^

Здоровье

Лекарства для предупреждения и коррекции сердечной недостаточности

Проблема поддержания сократительной деятельности сердца и, в определенной мере, управления ею является ключевой при кардиогенном шоке, однако нередко она возникает и в ходе терапии шока любого генеза у пострадавших с больным, ослабленным или «изношенным» сердцем, страдающих ишемической болезнью сердца, при массивном освобождении микробных токсинов, воздействии на миокард химических факторов анафилаксии и т. п. Общая стратегия лекарственной профилактики и терапии острой сердечной недостаточности (ОСН) не сводится к дополнительному использованию резерва сердца путем стимуляции миокарда и предполагает:

  1. создание условий, облегчающих работу сердца: допустимое при данном состоянии гемодинамики пред- и/или постнагрузки со снижением ОПС, давления в сосудах малого круга, давления наполнения камер левого сердца, работы левого желудочка и общего 02-запроса сердца;
  2. применение бета-адреноблокаторов (бета-адренолитиков) с целью уменьшения симпатической гиперактивации, ведущей к быстрому исчерпанию резерва сердца, углублению гипоксии и нарушениям ритма;
  3. использование лекарственных средств, улучшающих доставку кислорода (коронародилятаторы, кислородотерапия, в том числе оксигеногипербаротерапия) и энергетический статус миокарда (креатинфосфат, реполяризующий раствор, рибоксин);
  4. применение кардиотонических и кардиостимулирующих средств при выраженном уменьшении сократительной работы левого желудочка, которое не удается предупредить иными способами.

Первый подход к профилактике и лечению ОСН имеет строгие показания, реализуется с помощью сосудорасширяющих средств. Второй подход предполагает использование бета-адренолитиков, в основном, анаприлина (индерал, обзидан, пропранолол) в начальной стадии инфаркта миокарда, когда вследствие психоэмоционального напряжения и болей обычно резко возрастает симпатоадреналовая активация сердца (рост ЧСС, кислородного запроса, углубление гипоксии миокарда в зоне ишемии и пограничной зоне, возникновение аритмий и т. п.). Неоправданный состоянием гемодинамики гиперкинетический тип кровообращения часто выявляется в начальной фазе инфаркта миокарда, создает дополнительную нагрузку на пораженный левый желудочек, ускоряет развитие и углубляет последующую ОСН.

В этих условиях раннее (в первые 6 часов после появления признаков инфаркта миокарда) применение анаприлина (ориентировочная доза 0,1 мг/кг в вену) снижает на 20-30% ЧСС, на 20-25 % уменьшает зону некроза (по клиническим показателям), втрое сокращает частоту возникновения фибрилляции желудочков в первые 48 часов и последующую смертность больных, перенесших острую фазу инфаркта миокарда. Применение бета-адренолитиков (селективный бета1-адренолитики (AЛ) не имеют очевидных преимуществ перед анаприлином или даже уступают ему) показано при АДс не менее 110 мм рт. ст. и ЧСС не ниже 60 в минуту. Наличие брадикардии, блоков проведения является противопоказанием, в подобной ситуации бета-AР могут усугубить блок и провоцировать слабость синусового узла. При шоке иного происхождения, по-видимому, нет патофизиологических обоснований для применения бета-AЛ. Более того, их введение может осложнить течение процесса.

Кардиотонические и кардиостимулирующие средства используются при снижении производительности сердца, если его не удалось предупредить иными способами нередко в сочетании с сосудорасширяющими средствами. В связи с открытием и введением в практику лечения ОСН ряда новых кардиотропных препаратов, занимающих промежуточное положение между типичными кардиотоническими (сердечные гликозиды) и кардиостимулирующими (изопротеренол, адреналин) средствами, границы между этими группами стали менее четкими. Хотя первичный механизм действия препаратов этих групп существенно различается, их положительный инотропный эффект, ради которого они, собственно, и применяются для лечения ОСН, одинаков и, в конечном счете, определяется увеличением количества ионов кальция, поступающих в кардиомиоциты извне (порядка 10-15 %) и освобождаемых из саркоплазматических депо и митохондрий (порядка 85-90 %) в фазу возбуждения (деполяризации) клеточной мембраны. Поскольку многие кардиотропные средства, медиаторы и гормоны оказывают влияние на этот процесс, имеет смысл рассмотреть его несколько подробнее.

