^

Здоровье

Метастатический рак простаты - Лечение

По определению местнораспространенный и метастатический рак простаты не поддаётся радикальному лечению. В историческом аспекте большинство пациентов были представлены именно с такой формой заболевания. Тем не менее с пришествием эры скрининга ПСА ситуация изменилась в лучшую сторону Однако, несмотря на это, в мире очень много мужчин, которым заболевание диагностируют на поздней стадии.

 

Местнораспространенный рак простаты предполагает распространение за пределы капсулы без наличия отдалённых метастазов и метастазов в регионарных лимфатических узлах. Метастатический рак простаты означает метастазы в лимфатических узлах, костные метастазы или метастазы в мягких тканях

Основной метод лечения пациентов с местнораспространённой и метастатической формами рака простаты - гормональное лечение.

Гормональное лечение рака простаты

Впервые эффективность гормонального лечения (оперативная кастрация и назначение эстрогенов) у пациентов с метастатическим раком простаты показана в 1941 году.

С этого момента гормональная терапия один из основных методов лечения пациентов с распространёнными формами рака простаты. В настоящее время применение гормональной терапии не ограничено группой пациентов с метастатической формой заболевания, использование её в качестве монотерапии или в составе мультимодалыюго лечения обсуждают и для неметастатического рака простаты

Молекулярные основы гормонального контроля простаты

Рост, функциональная активность и пролиферация клеток простаты возможны при адекватной стимуляции андрогенами. Основной андроген, циркулирующий в крови, тестостерон. Не обладая онкогенными качествами, он необходим для роста опухолевых клеток.

Основной источник андрогенов в мужском организме яички, около 5-10% андрогенов синтезируют надпочечники. Более половины тестостерона связано в крови с секс-гормоном, около 40% с альбумином. Функционально активная. несвязанная форма тестостерона составляет лишь 3%.

После пассивной диффузии через клеточную мембрану тестостерон подвергается превращению в дигидротестостерон под воздействием фермента 5-а-редуктазы. Несмотря на то что физиологические эффекты тестостерона и дигидротестостерона сходны, последний обладает в 13 раз большей активностью. Биологический эффект обеих субстанций реализуется посредством связывания с андрогенными рецепторами, находящимися в цитоплазме клеток. В дальнейшем комплекс «лиганд-рецептор» перемещается в ядро клетки, где присоединяется к специфичным промоутерным зонам генов.

Секреция тестостерона находится под регуляторным влиянием гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Выделяемый гипоталамусом ЛГРГ стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ в переднем гипофизе. Действие ЛГ направлено на стимуляцию выделения тестостерона интерстициальными клетками Лейдига в яичках.

Отрицательную обратную связь с гипоталамусом обеспечивают циркулирующие в крови андрогены и эстрогены, образованные из андрогенов в результате биотрансформации.

Регуляция синтеза андрогенов в надпочечниках происходит через ось «гипоталамус (кортикотропин-рилизинг-фактор) гипофиз (адренокортикотропный гормон) - надпочечники (андрогены)» механизмом обратной связи. Практически все андрогены, выделяемые надпочечниками, находятся в связанном с альбумином состоянии, функциональная активность их в сравнении с тестостероном и дигидротестостероном крайне низка. Уровень андрогенов. выделяемых надпочечниками, сохраняется на прежнем уровне после выполнения двухсторонней орхэктомии.

Андрогенную депривацию клеток простаты завершает их апоптоз (программируемая клеточная смерть).

Создание андрогенной блокады

В настоящее время для создания андрогенной блокады используют два основные принципа:

  • подавление секреции андрогенов яичками за счёт медикаментозной или оперативной кастрации;
  • ингибирование действия циркулирующих в крови андрогенов на уровне рецепторного взаимодействия в клетках простаты (антиандрогены).

Совмещение двух этих принципов нашло свое отражение в понятии «максимальная (или полная) андрогенная блокада»

Снижение концентрации тестостерона в крови (кастрация)

Двусторонняя орхэктомия

Двусторонняя орхэктомия в короткие сроки приводит к снижению уровня тестостерона менее 50 нг/дл (на основании результатов операций этот уровень считают кастрационным). Через 24 ч после оперативной кастрации концентрация тестостерона снижается на 90%. Учитывая это, двухстороннюю орхэктомию считают «золотым» стандартом для создания андрогенной блокады, эффективность всех остальных методов оценивают в сравнении с данной операцией.

