Лечение остеоартроза: Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Результаты исследований свидетельствуют о возникновении симптомов со стороны пищеварительного тракта у 30% лиц, принимающих НПВП. Среди пациентов пожилого возраста, принимающих НПВП, частота случаев госпитализации по причине развития пептической язвы в 4 раза превышала таковую у лиц той же возрастной группы, не принимающих НПВП. По данным Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System (ARAMIS) , y 733 1000 больных с остеоартрозом, принимающих НПВП в течение 1 года, отмечены серьезные осложнения со стороны пищеварительного тракта. В США среди больных с ревматоидным артритом и остеоартрозом регистрируют 16,5 тыс. случаев смерти, обусловленной приемом НПВП, что сравнимо со смертностью от СПИДа и значительно превышает смертность от лимфомы Ходжкина, рака шейки матки, миеломной болезни или бронхиальной астмы. Поданным метаанализа 16 контролированных исследований обнаружено, что относительный риск возникновения тяжелых побочных эффектов (тех, что приводят к госпитализации или смерти) со стороны пищеварительного тракта у лиц, принимающих НПВП, был в З раза выше, чем улиц, не принимающих НПВП. Согласно результатам этого метаанализа, факторами риска возникновения тяжелых побочных эффектов были возраст старше 60 лет, заболевания пищеварительной системы (гастрит, пептическая язва) в анамнезе, сопутствующий прием ГКС; наивысший риск развития побочных реакций со стороны системы пищеварения отмечен в первые три месяца лечения.

Побочные эффеты НПВП

Побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта включают функциональные расстройства, эзофагит, стриктуры пищевода, гастрит, эрозии слизистой оболочки, язвы, перфорацию, желудочно-кишечное кровотечение, летальный исход. Кроме хорошо известных влияний НПВП на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, появляется все больше данных о развитии побочных эффектов в отношении слизистой оболочки как тонкого, так и толстого кишечника. Описаны НПВП-индуцированные энтеропатии, которые сопровождались образованием стриктур тонкого и толстого кишечника, язв, перфорацией, атрофией ворсин слизистой оболочки. S.E. Gabriel и соавторы (1991) описали нарушение проницаемости стенки кишечника у больных, принимавших НПВП.

По данным эндоскопических исследований, НПВП может вызывать эрозии и кровоизлияния в подслизистый слой в любом отделе пищеварительного тракта, но чаще всего в желудке в препилорическом отделе и антруме. В большинстве случаев эрозивно-язвенные осложнения терапии НПВП протекают бессимптомно.

В последнее время в ряде исследований установлено, что только угнетением ЦОГ-1 невозможно объяснить механизм образования НПВП-индуцированных язв. Важное значение имеет непосредственный повреждающий эффект НПВП на клетки слизистой оболочки желудка с поражением митохондрий и нарушением окислительного фосфорилирования, что в свою очередь нарушает энергетические процессы в клетке. Возможно, что для образования язв необходимо наличие двух факторов - угнетения ЦОГ-1 и нарушения окислительного фосфорилирования. Поэтому, вероятно, флурбипрофен и набуметон - препараты, не нарушающие окислительное фосфорилирование, лучше по сравнению с другими неселективными НПВП переносятся больными.

При постоянном приеме НПВП развитие побочных эффектов зависит от дозирования и длительности терапии. Прием НПВП на протяжении 3 мес вызывает побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта у 1-2% больных, на протяжении года - у 2-5%.

В настоящее время обсуждается возможная роль Helicobacter pylori в развитии НПВП-индуцированных побочных эффектов со стороны пищеварительной системы. Известно, что 95% больных с пептической язвой двенадцатиперстной кишки инфицированы Helicobacter pylori, в то же время в большинстве случаев НПВП-индуцированные побочные эффекты развиваются в слизистой оболочке желудка, где инфицированность составляет 60-80%. Кроме того, механизм повреждения слизистой оболочки пищеварительного тракта Helicobacter pylori не связан с синтезом ПГ. Тем не менее, имеются свидетельства, что НПВП играют роль в рецидивировании язв, поэтому пациенты с пептической язвой в анамнезе входят в группу риска развития побочных эффектов при терапии НПВП. В настоящее время неизвестно, снижает ли эрадикация Helicobacter/ry/ori риск развития побочных эффектов со стороны пищеварительной системы у больных, получающих НПВП.

НПВП могут вызывать побочные эффекты со стороны почек, включая острую почечную недостаточность/преренальную азотемию, ренальную вазоконстрикцию, аллергический интерстициальный нефрит, нефротический синдром, гиперкалиемический/гипоренинемический гипоальдостеронизм, задержку натрия и воды, резистентность к лечению диуретиками, гипонатриемию. Однако данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о низком риске развития дисфункции почек под действием НПВП.

