^

Здоровье

A
A
A

Нарушение метаболизма метионина

 

Ряд дефектов в метаболизме метионина ведет к накоплению гомоцистеина (и его димера, гомоцистина) с отрицательными эффектами, включающими тенденцию к тромбозам, вывиху хрусталика и нарушениям со стороны нервной системы и скелета.

Гомоцистеин - это промежуточный метаболит метионина; он либо реметилируется для образования метионина, либо соединяется с серином в каскаде реакций транссульфурации, формируя цистатионин и затем цистеин. Цистеин затем метаболизируется в сульфит, таурин и глютатион. Различные дефекты реметилирования или транссульфурации могут вести к накоплению гомоцистеина, что и приводит к заболеванию.

Первым шагом метаболизма метионина является его превращение в аденозилметионин; для этого необходим фермент метионинаденозилтрасфераза. Дефицит этого фермента приводит к повышению уровня метионина, которое не является клинически значимым, за исключением того, что приводит к ложноположительным результатам при скрининговом обследовании новорожденных на гомоцистинурию.

Классическая гомоцистинурия

Гомоцистинурия - это заболевание является следствием дефицита цистатионин-бета-синтетазы, которая катализирует формирование цистатиона из гомоцистеина и серина, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Гомоцистеин накапливается и димеризуется, образуя гомоцистеина дисульфид, который выводится с мочой. Поскольку реметилирование не нарушено, часть дополнительного гомоцистеина превращается в метионин, который накапливается в крови. Избыток гомоцистеина предрасполагает к тромбозу и оказывает отрицательный эффект на соединительную ткань (вероятно, действуя на фибриллин), особенно глаза и скелет; отрицательное влияние на нервную систему может быть следствием тромбоза и прямого воздействия.

Артериальная и венозная тромбоэмболия могут развиваться в любом возрасте. У многих отмечаются эктопия хрусталика (подвывих хрусталика), умственная отсталость и остеопороз. Пациенты могут иметь марфаноподобный фенотип даже при том, что они обычно не являются высокими.

Диагноз ставят на основании неонатального скрининга на повышенный уровень метионина в сыворотке; подтверждает диагноз повышенный уровень гомоцистеина в плазме. Также применяют исследование ферментов в фибробластах кожи. Лечение включает диету с низким содержанием метионина в сочетании с высокими дозами пиридоксина (ко-фактор цистатионсинтетазы) 100—500 мг внутрь один раз в день. Поскольку примерно у половины пациентов отмечается эффект на назначение только высоких доз пиридоксина, некоторые врачи не ограничивают поступление метионина у таких пациентов. Бетаин (триметилглицин), который усиливает реметилирование, может также способствовать снижению уровня гомоцистеина; доза составляет 100—120 мг/кг внутрь два раза в день. Также назначают фолиевую кислоту по 500-1000 мкг один раз в день. При раннем начале лечения интеллектуальное развитие нормальное или практически нормальное.

Другие формы гомоцистинурии

Различные дефекты процесса реметилирования могут вести к гомоцистинурии. Дефекты включают дефицит метионинсинтазы (МС) и МС редуктазы (МСР), недостаточное поступление метилкобаламина и аденозилкобаламина, а также дефицит метилентетрагидрофолат редуктазы (МТГФР, которая необходима для образования 5метилентетрагидрофолата, необходимого для действия метионинсинтазы). Поскольку повышения метионина при этих формах гомоцистинурии не отмечается, они не обнаруживаются при неонатальном скрининге.

Симптомы похожи на проявления других форм гомоцистинурии. В дополнение дефицит МС и МСР сопровождаются неврологическими нарушениями и мегалобластной анемией. Клинические проявления дефицита МТГФР варьируют, включая умственную отсталость, психозы, слабость, атаксию и спастичность.

Диагноз дефицита МС и МСР предполагают по наличию гомоцистинурии и мегалобластной анемии и подтверждают исследованием ДНК. При наличии дефектов кобаламина отмечают межобластную анемию и метилмалоновую ацидемию. Дефицит МТГФР диагностируют исследованием ДНК.

Проводят заместительную терапию гидроксикобаламином 1 мг внутримышечно один раз в день (у пациентов с дефектом МС, МСР и кобаламина) и фолиевой кислотой в дозах как при классической гомоцистинурии.

Цистатионинурия

Это заболевание вызывается дефицитом цистатионазы, которая конвертирует цистатионин в цистин. Накопление цистатионина ведет к повышенной экскреции его с мочой, однако клинические проявления отсутствуют.

Дефицит сульфитоксидазы

Сульфитоксидаза конвертирует сульфит в сульфат при последнем этапе деградации цистеина и метионина; это требует присутствия кофактора - молибдена. Дефицит как фермента, так и кофактора вызывает сходные клинические проявления; тип наследования при обоих вариантах аутосомно-рецессивный. При наиболее тяжелых формах клинические проявления развиваются в периоде новорожденноcсти и включают судороги, гипотонию и миоклонус, прогрессирующие вплоть до ранней смерти ребенка. У пациентов с более легкими формами могут развиваться клинические проявления, похожие на детский церебральный паралич, и могут отмечаться хорееподобные движения. Диагноз предполагают на основании повышения сульфита в моче и подтверждают определением уровня фермента в фибробластах, а также уровня ко-фактора в ткани печени. Лечение поддерживающее.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи

Использованная литература

  1. Педиатрия с детскими инфекциями - Запруднов А.М., Григорьев К.И. - Учебник. 2011
  2. Детские болезни - Шабалов Н.П. - 6-е издание. 2009
  3. Педиатрия - под руководством Баранова А.А. - Краткое руководство. 2014
  4. Неотложные состояния у детей - В.П. Молочный, М.Ф. Рзянкина, Н.Г. Жила - Справочник. 2010
  5. Пропедевтика детских болезней - Воронцов И.М., Мазурин А.В. 2009
!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.




Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.