Возможно выполнение данной операции в амбулаторных условиях под местной анестезией одним из двух методов: полная орхэктомия или субкапсулярная орхэктомия с сохранением придатка яичка и висцерального листка влагалищной оболочки. Субкапсулярная орхэктомия позволяет пациентам избежать негативного психологического влияния «пустой» мошонки, однако необходимо внимание уролога для полного удаления интратестикулярной ткани, содержащей клетки Лейдига. При технически верно выполненной операции результаты пропой и субкапсулярной орхэктомии идентичны.

За последнее время можно отметить уменьшение распространённости оперативной кастрации, связанное с диатоникой заболевания на ранних сталиях, а также использованием фармакологических методов лечения, эквивалентных по эффективности кастрации.

Эстрогены

Эстрогены обладают многокомпонентным механизмом действия:

  • снижение секреции ЛГРГ за счёт механизма обратной связи:
  • инактивация андрогенов;
  • прямое подавление функции клеток Лейдига:
  • прямое цитотоксическое воздействие на простатический эпителий (доказано только in vitro).

Наиболее часто применяемый эстроген диэтилстильбэстрол. Использование эстрогенов ограничено в связи с высоким уровнем кардиотоксичности и риском сосудистых осложнении (тромбогенные свойства метаболитов эстрогенов) даже в низкой дозе (1 мг), несмотря на сравнимую с оперативной кастрацией эффективность.

В настоящее время интерес к терапии эстрогенами основан на трёх позициях.

  • В сравнении с агонистами рецепторов ЛГРГ эстрогены обладают меньшей стоимостью и не приводят к опасным побочным эффектам (остеопороз, когнитивные расстройства).
  • Эстрогены высоко эффективны у пациентов с андрогенрефрактерным раком простаты.
  • В настоящее время обнаружены новые рецепторы к эстрогенам класса бета,. предположительно имеющие отношение к онкогенезу в простате.

Для предотвращения кардиоваскулярной токсичности эстрогенов предложено использование парентерального пути введения препаратов (для исключения образования токсичных метаболитов, вследствие эффекта первого прохождения через печень), а также кардиопротективных лекарственных средств. Тем не менее исследования показали, что использование антикоагулянтов и антиагрегантов расчётом на их ангиопротективное действие фактически не снижает риск тромоо эмболических осложнений.

Ингибиторы рилизинг-гормона

Агонисты рецепторов рилизинг-гормона (ЛГРГ) (бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелмн) - синтетические аналоги ЛГРГ. Механизм их действия заключается в первоначальной стимуляции ЛГРГ-рецепторов гипофиза и выделении ЛГ и ФСГ, которые увеличивают продукцию тестостерона клетками Лейдига. Через 2-4 нед по механизму обратной связи происходит супрессия синтеза гипофизарных ЛГ и ФСГ, что приводит к уменьшению уровня тестостерона крови до кастрационного. Тем не менее применение агонистов рецепторов ЛГРГ не позволяет достичь этого примерно в 10% наблюдений.

Метаанализ 24 крупных исследований, включающих около 6600 пациентов, показал, что продолжительность жизни больных с раком простаты в условиях монотерапии агонистами рецепторов ЛГРГ не отличалась от таковой у пациентов, перенёсших двухстороннюю орхэктомию.

Инициальная "вспышка" концентрации ЛГ, а соответственно и тестостерона в крови начинается через 2 3 сут после инъекции данных препаратов и длится до 10-20 сут. Подобная "вспышка" может приводить к угрожающему жизни обострению симптомов заболевания, в особенности у пациентов с распространёнными его формами. Среди таких симптомов следует перечислить боль в костях, острую задержку мочеиспускания, почечную недостаточность, обусловленную обструкцией мочеточников, сдавление спинного мозга, серьезные осложнения со стороны сеодечно-сосудистой системы в связи с тенденцией к гиперкоагуляции. Существуют различия между феноменами «клинической вспышки» и «биохимической вспышки» (увеличение уровня ПСА). Наиболее подвержены феномену «клинической вспышки» пациенты с большим объёмом поражения костной ткани, протекающим симптоматически (около 4-10% пациентов со стадией заболевания Ml).