Ионам кальция отводят роль универсального сопрягающего фактора, который в различных тканях, в том числе в миокарде, реализует возбуждение мембраны в соответствующий клеточный ответ. Поступление Са2+ в кардиомиоциты осуществляется по медленно проводящим («медленным») ионным каналам двух типов. Потенциал-зависимые кальциевые каналы (1 тип) открываются вслед за распространением волны возбуждения мембраны, обусловленной последовательным «взрывным» открытием быстропроводящих натриевых каналов и входящим натриевым током (фазы 0 и 1 электрического цикла). Увеличение концентрации ионов натрия в толще мембраны и в цитозоле, по-видимому, является главным стимулом, открывающим медленнопроводящие потенциалзависимые кальциевые каналы; начальное поступление Са2+ в цитозоль приводит к массивному выходу его из внутриклеточных депо (фаза 2 электрического цикла). Полагают также, что в процессе деполяризации клеточной мембраны от ее липидов может отщепляться инозинтрифосфат (ИТФ) - химический посредник, открывающий кальциевые каналы в саркоплаз- матической сети. В цитозоле кардиомиоцитов ионы кальция (концентрация их в области миофибрилл растет на порядок и более) специфически связываются с белком актомиозинового комплекса тропонином. Последний меняет свою конформацию, вследствие чего снимается препятствие для взаимодействия актина и миозина, скачкообразно возрастает от близкой к нулю до пиковой АТФ-азная активность миозина и способность комплекса переводить энергию химической связи АТФ в механическую работу сердца.

Второй этап медленнопроводящих мембранных каналов для ионов кальция называют гормоно- или медиаторзависимыми, поскольку они сопряжены с адренорецепторами (возможно, и с другими факторами гуморальной регуляции) и опосредуют стимулирующее влияние симпато-адреналовой системы на работу сердца. Взаимодействие рецептора с агонистом (норадреналин, адреналин и их аналоги) приводит к активации аденилатциклазы, образованию в кардиомиоцитах цАМФ, которая связывается с неактивной протеинкиназой и переводит ее в активную форму. Последняя фосфорилирует один из белков кальциевого канала, в результате чего канал открывается и пропускает в цитозоль в соответствии с градиентом концентрации ионы кальция. Гормонозависимые медленно проводящие каналы в клеточной мембране, саркоплазматической и митохондриальной мембранах оказывают усиливающее, модулирующее влияние на функцию потенциалзависимых каналов и в 2-4 раза увеличивают вхождение Са2+ в сердечные волокна. В синусовом узле это приводит к возрастанию автоматизма и ЧСС, в йроводящей системе - к улучшению проводимости (до определенной степени; перегрузка клетки Са2+ ухудшает проводимость), а при наличии предпосылок (например, гипоксии) - к возникновению гетеротропных очагов возбуждения, в кардиомиоцитах - к усилению сокращений сердца. Вагусные влияния через М-холинорецепторы мембраны тормозят функцию аденилатциклазы и таким путем задерживают вход Са2+ через гормонозависимые каналы и дальнейшую цепь реакций.

Многие кардиотропные средства оказывают свое влияние на силу и частоту сердечных сокращений, другие свойства миокарда (проводимость, метаболические сдвиги, 02-запрос) за счет изменения проводимости кальциевых каналов и поступления Са + в цитозоль. Эти влияния могут быть как позитивными - увеличение входа иона (положительный инотропный и хронотропный эффекты), так и негативными - ингибирование входа Са + (противоаритмический и кардиопротективный эффекты). Обе группы средств находят применение в неотложной кардиологии и реаниматологии. Механизм действия препаратов на проводимость кальциевых каналов различен, что и определяет их свойства.

