат против болезни».

Выздоровление ожидается у 30-50 % больных с агрессивными лимфомами, подвергнутых миелоаблативной терапии. При индолентных лимфомах выздоровление после аутологичной трансплантации сомнительно, хотя ремиссия может достигаться чаще, чем при использовании только паллиативной терапии. Летальность больных после применения миелоаблативного режима составляет от 2 до 5 % после аутологичной трансплантации, и около 15 % после аллогенной.

Последствиями стандартной и высокодозной химиотерапии являются вторичные опухоли, миелодисплазии и острый миелобластный лейкоз. Химиотерапия в комплексе с лучевой терапией повышает этот риск, хотя частота развития этих осложнений не превышает 3 %.

Прогноз неходжкинских лимфом

Прогноз для больных с Т-клеточной лимфомой обычно хуже, чем для пациентов с В-клеточными лимфомами, хотя применение новых интенсивных программ лечения способствует улучшению прогноза.

Выживаемость также зависит от многих факторов. Международный прогностический индекс (IPI) часто используется при агрессивных лимфомах. Он основан на 5 факторах риска: возраст старше 60 лет, плохой общий статус [по ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], повышение ЛДГ, экстранодальные поражения, стадия III или IV. Эффективность лечения ухудшается с увеличением числа факторов риска; реальная выживаемость также зависит и от клеточного типа опухоли, например, при крупноклеточной лимфоме 5-летняя выживаемость у больных с 0 или 1 фактором риска составляет 76 %, тогда как у больных с 4 или 5 факторами риска - только 26 %. Обычно больным, имеющим > 2 факторов риска, должно быть проведено более агрессивное или экспериментальное лечение. При индолентных лимфомах используется модифицированный международный прогностический индекс для фолликулярной лимфомы (FLIPI).

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.




Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.