При использовании агонистов ЛГРГ-рецепторов необходимо одновременно назначать антнандрогенные препараты, что предупреждает описанные нежелательные эффекты повышенного уровня тестостерона. Антиандрогены используют в течение 21-28 дней.

Для пациентов с высоким риском компрессии спинного мозга необходимо использовать средства, приводящие к быстрому снижению уровня тестостерона в крови (оперативная кастрация, антагонисты ЛГРГ).

Антагонисты рецепторов рилизинг-гормона

Назначение антагонистов ЛГРГ-рецепторов (цетрореликс) приводит к быстрому снижению уровня тестостерона за счёт блокады рецепторов ЛГРГ в гипофизе: в течение 24 ч после назначения происходит снижение концентрации ЛГ до 84%. Учитывая это, нет необходимости в назначении антиандрогенных препаратов в связи с отсутствием феномена «вспышки».

Эффективность монотерапии антагонистами ЛГРГ сопоставима с таковой при назначении агонистов ЛГРГ в комбинации с антиандрогенами.

Возможность широкого использования препаратов данной группы осложняет ряд фактов. Большая часть антагонистов ЛГРГ-рецепторов способна вызвать серьёзные опосредованные гистамином аллергические реакции, в том числе после предшествующего успешного назначения. Учитывая это. данные препараты назначают пациентам, отказавшимся от оперативной кастрации, для которых остальные медикаментозные варианты гормонального лечения невозможны.

Медицинский персонал наблюдает за пациентом в течение 30 мин после введения препарата в связи с высоким риском аллергических реакций.

Ингибиторы синтеза андрогенов

Кетоконазол пероральный антифунгальный препарат, ингибирующий синтез андрогенов надпочечниками и тестостерона клетками Лейдига. Эффект после введения препарата наступает очень быстро, иногда в течение 4 ч после назначения: эффект кетоконазола также быстро обратим, поэтому необходим постоянный (400 мг каждые 8 ч) режим дозирования для поддержания тестостерона на низком уровне.

Кетоконазол - достаточно хорошо переносимый и эффективный препарат, его назначают пациентам, у которых гормональное лечение первой линии оказалось неэффективным.

Несмотря на быстро развивающийся эффект, длительное лечение кетоконазолом у пациентов без сопутствующей гормональной модуляции (оперативная, медикаментозная кастрация) приводит к постепенному увеличению содержания тестостерона в крови до нормальных значений в течение 5 мес.

В настоящий момент использование кетоконазола ограничено группой пациентов с андрогенрефрактерным раком простаты.
Побочные эффекты лечения кетоконазолом: гинекомастия, летаргия, общая слабость, дисфункция печени, нарушение зрения, тошнота.
Учитывая супрессию функции надпочечников, кетоконазол обычно назначают в сочетании с гидрокортизоном (20 мг 2 раза в сутки).

Антиандрогенное лечение

Антиандрогены блокируют внутриклеточные рецепторы, обладая большим аффинитетом, чем тестостерон, вызывая тем самым апоптоз клеток простаты.

Перорально назначаемые антиандрогены относят к двум основным группам:

  • антиандрогены, имеющие стероидную структуру (ципротерон, медроксипрогестерон);
  • нестероидные антиандрогены (флутамид, бикалутамид, нилутамид).

Стероидные антиандрогены обладают также супрессивным влиянием на гипофиз, за счёт которого происходит снижение уровня тестостерона, тогда как на фоне применения нестероидных препаратов уровень тестостерона остается нормальным или незначительно повышенным.

Стероидные антиандрогены

Ципротерон один из первых и самый известный препарат в группе антиандрогенов с прямым блокирующим действием на андрогеновые рецепторы, также снижающий концентрацию тестостерона в крови за счёт центральной супрессии (прогестагенные свойства). Ципротерон принимают внутрь, рекомендуемая доза -100 мг 2-3 раза в сутки.

В режиме монотерапии эффективность ципротерона сравнима с флутамидом.