В настоящем разделе главы рассматриваются свойства и общие принципы применения препаратов с положительным инотропным действием для профилактики и лечения ОСН при шоке разного генеза. Эти препараты существенно различаются по влиянию на работу сердца и системную гемодинамику. При их клинической оценке важное значение придают следующим критериям:

  1. быстрота наступления и надежность позитивного инотропного эффекта, его дозозависимость (регулируемость);
  2. степень повышения 02-запроса миокарда, что особенно важно при наличии в нем очага ишемии;
  3. влияние на ЧСС в дозах, обеспечивающих необходимый инотропный эффект;
  4. характер влияния на тонус сосудов в целом (ОПС) и в отдельных областях (мезентериальные, легочные, почечные, венечные сосуды);
  5. влияние на проводимость импульсов в сердце, особенно при дефектах проведения, аритмогенной опасности препарата.

Действие препаратов на проводимость кальциевых каналов

 

Группы лекарственных средств

Механизм действия

Усиливают вхождение ионов кальция в цитозоль

Сердечные гликозиды

Тормозят Nа++ К+-АТФ-азу мембран, увеличивают обмен Nа+ на Са+, вхождение внеклеточного Са и его осво­бождение саркоплазматической сетью преимущественно по потенциалзависимым каналам

Бета-адреномиметики

Избирательно активируют гормонозависимый вход Са2+, сопряженный с функцией аденилатциклазы и цАМФ; яв­ляются агонистами бета-АР в синусном узле, проводящей и сократимой ткани сердца

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Задерживают инактивацию цАМФ в волокнах сердца, усиливают и удлиняют его влияние на проведение СА+ че­рез гормонозависимые каналы

Агонисты кальция

Связываются по специфическим рецепторам кальциевых каналов и открывают их для Ca+

Тормозят вхождение ионов кальция в цитозоль

Агонисты каль­ция*

Взаимодействуют с белком-рецептором кальциевых ка­налов, препятствуют их открытию и тормозят вхождение Ca+ через гормонозависимые и (слабее) потенциалзависимые каналы

Бета-адренолитики (бета-адреноблокаторы)

Избирательно блокируют синаптические и внесинаптические бета-АР, препятствуют активирующему влия­нию симпатоадреналовой системы на вход Ca+- через гор­монозависимые каналы

М-холиномиметики, антихолинэстеразные средства

Ингибируют аденилатциклазу гормонозависимых ка­налов и образование цАМФ, активирующего вход Са

Противоаритмические средства груп­пы хинидина, местные анестетики, большие дозы барбитура­тов

Тормозят вход Nа+ по «быстрым» каналам и вторичное открытие кальциевых каналов, оказывают более слабое прямое ингибирующее влияние на вход Са

* - Перспективная группа веществ, интенсивно изучаемых фармакологами препаратов с кардиоселективным агонистическим действием на проводимость кальциевых каналов пока не выявлено.

При выборе и использовании лекарственных средств с положительным инотропным действием при шоке или угрозе шока разного генеза необходимо иметь в виду взаимосвязь различных сторон фармакодинамики препаратов. В любом случае инотропный эффект сопровождается дополнительным расходом макроэргов и, как следствие этого, повышением 02-запроса сердца, мобилизацией (до истощения) его функционального и биохимического резервов. Однако степень роста О2-запроса и вероятность истощения резервов в большей мере зависит от повышения ЧСС, чем от инотропного эффекта. Поэтому усиление сократительной работы сердца при одновременном снижении исходно высокой ЧСС может сопровождаться относительным понижением потребления О2 левым желудочком, а КПД сердца будет возрастать. Понижению О2-запроса способствует уменьшение нагрузки, т. е. одновременное с инотропным вазодилятаторное действие препарата (активация сосудистых бета2-АР, сочетание с вазодилятатором), тогда как сосудосуживающий эффект и увеличение ОПС (активация сосудистых альфа-АР) дадут дополнительный к инотропному действию прирост потребления О2. При кардиогенном шоке и угрозе его развития важное значение приобретает способность инотропного средства расширять венечные сосуды, улучшать кровоток в ишемизированной и пограничной зонах миокарда, снижать конечнодиастолическое давление левого желудочка (КДДЛЖ) и нагрузку на пораженное сердце, минимальная аритмогенная опасность.

