^

Здоровье

Лечение остеоартроза: Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Первым широкоизвестным НПВП была салициловая кислота, впервые синтезированная в 1874 г.; вскоре была обнаружена ее эффективность при ревматической лихорадке. В 1875 г. впервые для лечения ревматической лихорадки был использован натрия салицилат. В середине 80-х годов XIX в. натрия салицилат получил широкое распространение в качестве препарата для лечения лихорадки различного происхождения (малярия, тиф), ревматической лихорадки, ревматоидного артрита и подагры. Молодой химик Felix Hoffman, работавший в лаборатории Bayer Company в Германии, добавил ацетиловую группу к салициловой кислоте для улучшения ее органолептических свойств. Таким образом, более 100 лет назад компания «Bayer» впервые выпустила на фармацевтический рынок препарат Аспирин и по сей день кислота ацетилсалициловая остается одним из самых продаваемых препаратов в мире (более 45 тыс. тонн в год).

Появившийся в 1963 г. на фармацевтическом рынке индометацин был продуктом многолетнего поиска новых противовоспалительных агентов. Вскоре после индометацина были созданы такие препараты, как ибупрофен, напроксен и др.

По прошествии более века после синтеза ацетилсалициловой кислоты и 40 лет с момента внедрения на фармацевтический рынок индометацина группа НПВП остается предметом интереса и многочисленных споров, в основном в отношении механизмов действия и побочных эффектов.

Первая публикация, в которой отмечалось негативное влияние ацетилсалициловой кислоты на слизистую оболочку пищеварительного тракта, появилась в 1938 г. При гастроскопии у пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, обнаружены эрозии и хронические пептические язвы.. Несколько позже были описаны другие побочные эффекты этого препарата. Успешное применение ацетилсалициловой кислоты у больных с артритами способствовало поиску средств, не уступающих ей по эффективности, но более безопасных, главным образом в отношении пищеварительного тракта. Были разработаны такие препараты, как фенилбутазон, индометацин и фенаматы. Однако все они, обладая аналогичным ацетилсалициловой кислоте антипиретическим, обезболивающим и противовоспалительным действием, вызывали побочные эффекты, характерные для нее. Когда различные химические группы препаратов обладают одинаковыми терапевтическими свойствами и им характерен одинаковый спектр побочных эффектов, становится очевидным, что их активность связана с одним и тем же биохимическим процессом.

В течение нескольких десятилетий фармакологи и биохимики искали механизм действия НПВП. Решение проблемы возникло в ходе исследований простагландинов - группы биологически активных веществ, высвобождающихся из всех тканей за исключением эритроцитов и образующихся под действием фермента циклооксигеназы (ЦОГ) на мобилизированную из клеточных мембран арахидоновую кислоту. J. R. Vane и соавторы из The Royal College of Surgeons обратили внимание, что высвобождение простагландинов из сенсибилизированных клеток легких морских свинок предотвращалось ацетилсалициловой кислотой. Используя супернатант гомогената поврежденных клеток легких морских свинок в качестве источника ЦОГ, J.R. Vane и соавторы (1971) обнаружили дозозависимое угнетение образования простагландинов под действием салициловой и ацетилсалициловой кислот и индометацина.

В дальнейших исследованиях с использованием различных НПВП было установлено, что они не только угнетают ЦОГ, но и их активность в отношении ЦОГ коррелировала с противовоспалительной активностью. Угнетение ЦОГ и, таким образом, угнетение образования простагландинов стали рассматривать в качестве унифицированного механизма действия НПВП.

Таким образом, обезболивающее и противовоспалительное действие НПВП обусловлено угнетением активности ЦОГ - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты. Первым этапом воспалительного каскада является высвобождение полиненасыщенных жирных кислот (в том числе арахидоновой кислоты), соединенных эфирной связью с глицеролом фосфолипидов клеточных мембран, под действием фосфолипаз А2 или С. Свободная арахидоновая кислота является субстратом для комплекса ПГН-синтетазы, включающей активные центры ЦОГ и пероксидазы. ЦОГ конвертирует арахидоновую кислоту в nrG2, который в свою очередь превращается в ПГН2 под действием пероксидазы. Таким образом, НПВП угнетают превращение арахидоновой кислоты в ПГС2. Кроме того, арахидоновая кислота является субстратом для 5- и 12-липооксигеназ, катализирующих ее превращение в биологически активные леикотриены и гидроксиэикозатетраэноиковые кислоты. ПГ обладают провоспалительными свойствами, они повышают проницаемость стенки сосудов и высвобождение брадикининов.

Накопление ПГ коррелирует с интенсивностью воспаления и гиперал-гезией. Известно, что любая периферическая боль связана с повышением чувствительности специализированных нейронов - ноцицепторов, создающих сигнал, который распознается как боль. Мощным индуктором болевой чувствительности являются ПГ. Сами по себе они не являются модераторами боли, они лишь способны повышать чувствительность но-щшепторов к различным стимулам. ПГ как бы переключают нормальные («молчаливые») ноцицепторы в такое состояние, в котором они легко возбуждаются под влиянием любого фактора.

