Нарушение обмена фруктозы (фруктозурия) у детей: симптомы, диагностика, лечение

Код по МКБ-10

• Е74.1 Нарушения обмена фруктозы.
• Е74.4 Нарушения обмена пирувата и глюконеогенеза.

Эпидемиология

Фруктозурия: частота гомозигот составляет 1 на 130 000.

Наследственная непереносимость фруктозы: частота заболевания составляет в Англии 1 на 18 000 и в Германии 1 на 29 600 живых новорождённых.

Недостаточность фруктозо 1.6-бифосфатазы: редкое наследственное нарушение метаболизма.

Классификация

У человека известны три наследственных нарушения метаболизма фруктозы. Фруктозурия (недостаточность фруктокиназы) - бессимптомное состояние, связанное с повышенным содержанием фруктозы в моче: наследственная непереносимость фруктозы (недостаточность альдолазы В) и недостаточность фруктозо-1,6-бифосфатазы, которую также относят к дефектам глюконеогенеза.

Причины фруктозурии

Фруктозурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген кетогексокиназы (КНК) картирован на хромосоме 2р23.3-23.2.

Наследственная непереносимость фруктозы

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена альдолазы В. Ген альдолазы В (ALDOB) картирован на хромосоме 9q22.3. Описано около 30 различных мутаций, наиболее распространённые - миссенс-мутации А150Р, A175D и N335K, которые в совокупности составляют около 80% мутантных аллелей; среди российских больных - более 90%.

Недостаточность фруктозо-1.6-бифосфатазы

Аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена фруктозо-1,6-бифосфатазы. Ген фруктозо-1,6-бифосфатазы (FBP1) картирован на хромосоме 9q22.2-q22.3. Описано более 20 различных мутаций. Мутация c.961insG с высокой частотой встречается в Японии (46% мутантных аллелей).

Патогенез фруктозурии

Фруктозурия

10-20% нерасшеплённой фруктозы экскретируется с мочой в неизменённом виде, большая часть превращается в фруктозо-6-фосфат альтернативным метаболическим путём. Эта реакция катализируется кетогексокиназой (фруктокиназа).

Наследственная непереносимость фруктозы

Заболевание связано с недостаточностью второго фермента, участвующего в метаболизме фруктозы, - альдолазы В. Его дефект приводит к накоплению фруктозо-1-фосфата. который ингибирует продукцию глюкозы (глюконеогенез и гликогенолиз) и вызывает гипогликемию. Поступление фруктозы приводит к увеличению концентрации лактата, ингибирующего почечно-канальцевую секрецию уратов, что приводит к гиперурикемии, усугубляемой истощением внутрипечёноч-ного фосфата и ускоренной деградацией адениновых нуклеотидов.

Недостаточность фруктозе-1,6-бифосфатазы

Недостаточность ключевого фермента глюконеогенеза нарушает образование глюкозы из предшественников, в том числе и из фруктозы, поэтому нормальный уровень глюкозы в плазме крови при данной патологии зависит от прямого поступления глюкозы, галактозы и расщепления гликогена печени. Гипогликемия в неонатальный период связана с высокой потребностью в глюконеогенезе, поскольку уровень гликогена у новорождённых низкий. Вторичные биохимические изменения: повышение концентрации лактата, пирувата, аланина и глицерина в крови.

Симптомы фруктозурии

Фруктозурия не имеет клинических проявлений.

Наследственная непереносимость фруктозы

Первые симптомы заболевания связаны с поступлением большого количества фруктозы, сахарозы или сорбитола. Чем младше ребёнок и чем больше поступило фруктозы, тем тяжелее клинические проявления. Заболевание может начаться с острой метаболической декомпенсации и привести к смертельному исходу на фоне острой печёночной и почечной недостаточности. При более доброкачественном течении первые признаки заболевания - апатия, вялость, сонливость, тошнота, рвота, повышенная потливость, иногда гипогликемическая кома. В этот период лабораторные показатели свидетельствуют об острой печёночной недостаточности и генерализованной дисфункции почечно-тубулярной системы. Если диагноз не установлен и не назначена диета, развиваются хроническая печёночная недостаточность, гепатомегалия, желтуха, нарушения свёртываемости крови, отёки. Гипогликемия непостоянная и наблюдается только непосредственно после приёма фруктозы. Описаны мягкие формы заболевания, которые проявляются увеличением размеров печени и задержкой роста в школьном возрасте и у взрослых. В связи с тем что пациенты плохо переносят сладкую пищу, они самостоятельно ограничивают её употребление, поэтому у больных с фруктоземией практически никогда не развивается кариес.