Побочные эффекты ципротерона обусловлены гипогонаднзмом (снижение либидо, импотенция, повышенная утомляемость), до 10% пациентов могут испытывать тяжёлые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, что ограничивает использование данного препарата. Гинекомастия - побочный эффект менее чем у 20% мужчин, принимающих ципротерон. В литературе упоминают редкие наблюдения фульминантной гепатотоксичности.

Нестероидные антиандрогены («чистые» антиандрогены)

Блокирование андрогеновых рецепторов антиандрогенами приводит к увеличению концентрации ЛГ и тестостерона примерно в 1.5 раза за счёт механизма положительной обратной связи с гипоталамусом. Отсутствие снижения уровня тестостерона позволяет избежать ряда побочных эффектов, обусловленных гипогонаднзмом: потеря либидо, плохое самочувствие, остеопороз.

Несмотря на то что прямое сравнение трёх используемых препаратов (бикалутамид, флутамид, нилутамид) в режиме монотерапии не проводили, они практически не отличаются в выраженности фармакологических побочных эффектов: гинекомастии, мастодинии, приливах жара. Однако бнкалутамил несколько более безопасен в сравнении с нилутамидом и флутамидом.

Гинекомастия, мастодиния, приливы жара обусловлены периферической ароматизацией находящегося в избытке тестостерона до зстрадиола.
Токсичность в отношении ЖКТ (преимущественно диарея) более характерна для пациентов, принимающих флутамил. Гепатотоксичны (от лёгких до фульминантных форм) в той или иной степени все антиандрогены, в связи с этим необходим периодический контроль функции печени.

Несмотря на то что механизм действия "чистых" антиандрогенов не предполагает снижения уровня тестостерона, длительное сохранение эректильной функции возможно лишь у каждого пятого пациента.

Нилутамид. На настоящий момент нет исследований, касающихся использования данного препарата для монотерапии рака простаты в сравнении с другими антиандрогенами или кастрацией.

Недавно проведенные исследования использования нилутамида в качестве препарата второй линии для лечения пациентов с андрогенрефрактерным раком простаты, показали хороший ответ на терапию.

Нефармакологические побочные эффекты нилутамида включают нарушение зрения (длительная адаптация к темноте после яркого света - около 25% пациентов), у 1% пациентов возможна интерстициальная пневмония (вплоть до фиброза лёгкого), гепатотоксичность, тошнота, сенсибилизация к алкоголю.

Период полувыведения нилутамида составляет 56 ч. элиминация происходит при участии системы цитохрома Р450 печени. Рекомендуемая дозировка препарата - 300 мг однократно в Сутки в течение 1 мес, далее поддерживающая доза 150 мг однократно в сутки.

Флутамид - первый препарат из семейства «чистых» антиандрогенов. Флутамид - пролекарство. Период полувыведения активного метаболита, 2-гидроксифлутамида, составляет 5-6 ч, это делает необходимым 3-кратный суточный режим дозирования (250 мг 3 раза в сутки). Выведение 2-гидроксифлутамида осуществляют почки. В отличие от стероидных антиандрогенов, побочные эффекты вследствие задержки жидкости в организме или тромбоэмболические осложнения отсутствуют

Использование флутамида в качестве монотерапии в сравнении с орхэктомией и максимальной андрогенной блокадой не влияет на продолжительность жизни пациентов с распространёнными формами рака простаты.

Нефармакологические побочные эффекты - диарея, гепатотоксичность (редко - фульминантные формы).

Бикалутамид - нестероидный антиандроген с длительным периодом полувыведения (6 сут). Бикалутамид назначают 1 раз в сутки, для него характерна большая комплаентность.

Бикалутамид обладает наибольшей активностью и наилучшим профилем безопасности среди «чистых» антиандрогенов. На фармакокинетику препарата не влияют возраст, почечная и печеночная недостаточности лёгкой и средней степеней тяжести.

У большинства пациентов уровень тестостерона в крови остаётся неизменным. Использование бикалутамида в дозе 150 мг у пациентов с местнораспространённой и метастатической формами заболевания по эффективности сопоставимо с оперативной или медикаментозной кастрацией. При этом он обладает гораздо лучшей переносимостью с позиций сексуальной и физической активности. Однако частота гинекомастии (66,2%) и мастодинии (72.8%) у этой группы пациентов высокая.