Факторы риска развития побочных эффектов со стороны почек у больных, принимающих НПВП.

• Наличие патологии почек
• Сахарный диабет
• Артериальная гипертензия
• Застойная сердечная недостаточность
• Цирроз печени
• Уменьшение объема циркулирующей крови (прием диуретиков, потоотделение)

Нефротоксичность НПВП реализуется по двум механизмам - угнетение синтеза ПГ и идиосинкразия к НПВП. В условиях нормальной перфузии почки не вырабатывают ПГ, поэтому при применении НПВП побочные эффекты не возникают. Снижение перфузии почек (при ХПН и ХСН, дегидратации, болезнях печени, в пожилом возрасте) сопровождается продукцией ПГЕ₂ и ПП₂. Эти ПГ индуцируют местную вазодилатацию для поддержания нормального гломерулярного кровотока, а также стимулируют диурез, натрийурез и высвобождение ренина. Если такой пациент принимает НПВП, у него снижаются почечный кровоток и гломерулярная фильтрация, увеличивается секреция антидиуретического гормона, происходит задержка натрия хлорида и воды, подавляется высвобождение ренина. Возникает состояние гипоренинемического гипоальдостеронизма, возможно развитие острой почечной недостаточности. Угнетение НПВП ЦОГ также может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, в первую очередь сахарным диабетом, а также к нивелированию эффектов диуретической и антигипертензивной терапии.

Аллергический интерстициальный нефрит представляет собой проявление идиосинкразии к НПВП, сопровождается лихорадкой, кожной сыпью и эозинофилией, возникает спустя 1-2 нед после началатерапии НПВП и претерпевает обратное развитие при их отмене. К другим проявлениям идиосинкразии к НПВП относят липоидный нефроз и папиллярный некроз.

Несмотря на то, что гепатотоксичность - редкое проявление непереносимости НПВП, частота развития этого побочного эффекта варьирует при использовании разных препаратов этой группы. Так, повреждение печени при приеме ацетилсалициловой кислоты зависит от дозы препарата и от заболевания - при системной красной волчанке и ювенильном ревматоидном артрите гепатотоксичность развивается чаще, чем при других заболеваниях. Гепатопатия, вызванная приемом ацетилсалициловой кислоты, чаще протекает бессимптомно, редко ведет к развитию хронической печеночной недостаточности и очень редко - к летальном исходу.

[1], [2], [3], [4], [5]

Типы НПВП-индуцированных повреждений печени

Кроме того, появились данные о поражении печени нимесулидом.

Большинство больных, принимающих препараты этого класса, относятся к группе лиц пожилого возраста, нуждающихся в постоянной профилактике острых кардиоваскулярных событий. На основании анализа 181 441 историй болезни W.A. Ray и соавторы (2002) пришли к выводу, что несмотря на сочетанное блокирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2, неселективные НПВП не оказывают кардиопротекторного действия (в отличие от ацетилсалициловой кислоты в низких дозах), поэтому при необходимости их можно назначать совместно с ацетилсалициловой кислотой. Так, ибупрофен блокирует ингибиторный эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты в отношении высвобождения тромбоксана и агрегации тромбоцитов, а более медленно действующий диклофенак обладает отсроченными подобными эффектами и поэтому лучше сочетается с ацетилсалициловой кислотой. В то же время обнаружено, что коксибы и парацетамол не конкурируют с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах в отношении дезагрегационной функции. Однако ацетилсалициловая кислота способна ухудшать переносимость НПВП, как это было продемонстрировано в исследовании CLASS. Таким образом, при выборе НПВП больному, получающему ацетилсалициловую кислоту в низких дозах, необходимо учитывать характер их взаимодействия.

НПВП, вызывающие побочные эффекты со стороны печени

В последние годы актуальной стала проблема взаимодействия НПВП и гипотензивных препаратов, а также применения НПВП при артериальной гипертензии. Известно, что в связи с подавлением ЦОГ-1, необходимой для поддержания многих физиологических функций, включая почечное кровообращение, НПВП могут нивелировать эффект многих гипотензивных агентов, особенно ингибиторов АПФ и блокаторов бета-адренорецепторов. Кроме того, влияние специфических ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему недостаточно изучено. В рандомизированном сравнительном исследовании применения целекоксиба (200 мг/сут) и рофекоксиба (25 мг/сут) более чем у 800 больных с остеоартрозом, получавших гипотензивную терапию по поводу эссенциальной артериальной гипертензии, A. Welton и соавторы (2001) обнаружили, что систолическое АД повысилось у 17% больных, принимавших рофекоксиб, и у 11% принимавших целекоксиб, а диастолическое АД - у 2,3 и 1,5% соответственно. Через 6 нед лечения у больных, получавших рофекоксиб, систолическое АД повысилось в среднем на 2,5 мм рт. ст. по сравнению с исходным, а в группе пациентов, принимавших целекоксиб, даже снизилось на 0,5 мм рт. ст. Авторы пришли к выводу о совместимости коксибов и гипотензивных препаратов, однако переносимость целекоксиба была лучшей - реже развивались отечный синдром и дестабилизация АД. Почти половина больных обеих групп из препаратов гипотензивного ряда получали диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, блокаторы бета-адренорецепторов в виде монотерапии, остальные пациенты в каждой группе (48,5 и 44,9% соответственно - целекоксиб и рофекоксиб) получали комбинированную терапию и более трети (37,9 и 37,1 %) в каждой группе - ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют о совместимости специфических ингибиторов ЦОГ-2 целекоксиба и рофекоксиба с различными гипотензивными препаратами или их комбинациями, а также сочетанием с ацетилсалициловой кислотой при наличии риска развития тромбозов.