Сердечные гликозиды быстрого действия

Эти лекарственные средства традиционно рассматриваются как одно из первых назначений врача при ОСН разного генеза. Механизм действия принято объяснять избирательным ингибированием Nа+ + К+-АТФ-азы мембран (рецептор гликозидов, а также предполагаемого эндогенного регулятора силы сокращений), в результате чего возрастает внутримембранный обмен Nа+ на Са2+ и увеличивается вход последнего в клетку извне и из депо в саркоплазматической сети. Ряд факторов не укладывается в классическую теорию, но она пока остается ведущей. Сердечные гликозиды усиливают поток Са2+ через потенциалзависимые каналы и, видимо, мало влияют на гормонозависимые. Прямого действия на бета-АР не оказывают, поэтому их влияние на ЧСС носит вторичныи и неоднозначный характер (рефлекторная активация вагусных влияний, высвобождение НА окончаниями симпатических волокон). Урежение ЧСС более типично, особенно для гликозидов дигиталиса. Малая терапевтическая широта, отрицательное влияние на проводимость в атриовентрикулярном узле и в волокнах Гиса-Пуркинье (при наличии предпосылок) хорошо известны, как и высокая аритмогенная опасность. Различные нарушения сердечного ритма - наиболее частое осложнение при передозировке препаратов и снижении к ним толерантности больного, а также при сочетании их с рядом лекарственных средств.

Положительный инотропный эффект сердечных гликозидов выражен не ярко, наступает не сразу и сравнительно медленно достигает пика, но продолжается долго и практически не зависит от дозы. Их позитивное влияние на гемодинамику и выживаемость доказано при травматическом, ожоговом и токсическом шоке в эксперименте. В связи с особенностями фармакокинетики сердечные гли-козиды в большей мере нужно рассматривать как средства профилактики ОСН при этих видах шока, чем лечении, особенно в крайне острых критических ситуациях.

Эффективность гликозидов при инфаркте миокарда и кардиогенном шоке проблематична, т. к. имеются данные об увеличении зоны некроза при их применении, а опасность аритмий и блокад проведения резко возрастает. По мнению большинства клиницистов, применение сердечных гликозидов при кардиогенном шоке и для его профилактики у больных с инфарктом миокарда ненадежно и рискованно. Единственное показание - наличие

Факторы, снижающие переносимость сердечных гликозидов и провоцирующие развитие осложнений

Патофизиологические

  • Пожилой возраст больного
  • Гипокалиемия
  • Гиперкальциемия
  • Гипомагниемия
  • Дыхательный и метаболический алкалоз
  • Высокая температура тела
  • Гипоксемия
  • Гипотиреодизм
  • Легочное сердце
  • Инфаркт миокарда

Лекарства, опасные в сочетании с сердечными гликозидами

  • Бета-адреномиметики, эуфиллин
  • Циклопропан, галоидсодержащие препараты
  • Общие анестетики
  • Дитилин
  • Препараты кальция
  • Хинидин и аналоги
  • Амиодарон
  • Антагонисты кальция

Верошпирон синусовых тахиаритмий и мерцания предсердий. В подобных случаях предпочтение отдается препаратам дигиталиса, хотя и имеются экспериментальные данные об их умеренном коронаросуживающем действии.

При решении вопроса о назначении сердечных гликозидов при шоке иного происхождения должны быть исключены факторы, снижающие толерантность к этим средствам (чаще наблюдается гипокалиемия), а фаза насыщения достигается внутривенным введением дробных доз, что несколько уменьшает вероятность осложнений, но не гарантирует от них. Для устранения возможных аритмий наготове должен быть реполяризующий раствор или раствор панангина.

Адреномиметики

Адреномиметические средства составляют основу инотропной терапии тяжелой ОСН при шоке любого генеза. Действие их первично направлено на гормоно (медиатор)-зависимый вход Са2+ и сопряжено с вовлечением в реакцию клеток аденилатциклазного механизма. Положительный хроно-, дромо- и инотропный эффекты адреномиметиков обусловлены их взаимодействием с бета-АР. Представления о роли немногочисленных миокардиальных альфа-АР противоречивы и, по-видимому, рецепторы этого типа не играют существенной роли в регуляции силы и частоты сердечных сокращений.

