^

Здоровье

Метотрексат: инструкция и применение

Метотрексат, входящий и группу антиметаболитов, по структуре напоминает фолиевую (птероилглютаминовую) кислоту, состоящую из птеридиновых групп, связанных с парааминобензойной кислотой, соединённой с остатками глютаминовой кислоты.

 

Метотрексат: инструкция и применение

Метотрексат отличается от фолиевой кислоты заменой аминогруппы на карбоксильную в четвертом положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы В 10 положениях 4-аминобензойной кислоты.

Когда показан метотрексат?

На основании результатов анализа контролируемых исследований и их метаанализа, а также материалов длительных открытых контролируемых испытании препарата были сделаны следующие выводы.

  1. Метотрексат - препарат выбора («золотой стандарт») при серопозитивном активном ревматоидном артрите.
  2. По сравнению с другими БПВП обладает наилучшим соотношением эффективность / токсичность.
  3. Прерывание лечения чаще всего связано с токсичностью препарата, а не с отсутствием его эффекта.
  4. На ранних стадиях (длительность менее 3 лет) тяжёлого ревматоидного артрита монотерапия не уступает по эффективности монотерапии ингибиторами ФНО-а.
  5. Метотрексат - основной препарат при проведении комбинированной терапии БПВП.
  6. Метотрексат по сравнению с другими стандартными подходами ассоциируется со снижением риска летальности у пациентов.

Есть также данные, подтверждающие эффективность метотрексата при других воспалительных ревматологических заболеваний.

Общая характеристика

При пероральном приёме метотрексат абсорбируется в ЖКТ благодаря активному транспорту, затем поступает в печень через воротную вену. Препарат в дозе 10-25 мг абсорбируется на 25-100%, в среднем - на 60-70%, а его биодоступность варьирует от 28 до 94%. Такие колебания биодоступности метотрексата при пероральном приёме у разных пациентов одна из причин, ограничивающих применение препарата.

Максимальную концентрацию препарата в крови отмечают через 2-4 часа. Если метотрексат принимается с пищей, это замедляет достижение пиковой концентрации примерно на 30 минут, однако уровень его абсорбции и биодоступность не меняются, поэтому больные могут принимать метотрексат во время еды. Препарат связывается с альбумином (50%) и конкурирует с другими препаратами за участки связывания с этой молекулой.

Метотрексат выводится из организма преимущественно почками (80%) путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции и в меньшей степени билиарной системой (10-30%). Т1/2 препарата в плазме крови составляет 2-6 часов. Развитие почечной недостаточности приводит к замедлению экскреции препарата и увеличивает его токсичность; при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин дозу метотрексата следует уменьшить не менее чем на 50%.

Несмотря на достаточно быстрое выведение из крови, метаболиты метотрексата обнаруживают внутриклеточно в течение 7 и более дней после однократного приёма препарата. У больных ревматоидным артритом метотрексат интенсивно накапливается в синовиальной ткани суставов. При этом метотрексат не оказывает значимого токсического действия на хондроциты in vitro и in vivo.

Как действует метотрексат?

Терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения, во многом обусловлены антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дигидрофолатредуктазой с образованием метаболически активных продуктом дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, принимающих участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Один из основных фармакологических эффектов метотрексата - инактивация дигидрофодатредуктазы. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов. сильно влияющих на биологическую активность препарата. Эти метаболиты, в отличие от нативного метотрексата, оказывают ингибиторное и действие не только на дигидрофолатредуктазу, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид, трансамилазу и др.

Предполагают, что полная ингибиция дигидрофодатредуктазы, приводящая к снижению синтеза ДНК, происходит главным образом при назначении сверхвысоких доз метотрексата (100-1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Если метотрексат используется в низких дозах, то фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глютаминированных метаболитов, ингибирующих активность 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотида, что ведёт к избыточному накоплению аденозина. Пуриновый нуклеозид аденозин, образующийся после внутриклеточного расщепления трифосфата аденозина, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и модулировать иммунные и воспалительные реакции.

Некоторые фармакологические эффекты метотрексата могут быть связаны с его влиянием на синтез полиаминов, необходимых дли пролиферации клеток и синтеза белка и принимающих участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Метотрексат имеет противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, в основе этих эффектов лежат следующие механизмы:

  • индукции апоптоза быстропролиферирующих клеток, и частности активированных Т-лимфоцитов, фибробластов и синовиоцитов;
  • ингибиция синтеза провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО-а:
  • усиление синтеза антивоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10;
  • подавление активности матриксных металлопротеиназ.

Метотрексат: что необходимо знать пациенту?

  • убедить их избегать приёма алкоголя (крепких напитков, вина и пива): увеличивается риск поражения печени; избыточного приёма кофеина: снижается эффективность лечения, бесконтрольного приёма НПВП;
  • информировать мужчин и женщин репродуктивного возраста о необходимости контрацепции;
  • обсудить потенциальные лекарственные взаимодействия, особенно приём салицилатов и безрецептурных НПВП.
  • убедить немедленно прекратить принимать метотрексат при появлении признаков инфекции, кашля, одышки, кровотечения;
  • обратить особое внимание на то, что метотрексат принимают один раз в неделю, а ежедневный приём препарата может привести к смертельным осложненным;
  • обратить внимание на необходимость тщательного динамического наблюдения;
  • рассказать о наиболее частых побочных эффектах лечения и дать рекомендации по снижению их риска и выраженности.

Когда метотрексат противопоказан?