Кроме опосредованного ПГ действия НПВП обладают и другими, не связанными с ПГ и ЦОГ, эффектами. Среди них - непосредственное влияние на различные процессы в клетках и клеточных мембранах. Так, НПВП угнетают активацию и хемотаксис нейтрофильных гранулоцитов, снижают продукцию свободных кислородных радикалов в них. Являясь липофильными субстанциями, НПВП встраиваются в липидный бислой клеточных мембран и, предотвращая тем самым взаимодействие между белками, угнетают передачу сигнала. Некоторые НПВП in vitro угнетают попадание фагоцитов в зону воспаления.

Наряду с ингибицией синтеза ПГ имеются данные о других механизмах анальгетической активности НПВП. К ним относятся: центральное опиоидноподобное антиноцицептивное действие: блокада NMDA-peцепторов (увеличение синтеза кинурениновой кислоты), изменение конформации а-субъединиц G-белка, подавление афферентных болевых сигналов (нейрокинины, глутаминовая кислота), повышение содержания 5-гидрокситриптамина. О существовании ПГ-независимых механизмов косвенно свидетельствуют данные о диссоциации между антивоспалительным (ЦОГ-зависимым) и анальгетическим (антиноцицептивным) эффектами НПВП.

Классификация НПВП

Ряд НПВП влияют на синтез протеогликанов хондроцитами in vitro. J.T. Dinger и М. Parker (1997) предложили классификацию НПВП, основанную на их действии in vitro на синтез компонентов матрикса хряща при остеоартрозе:

ингибирующие:

• индометацин,
• напроксен,
• ибупрофен,
• нимесулид,

нейтральные:

• пироксикам,
• набуметон,

стимулирующие:

• тенидап,
• ацеклофенак.

Однако экстраполяция результатов таких исследований на организм человека сомнительна. G.J. Carrol и соавторы (1992) осуществляли ежемесячную аспирацию суставной жидкости из коленных суставов у 20 больных с остеоартрозом, принимавших пироксикам, и обнаружили незначительное снижение концентрации кератан сульфата. Несмотря на то, что полученные результаты могут указывать на снижение катаболизма протеогликанов, как подчеркивают авторы, возможны и другие интерпретации.

Салицилаты угнетают активность фосфолипазы С в макрофагах. Некоторые НПВП in vitro угнетают продукцию ревматоидного фактора, препятствуют адгезии нейтрофильных гранулоцитов к эндотелиоцитам и снижают экспрессию L-селектинов, тем самым угнетая миграцию гранулоцитов в зону воспаления.

Еще одним важным, не связанным с ПГ, биологическим эффектом НПВП является влияние на метаболизм оксида азота. Так, НПВП угнетают NF-кВ-зависимую транскрипцию, что ведет к блокированию индуцибельной NO-синтазы. Последняя, индуцированная провоспалительными цитокинами, вырабатывает большое количество NO, что ведет к усилению признаков воспаления - гиперемии, повышению проницаемости сосудов и др. Ацетилсалициловая кислота в терапевтических дозах угнетает экспрессию индуцибельной NO-синтазы и последующую продукцию NO.

Таким образом, в зависимости от характера блокирования ЦОГ НПВП делят на селективные и неселективные ингибиторы ЦОГ. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают меньшим спектром побочных эффектов и лучшей переносимостью. Относительная селективность НПВП для каждого изомера определяется как соотношение ЦОГ-2/ЦОГ-1 и рассчитывается из показателя 1С₅₀ препарата для обеих изоформ, что выражает концентрацию препарата, ингибирующего синтез ПГ на 50%. Коэффициент селективности ниже 1 указывает на относительную селективность к ЦОГ-2, в то время как коэффициент выше 1 - на относительную селективность к ЦОГ-1.