Препараты с неселективным альфа-бета-адреномиметическим действием (норадреналин, метараминол и др.) за счет активации бета-АР оказывают положительный инотропный эффект, но он в значительной степени обесценивается более сильным влиянием этих средств на альфа-АР сосудов, приводящим к резкому подъему ОПС и увеличению нагрузки на сердце. В качестве кардиотропных препаратов они сейчас почти не используются, но при лечении ими острых гипотензий их инотропное действие является полезным и должно учитываться, как и обычно вызываемая рефлекторная брадикардия.

Основное место в терапии ОСН принадлежит адрено- и дофаминомиметикам с выраженным селективным действием на бета- АР. Соотношение положительного инотропного и хронотропного действия определяются степенью активации клеток синусного узла и сократимой ткани, а также подтипом бета-АР, на который влияние препарата преобладает. Степень избирательности действия адреномиметиков на бета1- и бета-2-АР относительна и при увеличении темпа вливания (дозы, концентрации) препаратов различия между ними могут стираться. В целом же селективные бета1-адреномиметики в большей мере активируют силу сердечных сокращений, чем их частоту, и оказывают более экономный кардиостимулирующий эффект по сравнению с бета2- и неселективными бета1-бета2-адреномиметиками.

Влияние адреномиметических средств иа работу сердца и основные показатели гемодинамики

Показатель

Альфа-бета-АМ

Неселективные бета-АМ

Селективные бета1- АМ

Селективные бета2-АМ

Дофаминомиметики

 

НА, метараминол

А

Изопротеренол, ор­ципреналин

Добутамин, преналтерол и др.

Салбутамол, тербуталин и др.

Дофамин, ибопамин и др.

Частота сердечных сокращений

-+

+++

++++

0+

++

0+

Индекс систоличес­кого объема сердца

+

++

++++

+++

++

+++

Индекс минутного объема сердца

+

+++

+++

+++

++

+++

Потребление О2 мио­кардом

++

+++

++++

0+

+

+

Коронарный крово­ток

-+

++

++

+

++

+

Проводимость в А-V узле

+

+

++

+

+

0+

Аритмогенная опас­ность

+++

+++

++++

0+

+

+

Систолическое АД

+

+++

+++

++

+

++

Диастолическое АД

+++

-

0+

-0++

Давление в легоч­ных капиллярах

+++

++

-

-0+

-+

Давление наполне­ния левого желудочка

++

++

 

0-

 

-+

Конечное диастоли­ческое давление в левом желудочке

-+

 

 

 

 

 

Почечный кровоток

---

---

+

0+

0-

+++

Кровоток во внутренних органах

---

---

++

0

++

++-

Общее периферическое сопротивление сосудов

+++

+

-

-0+

* Направленность действия ряда адреномиметиков может изменяться при увеличении темпа вливания (дозы).

В соответствии с преобладанием действия на тот или иной подтип бета-АР адреномиметики делят на следующие подгруппы.

Неселективные бета1-бета2-адреномиметики - изопротеренол (изадрин), орципреналин (алупент), адреналин (дополнительно активирует альфа-АР). Обладают ярко выраженным кардиостимулирующим действием с положительным хронотропным (несколько преобладает), инотропным и дромотропным эффектами, значительно увеличивают 02-запрос миокарда, легко провоцируют или усиливают нарушения ритма и увеличивают зону некроза при ишемии миокарда. Они различаются по влиянию на тонус сосудов: первые два препарата вследствие активации сосудорасширяющих бета2-АР снижают тонус сосудов и ОПС, могут также снизить среднее и диастолическое АД и вторично - коронарный кровоток. Препараты расширяют бронхи и уменьшают «заклинивающее давление» в капиллярах легких. В целом отличаются высокой надежностью инотропного действия, но и максимальной его ценой для сердца, обладают довольно кратковременным (управляемым) эффектом. Адреналин остается средством выбора в начале терапии анафилактического шока; вслед за ним в вену вводятся массивные дозы глюкокортикоида. 