Применение бикалутамида не рекомендуют пациентам с ограниченными формами заболевания, поскольку оно сопряжено с уменьшением продолжительности жизни. Ответ на гормональное лечение

После назначения препаратов, вызывающих андрогенную депривацию. эффект в той или иной степени очевиден у большинства пациентов. Учитывая то, что мишень для гормонального лечения - андрогенчувствительные клетки простаты, неполный или стёртый эффект свидетельствует о наличии популяции андроген-рефрактерных клеток. ПСА как биологический маркёр обладает определённой предсказательной способностью в отношении ответа на гормональное лечение. К примеру, у пациентов с динамикой снижения ПСА более 80% после 1 мес гормональной терапии, продолжительность жизни значительно больше. Также предсказательной способностью обладают такие показатели, как надир ПСА и уровень тестостерона до начала лечения.

Вероятность перехода в андрогенрефрактерную форму рака простаты в течение 24 мес в 15 раз выше у пациентов, у которых уровень ПСА на фоне гормонального лечения не достиг неопределяемых значений в крови. Повышение суммы Глисона на 1 балл увеличивает вероятность развития андрогенрефрактерного рака на 70%.

При расчёте вероятности прогрессирования заболевания необходимо учитывать динамику роста количества ПСА до начала лечения и снижения уровня на фоне гормонального лечения. Быстрый рост уровня ПСА до начала лечения и медленное его снижение - прогностически неблагоприятные факторы в отношении продолжительности жизни пациентов.

Практически всем пациентам без исключения, клинически более не отвечающим на гормональное лечение (переход в андроген-рефрактерную форму рака простаты), необходимо находиться в состоянии андрогенной блокады, поскольку оставаясь рефрактерными к отсутствию андрогенов, клетки простаты чувствительны к ним. По данным некоторых авторов, предикторы продолжительности жизни у данной группы пациентов - общий соматический статус, активность ЛДГ и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, уровень гемоглобина и выраженность ответа на лечение второй линии. Также предикторами служат 50% снижение уровня ПСА на фоне химиотерапии, наличие или отсутствие болезней внутренних органов, исходный уровень ПСА.

Комбинированное гормональное лечение

Минимальная андрогенная блокада (периферийная андрогенная блокада)

Предполагает одновременное использование ингибитора 5-а-редуктазы и нестероидного антиандрогенного препарата. Достоинства данной схемы лечения - сохранение качества жизни и сексуальной функции на приемлемом уровне

До получения окончательных результатов клинических исследований использование данной схемы лечения не рекомендовано.

 

Максимальная андрогенная блокада

Учитывая то, что после оперативной или медикаментозной кастрации в крови поддерживается определённый низкий уровень андрогенов, выделяемых надпочечниками, концепция максимальной андрогенной блокады (сочетание кастрации и антиандрогенов) интересна.

Тем не менее клиническая выгода от такой схемы лечения сомнительна в условиях повседневной клинической практики.

Систематические обзоры и метаанализы недавно завершившихся масштабных исследований показали, что 5-летняя выживаемость пациентов на фоне максимальной андрогенной блокады выше таковой у пациентов, получавших монотерапию (кастрация) менее чем на 5%.

Использование максимальной андрогенной блокады у пациентов с распространёнными формами рака простаты сопряжено с большой частотой и выраженностью побочных эффектов, а также со значительным увеличением стоимости лечения.

Постоянное или интермиттирующее гормональное лечение

Через какое-то время после начала лечения, направленного на депривацию андрогенов, раковые клетки в простате получают андрогенрефрактерный статус: отсутствие андрогенов более не служит триггером апоптоза для определённых клеточных линий.

Концепция интермиттирующего гормонального лечения основана на предположении о том. что при отмене гормональной терапии дальнейшее развитие опухоли происходит за счёт дифференцировки андрогенчувствительной клеточной линии. тем самым, позволяя многократно использовать феномен отмены андрогенов. Именно поэтому может быть отложен во времени переход рака простаты в андрогенрефрактерный.

Кроме того, интермиттирующее гормональное лечение позволяет добиться улучшения качества жизни пациентов в промежутки между терапевтическими циклами, а также сократить расходы на лечение.