Классификация НПВП в зависимости от их способности селективно блокировать активность ЦОГ-1 или ЦОГ-2

Для определения ЦОГ-селективности НПВП используют различные экспериментальные модели. Необходимо отметить, что прямое сравнение результатов исследований селективности НПВП, полученных в разных лабораториях, невозможно, так как показатели 1С₅₀ и соотношение ЦОГ-2/ЦОГ-1 очень варьируют даже при использовании одной и той же методики. Такая вариабельность может зависеть от вида клеток, используемых в качестве модели, типа ферментного препарата, времени инкубации с НПВП, метода индуцирования ЦОГ-2, содержания белков в питательной среде и др. Так, например, набуметон проявляет ЦОГ-2-селективные свойства в модели, использующей мышиный фермент в микросомальных мембранах, но его ЦОГ-2-селективности недостаточно, чтобы продемонстрировать ее на моделях фермента человека в клеточных или микросомальных мембранах или в клетках крови человека ex vivo (Patrignani P. etal., 1994).

Таким образом, для более корректной оценки селективности НПВП необходимо, чтобы результаты были подтверждены на нескольких моделях. Наиболее показательными оказались исследования с использованием клеток крови человека. Хотя абсолютный показатель может варьировать, порядок соотношения ЦОГ-2/ЦОГ-1, как правило, одинаков, когда соединения исследуются несколькими методами.

Неселективные ингибиторы ЦОГ не утратили своей актуальности в силу высокой противовоспалительной активности, выраженного обезболивающего эффекта, однако их применение сопряжено с большей вероятностью развития побочных эффектов.

Существует несколько десятков НПВП, сходных по химическим, фармакологическим свойствам и механизму действия.

К настоящему времени не получены четкие доказательства преимущества одного НПВП над другим по эффективности. Даже если по данным многоцентрового исследования выявлены преимущества препарата данной группы, в рутинной клинической практике это часто не находит подтверждения. Однако реально можно оценить и сопоставить переносимость НПВП. Безопасность - основной признак, по которому различаются препараты этой группы.

В многоцентровом исследовании The LINK Study было продемонстрировано, что при длительном применении индометацина в 2 раза увеличивается потеря суставного хряща по сравнению с использованием плацебо. Гепатотоксичность чаще наблюдается при лечении диклофенаком. Асептический менингит - редкая, но тяжелая побочная реакция на прием ибупрофена и сулиндака. Цистит - осложнение, которое наблюдают на фоне лечения тиапрофеновой кислотой; альвеолит может индуцироваться напроксеном, индометацин вызывает сонливость. Изменения формулы крови, а также различные кожные высыпания изредка могут возникать на фоне приема всех НПВП. Поданным N. Bateman (1994), среди неселективных НПВП наиболее безопасны ибупрофен и диклофенак, а наиболее токсичны - пироксикам и азапропазон. Однако D. Henry и соавторы (1996) определили, что переносимость ибупрофена в высоких дозах не отличалась от таковой напроксена и индометацина. В то же время эффективность и безопасность производных пропионовой кислоты послужила основанием для выпуска безрецептурных лекарственных форм этих препаратов (ибупрофен, кетопрофен и напроксен), которые широко используются для купирования боли различной этиологии.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Классификация НПВП по химической структуре

В связи с тем что серьезные побочные эффекты со стороны пищеварительной системы вызваны НПВП, зависят от дозы препарата, назначать ЦОГ-неселективный НПВП больному с остеоартрозом для купирования боли следует в низкой, т. е. «анальгетической» дозе, которую можно повысить до «противовоспалительной», если первая оказалась неэффективной. Пациентам группы риска ЦОГ-неселективные НПВП даже в низких дозах необходимо назначать в сочетании с гастропротекторами.

В 6-месячном плацебо-контролированном клиническом исследовании MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) добавление синтетического аналога ПГ мизопростола (800 мкг/сут) к НПВП привело к снижению частоты серьезных побочных эффектов со стороны пищеварительной системы на 40% по сравнению с плацебо. При этом, несмотря на большое количество обследованных больных (около 9000 тыс.), снижение с помощью мизопростола риска развития побочных эффектов едва достигло статистической достоверности (р=0,049). Более того, прием мизопростола ассоциировался с другими дозозависимыми побочными эффектами, в частности с диареей. Мизопростол в дозе 400 мкг/сут переносился лучше, чем в дозе 800 мкг/сут, однако по данным фиброгастроскопии в меньшей степени вызывал гастропротекторный эффект.

В качестве альтернативы мизопростолу целесообразно использовать антагонисты Н₂-рецепторов (например, фамотидин) или блокаторы протонного насоса (например, омепразол). Обе группы препаратов продемонстрировали эффективность при лечении и профилактике НПВП-индуцированныхязв в исследованиях с использованием фиброгастроскопии. Однако в обычных терапевтических дозах Н₂-антагонисты были менее эффективны, чем мизопростол, тогда как омепразол не уступал ему по эффективности при лечении НПВП-индуцированных язв, отличался лучшей переносимостью и характеризовался более низкой частотой рецидивов.