Абсолютные противопоказания:

  • заболевания печени;
  • тяжёлые инфекции;
  • беременность;
  • тяжёлое поражение лёгких;
  • тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <50 мл/мин);
  • панцитопения;
  • злокачественные новообразования;
  • избыточное потребление алкоголя;
  • рентгенотерапия.

Относительные противопоказания:

  • ожирение;
  • сахарный диабет;
  • умеренная почечная недостаточность;
  • цитопения;
  • злокачественные новообразования;
  • язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
  • антикоагулянтная терапия;
  • инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
  • умеренное потребление алкоголя;
  • применение других гепатотоксичных препаратов.

Перед тем, как будет назначен метотрексат и во время курса терапии необходимо регулярное проведение клинического обследования пациента для контроля его состояния.

Данные о риске послеоперационных осложнений у пациентов, принимающих метотрексат, противоречивы. По некоторым из них, метотрексат не приводит к увеличению риска развития ранних послеоперационных инфекций или других осложнений в течение года наблюдения. У пациентов, получающих метотрексат, отмечают снижение частоты обострения ревматоидного артрита в послеоперационный период.

Показания для отмены метотрексата перед хирургических операций: пожилой возраст, почечная недостаточность, неконтролируемый сахарный диабет, тяжёлое поражение печени и лёгких, приём глюкокортикостероидов >10 мг/сут.

Побочные эффекты

Метотрексат может вызывать развитие различных побочных эффектов. Их условно делят на три основные категории:

  1. Эффекты, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), поддающиеся коррекции при назначении фолиевой или фолиновой кислот.
  2. «Идиосинкразические» или аллергические реакции (пневмонит), иногда купируемые при прерывании лечения.
  3. Реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Необходимо подчеркнуть, что многие побочные эффекты могут быть вызваны неправильным приёмом препарата вследствие ошибок пациентов, фармацевтов или врачей.

К факторам риска развития побочных реакций относят:

  • гипергликемию;
  • увеличение индекса массы тела;
  • отсутствие фолиевой кислоты в терапии (приводит к увеличению уровня печёночных трансаминаз);
  • снижение уровня альбумина (приводит к тромбоцитопении);
  • потребление алкоголя;
  • высокую кумулятивную дозу и длительный прием метотрексата (приводит к поражению печени);
  • нарушение функции почек;
  • наличие экстраартикулярных симптомов (гематологические нарушения).

Для уменьшения выраженности побочных эффектов метотрексата рекомендуют:

  • использовать в комбинированной терапии с ним НПВП короткого действия;
  • избегать назначения ацетилсалициловой кислоты (и по возможности диклофенака);
  • в день приёма метотрексата заменять НПВП на глюкокортикостероиды в низких дозах;
  • принимать метотрексат в вечернее время;
  • уменьшить дозу НПВП до и/или после приёма метотрексата;
  • перейти на приём другого НПВП;
  • перейти на парентеральное введение метотрексата;
  • назначить противорвотные препараты;
  • исключить приём алкоголя (увеличивает токсичность метотрексата) и веществ или пищевых продуктов, содержащих кофеин (снижает эффективность метотрексата).

Метотрексат не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью, а также пациентам с подозрением на тяжёлое поражение лёгких.

Рекомендации для врачей по обучению принимающих метотрексат пациентов.

Дозирование

Метотрексат назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), более частый приём препарата ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций.

Препарат принимают дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза — 7,5 мг/нед, а для лиц пожилого возраста и с нарушением функции почек - 5 мг/нед. Эффективность и токсичность оценивают примерно через 4 недели; при нормальной переносимости дозу метотрексата увеличивают на 2,5-5 мг в неделю.

Клиническая эффективность метотрексата зависит от дозы в диапазоне от 7,5 до 25 мг/нед. Приём препарата в дозе более 25 -30 мг/нед нецелесообразен (нарастание эффекта не доказано).

В случае отсутствия эффекта при пероральном приёме или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ следует перейти на парентеральное введение (внутримышечно или подкожно). Отсутствие эффекта при пероральном приёме метотрексата может быть связано с низкой абсорбцией в ЖКТ.

По современным стандартам, метотрексат при ревматоидном артрите должен обязательно сочетаться с приемом фолиевой кислоты (5-10 мг/нед. после приема метотрексата), снижающей риск развитии побочных эффектов со стороны пищевода, ЖКТ и печени; цитопению и уровень гомоцистеина.

При передозировке метотрексата или развитии острых гематологических побочных эффектов рекомендуют приём двух-восьми доз фолиниковой кислоты (15 мг каждые 6 часов) в зависимости от дозы метотрексата.

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи

Использованная литература

Официальная инструкция препарата.

Лекарства - Недорогие и эффективные препараты для домашней аптечки - Аляутдин Р.Н. 2017

Основы фармакологии с рецептурой - Астафьев В.А. - Учебное пособие. 2013

Лекарственные средства - Павлова И.И. - Новейший справочник. 2012

Современные лекарственные препараты - Георгиянц В., Владимирова И. - Справочное пособие. 2012





Поделись в социальных сетях

Внимание!

Для простоты восприятия информации, данная инструкция по применению препарата "Метотрексат: инструкция и применение" переведена и изложена в особой форме на основании официальной инструкции по медицинскому применению препарата. Перед применением ознакомьтесь с аннотацией, прилагающейся непосредственно к медицинскому препарату.

Описание предоставлено с ознакомительной целью и не является руководством к самолечению. Необходимость применения данного препарата, назначение схемы лечения, способов и дозы применения препарата определяется исключительно Лечащим врачом. Самолечение опасно для Вашего здоровья.

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.