Эквивалентность интермиттирующего и непрерывного подходов в лечении пациентов с метастатическим раком простаты, а также рецидивом после радикального лечения подтверждена рядом клинических исследований.

В одном из исследований надир ПСА, достигаемый после 9 мес вводного гормонального лечения, служил независимым прогностическим фактором продолжительности жизни пациентов. Снижение уровня ПСА после вводного цикла лечения менее 0,2 нг/мл, менее 4 нг/мл, более 4 нг/мл соответствовал средней продолжительности жизни пациентов с распространёнными формами раком простаты 75 мес, 44 мес и 13 мес соответственно.

Немедленное или отложенное гормональное лечение

В настоящее время отсутствует четкое мнение, касающееся времени начала гормонального лечения. Предложенные ранее режимы предполагают возможность начала терапии как непосредственно после неудачи радикального лечения, так и после появления клинических признаков метастазирования.

Подобная ситуация связана с отсутствием возможности экстраполировать результаты клинических исследований ввиду их ограниченности в повседневную практику.

Течение рака простаты и использование гормонального лечения характеризует ряд фактов.

Во-первых даже у мужчин, интактных в гормональном плане, прогрессирование рака простаты занимает длительное время. Исследования показывают, что после рецидива рака простаты до метастазирования проходит 8 лет. ещё 5 лет с момента метастазирования до смерти пациента.

Во-вторых, у 20% мужчин на фоне проводимого гормонального лечения по поводу рака простаты причина смерти не будет связана с этим заболеванием, в то время как у остальных причиной смерти - переход рака в гормонрефрактерную форму. Одно из проспективных рандомизированных исследований показывает. что через 10 лет после начала гормонального лечения у группы пациентов, в живых осталось лишь 7%. Средняя продолжительность жизни после начала гормональной терапии составляет 4,4 года, после 8 лет в живых остаются около 4,5% пациентов.

В-третьих, гормональное лечение отнюдь не безвредно. Не принимая во внимание побочные эффекты терапии, мужчины, получающие гормональное лечение по поводу рака простаты, стареют гораздо быстрее, что ведёт за собой раннюю смерть от причин, связанных с возрастом.

В связи с этим необходим обоснованный подход к выбору времени начала гормонального лечения у пациентов с раком простаты.

В настоящее время существует вполне определённая позиция, касающаяся гормонального лечения у пациентов с локализованным раком простаты. Продолжительность жизни данной группы пациентов в условиях проведения гормональной терапии значительно ниже таковой при отложенной стратегии лечения. Это связано с тем. что назначение гормонального лечения ведёт к быстрому старению тех пациентов, у которых риск смерти от рака простаты и так низкий.

В подобной ситуации назначение гормонального лечения необходимо детально обсуждать с самим пациентом.

Рак простаты с метастазами в регионарные лимфатические узлы

Результаты немедленного и отложенного лечения при помощи гормональных препаратов у пациентов со стадией заболевания pNl-З (гистологическое исследование после РПЭ) оценивала группа исследователей Eastern Cooperative Oncology Grоuр (ECOG) и Европейская организация по исследованию и лечению рака мочевого пузыря.

Первое исследование показало, что после 7,1 лет наблюдения смертность в группе пациентов с отложенным лечением превышала таковую в группе пациентов с немедленной гормональной терапией. Последующее обновление информации об этом исследовании показало, что средняя продолжительность жизни на фоне немедленного лечения составляет 13,9 лет против 11,3 лет у пациентов с отложенной терапией заболевания. Несмотря на высокий уровень смертности от не связанных с раком простаты причин (55 против 11% в группе с отложенной терапией), немедленное применение гормонального лечения обладало несомненным клиническим преимуществом.

Тем не менее чёткая интерпретация и объективность результатов данного исследования ограничены в связи с малой группой исследуемых пациентов (100 мужчин), отсутствием расчета корреляции продолжительности жизни и степени дифференцировки опухолевых клеток, отсутствием группы пациентов, получавших только гормональное лечение.

Исследование, выполненное группой Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря (302 пациента со стадией заболевания pN1-З. М0 без первичного лечения основного очага) показало, что средняя продолжительность жизни пациентов, получавших гормональное лечение немедленно после установления диагноза, составляла 7,8 лет в сравнении с 6,2 лет в группе пациентов с отложенной терапией.