Мелоксикам - селективный ингибитор ЦОГ-2. Безопасность мелоксикама in vivo и его эффективность у больных с остеоартрозом отмечена в многочисленных публикациях.

Основной задачей многоцентрового проспективного двойного слепого рандомизированного исследования MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) было изучить переносимость мелоксикама (в Украине зарегистрирован и применяется препарат Мовалис производства компании «Boehringer Ingelheim») в больших относительно нерандомизированных группах больных и дополнить данные, полученные в других исследованиях в более ограниченных условиях (Hawkey С. et al., 1998). В качестве препарата сравнения был выбран диклофенак - препарат с относительно низким уровнем токсичности в отношении пищеварительного тракта. По результатам исследований М. Distel и соавторов (1996) и J. Hosie и соавторов (1996), доза мелоксикама 7,5 мг/сут была рекомендована к использованию коротким курсом при обострении симптомов остеоартроза. В исследование включили 10 051 больного с остеоартрозом, которые были разделены на три группы в зависимости от получаемого лечения (мелоксикам - 7,5 мг/сут, лекарственная форма диклофенака с модифицированным высвобождением активного вещества - 100 мг/сут или плацебо в течение 28 дней). В группе больных, получавших мелоксикам, зарегистрировано значительно меньшее количество побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, чем у больных, леченных диклофенаком (рис. 99). В группе мелоксикама у 5, а в группе диклофенака у 7 пациентов наблюдали серьезные побочные эффекты (ульцерогенное действие, перфорация язвы, желудочно-кишечное кровотечение) (р>0,05). Эндоскопически у 4 пациентов, получавших диклофенак, обнаружены осложнения язвы, в то время как в группе мелоксикама таковых не выявили. В группе мелоксикама общая длительность госпитализации в связи с развитием побочных эффектов составила 5 дней, тогда как в группе диклофенака - 121 день. Среди отказавшихся от лечения в связи с этим 254 (5,48%) больных принимали мелоксикам и 373 пациента (7,96%) - диклофенак (р<0,001). Побочные явления со стороны пищеварительного тракта были причиной отказа больных от продолжения лечения в 3,02% случаев в группе мелоксикама и в 6,14% случаев в группе диклофенака (р<0,001). Однако значительно большее количество больных, получавших мелоксикам, отказались от дальнейшего лечения в связи с недостаточной его эффективностью (80 из 4635 в группе мелоксикама и 49 из 4688 в группе диклофенака, р<0,01). В группе пациентов, принимавших диклофенак, также отмечали более выраженную положительную динамику по ВАШ боли, чем в группе мелоксикама. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что профиль переносимости мелоксикама значительно лучше по сравнению с другими НПВП, включая диклофенак, что может быть обусловлено ЦОГ-2-селективностью, а также другими причинами (например, дозой).

Метаанализ результатов 10 рандомизированных сравнительных исследований эффективности и/или переносимости мелоксикама в дозах 7,5 мг/сут и 15 мг/сут и референтных НПВП (пироксикам - 20 мг/сут, диклофенак - 100 мг/сут, напроксен - 750 мг/сут) показал, что первый вызывал значительно меньшее количество побочных эффектов по сравнению с референтными НПВП (относительное соотношение - ОС - 0,64, 95% ДИ 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). В частности, у больных, принимавших мелоксикам, реже отмечалось ульцерогенное действие, перфорация язвы и желудочно-кишечное кровотечение (ОС=0,52,95% ДИ 0,28-0,96), они реже отказывались от дальнейшего лечения в связи с развитием побочных эффектов (ОС=0,59, 95% ДИ 0,52-0,67), а также реже предъявляли жалобы на диспепсию (ОС=0,73,95% ДИ 0,64-0,84).

Нимесулид - НПВП, химически отличающийся от других представителей этого класса отсутствием кислотных свойств. Нимесулид - представитель относительно новой группы дериватов сульфонанилида (Bennett A., 1996). Интересно, что первоначально нимесулид характеризовали как слабый ингибитор ЦОГ, что было обнаружено в различных исследованиях in vitro. Предполагалось, что для нимесулида более важным является «непростагландиновый» механизм. По данным J.R Vane и R. М. Boning (1996), коэффициент селективности нимесулида, определенный in vitro с использованием системы интактных клеток, составляет 0,1.

Фармакокинетика препарата связана не только с его селективностью в отношении ЦОГ-2, но и с особенностью его химической структуры (в отличие от других НПВП нимесулид обладает слабыми кислотными свойствами) и временем полувыведения (у нимесулида - 1,5-5 ч, у пироксикама - около 2 дней).