Особый интерес представляет открытие двух изоформ ЦОГ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2, играющих разную роль в регуляции синтеза ПГ. О возможности существования двух форм ЦОГ стали впервые говорить после публикации J.L. Masferrer и соавторов (1990) результатов исследования влияния бактериального полисахарида на синтез ПГ моноцитами человека in vitro. Авторы показали, что дексаметазон блокировал увеличение синтеза ПГ под действием полисахарида, но не влиял на его базальный уровень. Кроме того, угнетение дексаметазоном продукции ПГ сопровождалось синтезом новой ЦОГ. Две изоформы ЦОГ открыли молекулярные биологи, изучавшие неопластическую трансформацию эмбриональных клеток цыпленка. Они обнаружили, что структура индуцибельной формы ЦОГ отличается от конститутивной формы и кодируется другими генами.

Функциональная активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Функция

ЦОГ-1

ЦОГ-2

Гомеостатическая/ Физиологическая

Цитопротекция

Активация тромбоцитов

Функция почек

Дифференцировка макрофагов

Репродукция

Функция почек

Ремоделирование костной ткани

Функция поджелудочной железы

Сосудистый тонус

Репарация тканей

Патологическая

Воспаление

Воспаление

Боль

Лихорадка

Нарушение пролиферации

ЦОГ-1 - конститутивный фермент, который постоянно присутствует в клетках различных органов и регулирует синтез ПГ, которые обеспечивают нормальную функциональную активность клеток. Уровень активности ЦОГ-1 остается относительно постоянным, в то время как экспрессия ЦОГ-2 повышается до 80 раз при воспалении. Тем не менее, есть доказательства того, что ЦОГ-1 может также играть роль в воспалении, а ЦОГ-2 играет более сложную роль в регуляции физиологических и патологических процессов в организме человека. В последние годы изучается роль ЦОГ-2 в развитии не только воспаления, но и других патофизиологических процессов, в первую очередь злокачественной трансформации клеток.

Несмотря на то, что обе изоформы ЦОГ имеют одинаковую молекулярную массу (71 кД), только 60% их аминокислот гомологичны. Они также имеют различную локализацию в клетке: ЦОГ-1 находится главным образом в цитоплазме или эндоплазматическом ретикулуме, тогда как ЦОГ-2 расположена перинуклеарно и в эндоплазматическом ретикулуме.

ЦОГ-2 обусловливает синтез ПГ, которые вызывают воспаление, ми-тогенез, клеточную пролиферацию и деструкцию. Мощными индукторами активности ЦОГ-2 являются ИЛ-1, ФНО, эпидермальный и тром-боцитарный факторы роста и другие, т. е. именно те биологически активные факторы, которые принимают участие в развитии воспаления.

Недавно появились данные о значительной роли ЦОГ-2 в развитии гипералгезии. По обобщенным данным, мРНК ЦОГ-2 способна индуцироваться в спинном мозге после развития периферического воспаления. По данным Института ревматологии РАМН, при периферическом воспалении в спинномозговой жидкости повышается уровень ПГ, высокочувствительных к угнетению ЦОГ-2. Исследования последних лет продемонстрировали, что ЦОГ-2 - естественный (конститутивный) фермент, экспрессирующий-ся в спинном мозге.Таким образом, ЦОГ-2 индуцирует все участки прохождения болевого импульса-локальный, спинальный и центральный.

Таким образом, результаты исследований последних лет «стирают» четкое разграничение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 как конститутивного и индуци-бельного, а также физиологического и патологического ферментов. Очевидно, что обе изоформы в одних тканях могут индуцировать воспаление, а в других поддерживать нормальную функцию клеток.

По последним данным, возможно существование еще одной изоформы - ЦОГ-3. Исследуя эффекты ингибиторов ЦОГ у лабораторных крыс с экспериментальным плевритом в течение 48 ч после инъекции раздражителя, авторы обнаружили, что селективные ингибиторы ЦОГ-2, а также неселективные ингибиторы ЦОГ (например, индометацин) проявляют противовоспалительную активность в начале воспалительного ответа, что совпадает с экспрессией ЦОГ-2-протеина. Однако через 6 ч селективные ингибиторы ЦОГ-2 прекращали действовать, тогда как неселективные продолжали оказывать действие. В это время экспрессию ЦОГ-2-протеина не наблюдали. Наиболее удивительным оказался тот факт, что через 48 ч, когда воспалительный процесс почти полностью разрешился, экспрессия ЦОГ-2 вновь появилась. Этот ЦОГ-2-протеин не вызывал синтеза провоспалительного ПГЕ2 ни в опыте ex vivo с экзогенной арахидоновой кислотой, ни in vivo. Наоборот, в это время наблюдали продукцию in vivo противовоспалительных ПГ (ПГО2 и ПГР2), а также представителя семейства циклопентенонов (ШсохуД1214ПП2).