Местнораспространённый и бессимптомный метастатический рак простаты

В одном из исследований Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group (934 пациента), начатом ещё в 1997 году (результаты оценены в 2004 году) было показано, что для пациентов данной группы немедленное назначение гормонального лечения обладает положительным эффектом, как на раково-специфическую продолжительность жизни, так и на выраженность симптомов, связанных с раком простаты. Тем не менее на фоне длительного наблюдения пациентов, общая продолжительность жизни в зависимости от времени начала гормонального лечения достоверно не изменялась.

Выводы

  • Гормональное лечение нельзя применять у мужчин с локализованным раком простаты, поскольку это не приводит к увеличению общей продолжительности жизни, лишь ухудшая показатели смертности за счёт других причин.
  • Для пациентов с местнораспространённым, бессимптомным метастатическим и симптоматическим, но не сталированным раком простаты использование немедленного гормонального лечения приводит к значительному увеличению раково-специфической продолжительности жизни, не влияя на общую выживаемость.
  • У пациентов с раком простаты со стадией N+ после РПЭ средняя продолжительность жизни значительно выше при использовании немедленного гормонального лечения, для пациентов без первичного лечения увеличение продолжительности жизни не значимо.

Наблюдение пациентов с раком простаты, получающих гормональное лечение

  • Пациентов обследуют через 3 и 6 мес после начала лечения. Минимальный объём обследования: определение уровня ПСА, пальцевое ректальное исследование и тщательная оценка симптомов, направленная на получение свидетельств эффективности лечения и его побочных эффектов.
  • Наблюдение пациента осуществляют на индивидуальной основе с учётом симптомов, прогностических факторов и назначенного лечения.
  • Пациентов со стадией заболевания М0 с хорошим ответом на лечение, обследуют (оценка симптомов, пальцевое ректальное исследование, определение ПСА) каждые 6 мес.
  • Пациентов со стадией заболевания M1 с хорошим ответом на лечение, обследуют (оценка симптомов, пальцевое ректальное исследование, определение ПСА, общеклинический анализ крови, креатинин, щелочная фосфатаза) каждые 3-6 мес.
  • В случаях, когда есть признаки прогрессирования заболевания или при плохом ответе на лечение, необходим индивидуальный подход к наблюдению.
  • Рутинное использование инструментальных методов обследования (УЗИ, МРТ, КТ, остеосцинтиграфия) при стабильном состоянии пациента не рекомендуют.

 

Осложнения гормонального лечения рака простаты

Побочные эффекты гормонального лечения пациентов с раком поостаты известны в течение длительного времени (табл. 33-19). Некоторые из них Козине негативно влияют на качество жизни пациентов, в особенности молодых в то время как другие могут значительно увеличивать риск проблем со здоровьем ассоциированных с возрастными изменениями.

Побочные эффекты гормонального лечения

Кастрация

Побочные эффекты

Лечение/профилактике

Снижение либидо

Нет

Импотенция

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5, интракавернозные инъекции, терапия с использованием локального отрицательного давления

Приливы жара (55-80% пациентов)

Ципротерон, клонидин. венлафаксин

Гинекомастия, мастодиния (50% максимальная андрогенная блокада, 10-20% кастрация)

Профилактическая лучевая терапия, маммэктомия, тамоксифен, ангибиторы ароматазы

Увеличение массы тела

Физические упражнения

Мышечная слабость

Физические упражнения

Анемия (тяжёлая степень у 13% пациентов с максимальной андрогенной блокадой)

Препараты эритропоэтинов

Остеопения

Физические упражнения, препарата кальция и витамина D, бисфосфоната

Когнитивные расстройства Нет
Патология сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) Парентеральное введение, антикоагулянты
Антиандрогены
Стероидные
Фармакологические побочные эффекты: снижение либидо, импотенция, редко гинекомастия  
Нефармакологические  
Нестероидные
Фармакологические побочные эффекты: мастодиния (40-72%), приливы жара (9-13%), гинекомастия (49-66%) Профилактическая лучевая терапия , маммэктомия, тамоксифен, ангибиторы ароматазы
Нефармакологические  

 

 

 

Остеопороз

Вероятность переломов костей в группе пациентов, получающих гормональное лечение по поводу рака простаты, значительно превышает таковую в популяции. Гормональное лечение в течение 5 лет увеличивает риск переломов в 1,5 раза, в течение 15 лет - более чем в 2 раза.