Блокирование фермента фосфодиэстеразы IV обусловливает и другие положительные эффекты нимесулида:

• угнетение продукции свободных кислородных радикалов,
• блокирование металлопротеаз (стромелизина (протеогликаназы) и коллагеназы)
• антигистаминный эффект.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности нимесулида у больных с остеоартрозом. В двойном слепом плацебо-контролированном исследовании P. Blardi и соавторы (1991) изучали эффективность нимесулида у 40 больных с «остеоартрозом различных локализаций» и обнаружили преимущество нимесулида в отношении уменьшения выраженности боли в суставах и утренней скованности. В другом исследовании с аналогичным дизайном R.L. Dreiser и соавторы (1991) обнаружили значительное преимущество нимесулида по сравнению с плацебо в лечении 60 больных с остеоартрозом коленных суставов в течение 2 нед по данным ВАШ боли и АФИ Лекена, при этом частота возникновения побочных эффектов в группе больных, получавших препарат, не превышала таковую в группе плацебо.

В табл. обобщены результаты контролированных исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность нимесулида с референтными НПВП. Длительность лечения в ходе этих исследований колебалась от 3 нед до 6 мес, нимесулид и препараты сравнения назначали в терапевтических дозах, за исключением исследования, проведенного V. Fossaluzza и соавторами (1989), в котором суточная доза напроксена (500 мг) была явно недостаточной.

Целекоксиб - первый представитель группы коксибов - специфических ингибиторов ЦОГ-2. Препарат соответствует всем критериям ЦОГ-2-специфического НПВП - ингибирует ЦОГ-2 in vitro и in vivo, проявляет противовоспалительную и анальгезирующую активность у человека, доза препарата, необходимая для подавления синтеза ПГ в желудке и нарушения агрегации тромбоцитов in vivo, во много раз выше терапевтической. Для угнетения активности ЦОГ-1 концентрация целекоксиба должна в 375 раз превышать таковую для подавления активности ЦОГ-2.

Одним из первых крупных сравнительных исследований эффективности целекоксиба (в Украине зарегистрирован препарат Целебрекс, который совместно продвигают компании «Pfizen» и «Pharmacia Corp.») было исследование, проведенное L. Simon и соавторами (1999), в рамках которого 1149 пациентов с остеоартрозом были распределены на несколько групп: целекоксиб по 100, 200 и 400 мг 2 раза в сутки (240,235 и 218 больных соответственно), напроксен по 500 мг 2 раза в сутки (225 пациентов) и плацебо (213 пациентов). Эффективность обоих препаратов была достоверно выше, чем плацебо. Частота выявляемых при эндоскопии язв слизистой оболочки пищеварительного тракта в группе плацебо составила 4%, она не отличалась от таковой у пациентов, получавших целекоксиб (в дозе 100 мг 2 раза в сутки - 6%; в дозе 200 мг 2 раза в сутки - 4%; в дозе 400 мг 2 раза в сутки - 6%; р > 0,05 во всех случаях). Частота поражения пищеварительного тракта у больных, получавших напроксен, была существенно выше - 26% (р < 0,001 по сравнению с плацебо и всеми дозами целекоксиба).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) - многоцентровое (386 центров) контролированное двойное слепое рандомизированное исследование переносимости целекоксиба у 8059 больных с остеоартрозом и ревматоидном артрите. Исследуемый препарат назначали в дозе 400 мг 2 или 4 раза в сутки, т. е. в дозе, в 2 или 4 раза превышающей разрешенную FDA для больных с ревматоидным артритом и остеоартрозе, в то время как препараты сравнения назначали в терапевтических дозах: ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки. Кроме того, для профилактики острых сердечно-сосудистых событий допускали прием ацетилсалициловой кислоты в дозе ниже 325 мг/сут. Результаты исследования свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта при использовании целекоксиба в дозе, в 2-4 раза превышающей максимальную терапевтическую, в течение 6 мес меньше, чем при приеме препаратов сравнения (ибупрофен и диклофенак) в стандартных терапевтических дозах. У больных, принимавших НПВП, значительно чаще, чем при лечении целекоксибом, наблюдали развитие симптоматических язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта и их осложнений (перфорация, стеноз, кровотечение) - в группе целекоксиба частота этих побочных эффектов составила 2,08%, в группе препаратов сравнения - 3,54% (р=0,02). При более детальном статистическом анализе выявлено отсутствие достоверных различий частоты возникновения осложнений язв желудка и двенадцатиперстной кишки между изучаемыми группами (0,76 и 1,45% соответственно, p=0,09). По мнению авторов, это было связано с приемом частью больных (>20%) ацетилсалициловой кислоты - среди этой категории пациентов частота осложнений пептических язв в группах целекоксиба и препаратов сравнения составила соответственно 2,01 и 2,12% (р=0,92), частота симптоматических язв и их осложнений - соответственно 4,7 и 6% (p=0,49). В то же время у больных, не принимавших ацетилсалициловую кислоту, была обнаружена статистически достоверная разница частоты осложнений пептическихязв между группами целебрекса (0,44%) и НПВП (1,27%, р=0,04), а также частоты симптоматических язв и их осложнений (1,4 и 2,91% соответственно, р=0,02). Однако частота побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы в группах целекоксиба и НПВП была одинаковой независимо от приема ацетилсалициловой кислоты. Таким образом, по данным исследования CLASS, для целекоксиба в дозах, превышающих терапевтическую, характерна более низкая частота развития симптоматических язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта по сравнению с НПВП в стандартных дозах. Сопутствующая терапия ацетилсалициловой кислотой в низких дозах привела к ухудшению переносимости целекоксиба у больных с остеоартрозом и ревматоидном артритом.