Селективные бета1-адреномиметики - добутамин, преналтерол, ксамотерол и др. Положительный инотропный ответ (увеличение СИ, dp/dt левого желудочка, снижение конечно-диастолического давления левого желудочка - КДДЛЖ) не сопровождается значительным приростом ЧСС и 02-запроса сердца; опасность развития аритмий меньше, чем при применении препаратов предыдущей группы. В эксперименте и клинике лучше изучен добутамин, который обладает также несильным активирующим влиянием на альфа-AP сосудов, в связи с чем не снижает АД, напротив, способствует его восстановлению и поддержанию без существенного роста ОПС. Действует дольше изопротеренола и управляемость эффектом хуже. Как подчеркивалось, селективность действия препаратов группы относительна: соотношение бета1-/ бета-2-адреномиметического действия составляет 1/2. При увеличении темпа вливания (дозы) растет ЧСС и АД. 

Селективные бета2-адреномиметики - салбутамол, тербуталин, фенотерол и др. Соотношение бета2/бета1-миметической активности 1/3. По-видимому, вследствие меньшего представительства бета2-АР в предсердиях и желудочках сердца человека (порядка 1/3 общего числа бета-AP) препараты этой подгруппы оказывают менее отчетливый позитивный инотропный эффект, который к тому же сопровождается выраженным увеличением ЧСС. За счет активации бета2-АР эти препараты вызывают расширение сосудов со снижением ОПС и АД. В значительно меньших дозах (в 10-20 раз меньше кардиотропных) они оказывают сильный бронхорасширяющий эффект (предпочтительны при астматическом статусе, при анафилактическом шоке с явлениями бронхоспазма). Для коррекции ОСН сейчас применяются ограниченно, из-за тахикардии и возможности нарушений ритма. 

Дофаминомиметики - дофамин (допамин), ибопамин и др. Положительный инотропный эффект обусловлен не столько активацией ДА-Р, сколько прямым воздействием на бета1-АР и высвобождением НА из нервных окончаний при увеличении темпа вливания (дозы, концентрации). Влияние на бета2-АР слабое (при тестировании на бронхах в 2000 раз слабее адреналина). Дофамин сегодня, пожалуй, наиболее применяемое средство терапии ОСН при шоке разного генеза. Возможность последовательной активации дофаминовых, бета1-АР сердца и сосудистых альфа- АР при увеличении темпа вливания позволяет с помощью одного препарата получить относительно селективное действие на нужные типы рецепторов или их суммарное возбуждение с соответствующими фармакологическими ответами. Положительный инотропный эффект сходен с таковым при введении бета1-адреномиметиков, сочетается с дофаминомиметическим влиянием на сосуды (расширение почечных и мезентериальных, сужение кожных и мышечных), а при дальнейшем ускорении вливания - с норадреналиноподобным. Прирост ЧСС небольшой, но возрастает с увеличением дозы, как и аритмогенная опасность (связывают с освобождением НА); в этом плане дофамин уступает добутамину. При использовании вазопрессорных доз растет ОПС и может увеличиваться «заклинивающее давление» в капиллярах легких. Помимо лечения ОСН дофамин применяют для усиления почечной функции, особенно в сочетании с фуросемидом. Действие дофамина достаточно хорошо управляемо. Ибофамин, используемый перорально, хорошо резорбируется и оказывает продленное действие. Он может быть использован для поддерживающей терапии в постшоковом периоде, однако клинический опыт его применения пока невелик.

Таким образом, фармакология располагает довольно большим арсеналом препаратов разного типа, применение которых составляет основу кардиостимулирующей терапии ОСН в особо критических ситуациях.

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.




Новейшие исследования по теме Лекарства для предупреждения и коррекции сердечной недостаточности

У пожилых людей с высоким уровнем омега-3 жирных кислот в крови риск развития сердечной аритмии на 30% ниже, по сравнению со сверстниками с низким уровнем омега-3...

Австралийская компания Mesoblast Ltd заявила об эффективности терапии стволовыми клетками сердечной недостаточности...

Поделись в социальных сетях

Внимание!

Для простоты восприятия информации, данная инструкция по применению препарата "Лекарства для предупреждения и коррекции сердечной недостаточности" переведена и изложена в особой форме на основании официальной инструкции по медицинскому применению препарата. Перед применением ознакомьтесь с аннотацией, прилагающейся непосредственно к медицинскому препарату.

Описание предоставлено с ознакомительной целью и не является руководством к самолечению. Необходимость применения данного препарата, назначение схемы лечения, способов и дозы применения препарата определяется исключительно Лечащим врачом. Самолечение опасно для Вашего здоровья.

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.