Диагностика оетеопороза заключается в выполнении рентгенабсорбциометрии для определения костной плотности бедренной кости, выполняемую всем мужчинам, которым планируют гормональное лечение.

Повысить минеральную плотность позволяют регулярные физические упражнения, отказ от курения, использование препаратов кальция и витамина D. Для предупреждения остеопороза используют препараты из группы бисфосфонатов Бисфосфонаты (предпочтительно, золедроновая кислота) необходимо назначать всем мужчинам с подтвержденным остеопорозом.

Приливы жара

Приливы жара субъективное ощущение жара в верхней части тела и голове. объективно сопровождаемое повышенной потливостью.

Предположительно причина данного осложнения повышение тонуса адренергических центров в гипоталамусе, патологические отклонения в концентрации бета-эндорфинов, влияние пептидов, связанных с геном кальцитонина, на центры терморегуляции гипоталамуса.

Лечение приливов жара необходимо проводить только у пациентов, не толерантных к этому побочному эффекту гормонального лечения.

Ципротерон (начальная доза 50 мг/сут. в дальнейшем титрование до 300 мг/сут) за счёт своего прогестагенного действия значительно уменьшает частоту приливов жара.

Применение эстрогенов (диэтилстильбэстрол в минимальной дозе или эстрадиол в трансдермальной форме) наиболее эффективно (эффективность более 90%). Тем не менее выраженная мастодиния и тромбоэмболические осложнения вследствие назначения эстрогенов, как правило, ограничивают их применение.

Антидепрессанты (в особенности, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин) снижают частоту приливов жара на 50%.

Сексуальная функция

Около 20% пациентов, получающих гормональное лечение, в той или иной мере сохраняют сексуальную функцию. Либидо подвергается негативному влиянию в большей степени. Лишь около 5% пациентов сохраняют высокий уровень сексуального интереса.

У определённой группы пациентов эффективны пероральные ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, интракавернозные инъекции алпростадила.

Гинекомастия

Гинекомастия вызвана избытком эстрогенов в организме (терапии эстрогенами, периферическая трансформация андрогенов в эстрогены при лечении антиандрогенными препаратами); до 66% пациентов, принимающих бикалутамид в дозе 150 мг. обнаруживают гинекомастию, из них до 72% отмечают боль в молочных железах.

Для предупреждения или устранения болезненной гинекомастии исследовали возможность использования лучевой терапии (10 Гр), которая неэффективна, если гинекомастия уже проявилась. Для лечения этого осложнения также применяют липосакцию и мастэктомию. Для уменьшения выраженности мастодинии используют тамоксифен.

Анемия

Нормохромную, нормоцитарную анемию обнаруживают у 90% пациентов, получающих гормональное лечение по поводу рака простаты. Как правило, отмечают снижение содержания гемоглобина около 10%. Концентрация гемоглобина уменьшается через 1 мес. у большинства мужчин (87%) возвращается к исходным значениям через 24 мес в силу компенсаторных механизмов.

Для лечения анемии, вне зависимости от этиологии, используют препараты рекомбинантного эритропоэтина. Анемия обратима после отмены гормональной терапии в течение года.

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи



Новейшие исследования по теме Метастатический рак простаты - Лечение

Обнаружен механизм, связывающий трихомониаз и рак простаты
Учёные обнаружили ещё одно полезное свойство аспирина - он способен свести к минимуму риск развития онкологического заболевания предстательной железы у мужчин.

Другие статьи по теме

Его можно характеризовать как пограничное состояние, которое впоследствии способно спровоцировать развития ряда болезней: подагра, мочекаменная болезнь и так далее.

Орхоэпидидимит (или эпидидимоорхит) — это одновременное объединение двух отдельных инфекционновоспалительных урологических заболеваний, которые могут провоцировать и развивать друг друга.

Воспаление мочевыводящих путей в медицине называют циститом. У женщин заболевание возникает чаще, особенно после сексуального контакта.

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.