Учитывая, что целекоксиб не угнетает тромбоцитарную ЦОГ-1 и, следовательно, в отличие от неселективных НПВП не влияет на агрегацию тромбоцитов, в последнее время широко обсуждается вопрос о возможном повышении частоты сердечно-сосудистых катастроф, обусловленных гиперкоагуляцией (инфарктмиокарда, инсульт), ранее описанных у больных, принимавших другой специфический ингибитор ЦОГ-2 - рофекоксиб. Однако при анализе базы данных, включавшей более 13 000 пациентов, леченных целекоксибом, и результатов исследования CLASS у больных с ОА и РА не выявлено повышения частоты этих осложнений.

Целью другого двойного слепого плацебо-контролированного, рандомизированного исследования было сравнение эффективности и переносимости целекоксиба в дозе 200 мг/сут и диклофенака в дозе 150 мг/сут у 600 больных с ОА коленных суставов. Динамика первичных критериев эффективности (ВАШ и WOMAC) на фоне терапии целекоксибом и диклофенаком в течение 6 нед была более выражена, чем в группе плацебо. В то же время статистически достоверной разницы в эффективности между получавшими целебрекс и диклофенак не обнаружено. У 51% больных наблюдали побочные эффекты (в группе плацебо - в 50%, в группе целекоксиба - в 50% и в группе диклофенака - в 54% случаев).

Появление периферических отеков, метеоризм и миалгию чаще отмечали в группах целекоксиба и диклофенака, чем в группе плацебо: Другие побочные эффекты встречались одинаково часто у больных, принимавших целекоксиб и плацебо. У пациентов, принимавших диклофенак, чаще, чем в группах целекоксиба и плацебо, регистрировали побочные эффекты со стороны пищеварительной системы (25, 19 и 18% соответственно), среди них - диспепсию, диарею, боль в животе, тошноту и запоры. Кроме того, в группе диклофенака наблюдали статистически значимое повышение уровня печеночных трансаминаз, креатинина в сыворотке крови и снижение концентрации гемоглобина по сравнению с плацебо. В группе целекоксиба такие явления не выявлены. Можно заключить, что эффективность целекоксиба в дозе 200 мг/сут в отношении уменьшения симптомов остеоартроза коленного сустава эквивалентна таковой диклофенака в дозе 150 мг/сут, но целекоксиб превосходит последний по безопасности и переносимости.

Результаты недавно проведенных исследований, свидетельствующие об участии ЦОГ-2 в нормальном развитии почек в период эмбриогенеза и поддержании электролитного баланса, требуют более глубокого изучения нефрологических и сердечно-сосудистых побочных эффектов целекоксиба. Кроме того, получены данные о снижении другим специфическим ингибитором ЦОГ-2 рофекоксибом гипотензивного эффекта ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (АПФ) и дозозависимом повышении артериального давления и развитии периферических отеков. Поэтому особенно большой интерес представляют данные A. Whelton и соавторов (2000), которые провели анализ результатов 50 клинических испытаний, включавших более 13 000 пациентов, около 5000 из которых принимали целекоксиб не менее 2 лет.

Наиболее частыми побочными эффектами были периферические отеки (у 2,1%), артериальная гипертензия (у 0,8%), однако их развитие не зависело от дозы и продолжительности лечения. В целом частота периферических отеков у больных, получавших целекоксиб, не отличалась от таковой у получавших плацебо и была ниже, чем при приеме неселективных НПВП. Развитие отеков не приводило к увеличению массы тела или повышению артериального давления как в целом по группе, так и у пациентов с наличием факторов риска этого осложнения, например у лиц, получавших диуретическую терапию. Не отмечено отрицательных лекарственных взаимодействий целекоксиба блокаторами бета-адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ и диуретиками. Все эти данные убедительно свидетельствуют о том, что целекоксиб не только имеет благоприятный профиль безопасности в отношении пищеварительного тракта, но и хорошо переносится больными с высоким риском НПВП-индуцированного поражения почек и патологии сердечно-сосудистой системы. Таким образом, развитие нефрологических и сердечно-сосудистых побочных эффектов не является специфическим свойством средств класса ингибиторов ЦОГ-2 и, вероятно, связано с идиосинкразией на рофекоксиб или его метаболиты.