Недостаточность фруктозо-1,6-бифосфатазы

Примерно у половины больных заболевание манифестирует в первые 5 сут жизни гипервентиляционным синдромом и тяжёлым метаболическим ацидозом в результате повышения уровня лактата и гипогликемии. Смерть может наступить в первые дни жизни от апноэ на фоне тяжёлого метаболического ацидоза. Приступы метаболического кетоацидоза могут протекать как рейеподобный синдром, их провоцируют голодание, интеркуррентные инфекции или нарушения функций ЖКТ. Они сопровождаются отказом от пищи, рвотой, диареей, эпизодами сомнолентности, нарушениями ритма дыхания, тахикардией и мышечной гипотонией, происходит увеличение размеров печени. Во время приступов метаболической декомпенсации повышается концентрация лактата (иногда до 15-25 мМ), снижается уровень рН и повышается соотношение лактат/пируат и содержание аланина; наблюдают гипогликемию, иногда гиперкетонемию. Как и при наследственной непереносимости фруктозы, введение растворов фруктозы противопоказано и может привести к летальному исходу. В межприступный период пациенты жалоб не предъявляют, хотя может сохраняться метаболический ацидоз. Толерантность к голоданию увеличивается с возрастом. При правильно установленном диагнозе и вовремя начатом лечении прогноз благоприятный.

Диагностика 

Фруктозурия

Как правило, нарушение выявляется случайно при проведении стандартного мочевого скрининга на присутствие сахаров и при тонкослойной хроматографии моносахаров.

Наследственная непереносимость фруктозы

При стандартных биохимических исследованиях выявляют повышение уровня печёночных трансаминаз и билирубина в крови, генерализованную аминоацидурию и метаболический ацидоз. Нагрузочные тесты с фруктозой проводить не рекомендовано, поскольку они могут привести к тяжёлым осложнениям. Основной метод подтверждения диагноза - ДНК-диагностика.

Недостаточность фруктозо-1,6-бифосфатазы

Основной метод подтверждения диагноза - ДНК-диагностика. Также возможно определение активности фермента в биоптате печени.

Дифференциальная диагностика

Фруктозурия: с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наследственная непереносимость фруктозы: дифференциальную диагностику следует проводить с наследственными болезнями обмена, сопровождающимися ранним поражением ЖКТ и/или печени: недостаточность фруктозо-1,6-бифосфатазы, тирозинемия, тип I, гликогенозы, тип la, lb, недостаточность ctl-антитрипсина; с органическими ацидуриями, сопровождающимися лактат-ацидозом, а также пилоростенозом, гастроэзофагальным рефлюксом, в старшем возрасте - с болезнью Вильсона-Коновалова .

Недостаточность фруктозо-1,6-бифосфатазы: дифференциальную диагностику следует проводить с нарушениями обмена пирувата, дефектами дыхательной цепи митохондрий, печёночными формами гликогенозов, дефектами бета-окисления жирных кислот, протекающими как синдром Рейе.

Лечение фруктозурии и прогноз

Фруктозурия

Прогноз благоприятный, лечения не требуется.

Наследственная непереносимость фруктозы

Если заподозрено данное заболевание, следует немедленно исключить все продукты, содержащие фруктозу, сахарозу и сорбитол. Необходимо помнить, что сорбитол и фруктоза могут присутствовать в некоторых лекарственных препаратах (жаропонижающие сиропы, растворы иммуноглобулинов и др.). Сахарозу следует заменить на глюкозу, мальтозу или кукурузный крахмал. После перевода ребёнка на диету все проявления заболевания быстро исчезают, за исключением гепатоме-алии, которая может сохраняться несколько месяцев или лет после начала лечения. При соблюдении диеты прогноз благоприятный.

Недостаточность фруктозо-1,6-бифосфатазы

В период острой метаболической декомпенсации необходимо внутривенное введение 20% глюкозы и натрия бикарбоната для контроля метаболического ацидоза и гипогликемии. Вне кризов рекомендовано избегать голодания и придерживаться диеты с ограничением фруктозы/сахарозы, заменять часть диетарных жиров углеводами и ограничивать белок. Во время интеркуррентных инфекций рекомендованы частые кормления медленно всасываемыми углеводами (сырой крахмал). При отсутствии стрессовых факторов, приводящих к метаболической декомпенсации, у пациентов не наблюдают выраженных клинических нарушений.

Толерантность к голоданию увеличивается с возрастом. Многие пациенты в старшем возрасте страдают избыточной массой тела, поскольку с детства привыкли к определённому режиму питания. Прогноз благоприятный.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]