Предварительный анализ показал фармакоэкономические преимущества целекоксиба по сравнению с неселективными НПВП у пациентов групп риска развития НПВП-индуцированных тяжелых осложнений со стороны пищеварительного тракта с учетом затрат на их профилактику (использование мизопростола или омепразола). Например, у больных с РА без риска развития НПВП-гастропатии частота этих осложнений составляет 0,4%. Если предположить, что целекоксиб снижает частоту этого осложнения на 50%, то предотвращение одного осложнения будет наблюдаться только у 1 из каждых 500 пациентов. В то же время у больных пожилого возраста, имеющих 5% риск НПВП-индуцированных осложнений, лечение целекоксибом может предотвратить их развитие уже у 1 из 40 пациентов. Это послужило основанием для включения ЦОГ-2-ингибиторов (и в первую очередь целекоксиба) в стандарт терапии ОА в США (ACR, 2000).

Целью нашего исследования было оптимизировать качество лечения на основании включения в комплекс медикаментозного лечения ОА ЦОГ-2-ингибитора целекоксиба и изучить его влияние на качество жизни пациентов.

Обследованы 15 пациентов с ОА в возрасте 49-65 лет, средняя длительность заболевания составила 5,0+2,3 года. Обязательным критерием включения в исследование было наличие поражения коленных суставов. У 10 пациентов с ОА диагностирована II рентгенологическая стадия, у 5 - III. Отмывочный период для НПВП составил не менее 7 дней до начала исследования. Пациенты с ОА получали целекоксиб в дозе 200 мг/сут на протяжении 3 мес.

Для определения эффективности терапии у пациентов с остеоартрозом оценивали индекс Лекена, боль по ВАШ, успешность лечения по мнению пациента и врача. Всем пациентам с остеоартрозом до и после курса терапии проводили ультрасонографическое исследование коленных суставов на аппарате SONOLINE Omnia (Siemens) линейным датчиком 7,5L70 (частота 7,5 МГц) в режиме «ortho» в продольной и поперечной плоскостях. Во время УЗИ осуществляли послойную оценку состояния капсулы сустава и ее синовиальной оболочки, а также синовиальной жидкости, гиалинового хряща, эпифизов костей и периартикулярных тканей.

Оценку качества жизни проводили с использованием опросника SF-36.

У пациентов с ОА на фоне терапии целекоксибом выраженность боли по ВАШ снизилась на 54%, индекс Лекена - на 51 %. Пациенты оценили эффективность лечения целекоксибом как очень хорошую и хорошую (9 и 6 человек соответственно).

По данным анализа шкал SF-36, влияние заболевания на эмоциональное состояние, физические функции и психическое здоровье пациентов выражено незначительно. Отмечено большое число позитивных ответов на лечение.

Переносимость лечения оценена как хорошая и очень хорошая и врачом, и пациентами. У 1 пациента наблюдалась тошнота, у 2 - боль в эпигастральной области и правом подреберье, у 1 - снижение остроты зрения (при осмотре офтальмолога объективных изменений не выявлено).

Все побочные явления исчезали самостоятельно и не требовали отмены или снижения дозы лекарственного препарата.

У 85% больных с остеоартрозом предложенная схема терапии позволила полностью купировать боль, а отмечавшийся ранее синовит (по данным клинического обследования, УЗИ) не обнаружен ни у одного из пациентов.

Под влиянием комплексной терапии у пациентов достоверно улучшилось большинство показателей качества жизни и особенно повседневная активность и эмоциональное состояние.

Еще одним представителем группы коксибов является препарат рофекоксиб. В серии клинических исследований была установлена эффективность рофекоксиба у больных с остеоартрозом (в дозе 12,5 мг/сут и 25 мг/сут), ревматоидном артрите(25 мг/сут) и синдромом боли в нижней части спины (25 мг/сут). По данным двойного слепого плацебо-контролированного рандомизированного сравнительного исследования применения целекоксиба в дозе 200 мг/сут (63 больных с остеоартрозом коленных суставов) и рофекоксиба в дозе 25 мг/сут (59 больных с остеоартрозом коленных суставов), через 6 нед лечения статистически достоверных различий в положительной динамике основных критериев эффективности на фоне приема целекоксиба и рофекоксиба не обнаружено (р>0,55), в то же время изменения показателей были значительно выше, чем в группе плацебо (р<0,05). Общее количество побочных эффектов в группах целекоксиба и рофекоксиба было одинаковым, однако в первой значительно реже отмечались побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта, что свидетельствует о лучшей переносимости целекоксиба по сравнению с рофекоксибом в изучаемых дозах.

[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]