Угнетение новой изоформы ЦОГ селективными и неселективными ингибиторами ЦОГ-2 в промежутке между 24 ч и 48 ч после введения раздражителя привело к тому, что воспаление не разрешилось (как у нелеченых животных), а персистировало. По мнению D.A. Willoughby и соавторов (2000), описанный феномен представляет собой третью изоформу ЦОГ - ЦОГ-3, которая в отличие от первых двух вызывает образование противовоспалительных простаноидов.

Доказано, что НПВП угнетают активность обеих изоформ ЦОГ, но их противовоспалительная активность связана с угнетением именно ЦОГ-2.

После изучения трехмерной структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 оказалось, что изоформы отличаются друг от друга главным образом структурой зоны связывания с субстратом - арахидоновой кислотой. Активная зона ЦОГ-2 более крупная, чем у ЦОГ-1, и имеет вторичный внутренний карман, что играет важную роль, так как, снабдив фармакологический агент «хвостом», комплементарным этому карману, можно получить препарат, размеры которого слишком большие для активной зоны ЦОГ-1, но форма соответствует активной зоне ЦОГ-2.

Большинство известных НПВП подавляют прежде всего активность ЦОГ-1, чем и объясняется возникновение таких осложнений, как гастропатии, нарушение функции почек, агрегация тромбоцитов, энцефалопатии, гепатотоксичностьидр.

НПВП-индуцированные побочные эффекты могут возникать везде, где продуцируются ПГ, чаще всего - в системе пищеварения, почках, печени, системе крови. У лиц пожилого возраста некоторые изменения (снижение продукции соляной кислоты в желудке, подвижности стенки желудка и кишечника и кровотока в ней, массы клеток слизистой оболочки, снижение почечного плазмотока, гломерулярной фильтрации, функции канальцев; уменьшение общего объема воды в организме, снижение уровня альбумина в плазме крови; уменьшение сердечного выброса) способствуют повышению риска развития побочных эффектов НПВП. Одновременный прием препаратов нескольких групп (особенно глюкокортикоидов), наличие сопутствующей патологии (болезни сердечно-сосудистой системы, почек, печени, бронхиальная астма) также повышают риск развития токсичности НПВП.

Результаты исследований свидетельствуют о возникновении симптомов со стороны пищеварительного тракта у 30% лиц, принимающих НПВП. Среди пациентов пожилого возраста, принимающих НПВП, частота случаев госпитализации по причине развития пептической язвы в 4 раза превышала таковую у лиц той же возрастной группы, не принимающих НПВП. По данным Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System (ARAMIS) , y 733 1000 больных с остеоартрозом, принимающих НПВП в течение 1 года, отмечены серьезные осложнения со стороны пищеварительного тракта. В США среди больных с ревматоидным артритом и остеоартрозом регистрируют 16,5 тыс. случаев смерти, обусловленной приемом НПВП, что сравнимо со смертностью от СПИДа и значительно превышает смертность от лимфомы Ходжкина, рака шейки матки, миеломной болезни или бронхиальной астмы. Поданным метаанализа 16 контролированных исследований обнаружено, что относительный риск возникновения тяжелых побочных эффектов (тех, что приводят к госпитализации или смерти) со стороны пищеварительного тракта у лиц, принимающих НПВП, был в З раза выше, чем улиц, не принимающих НПВП. Согласно результатам этого метаанализа, факторами риска возникновения тяжелых побочных эффектов были возраст старше 60 лет, заболевания пищеварительной системы (гастрит, пептическая язва) в анамнезе, сопутствующий прием ГКС; наивысший риск развития побочных реакций со стороны системы пищеварения отмечен в первые три месяца лечения.

Побочные эффеты НПВП

Побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта включают функциональные расстройства, эзофагит, стриктуры пищевода, гастрит, эрозии слизистой оболочки, язвы, перфорацию, желудочно-кишечное кровотечение, летальный исход. Кроме хорошо известных влияний НПВП на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, появляется все больше данных о развитии побочных эффектов в отношении слизистой оболочки как тонкого, так и толстого кишечника. Описаны НПВП-индуцированные энтеропатии, которые сопровождались образованием стриктур тонкого и толстого кишечника, язв, перфорацией, атрофией ворсин слизистой оболочки. S.E. Gabriel и соавторы (1991) описали нарушение проницаемости стенки кишечника у больных, принимавших НПВП.

По данным эндоскопических исследований, НПВП может вызывать эрозии и кровоизлияния в подслизистый слой в любом отделе пищеварительного тракта, но чаще всего в желудке в препилорическом отделе и антруме. В большинстве случаев эрозивно-язвенные осложнения терапии НПВП протекают бессимптомно.

В последнее время в ряде исследований установлено, что только угнетением ЦОГ-1 невозможно объяснить механизм образования НПВП-индуцированных язв. Важное значение имеет непосредственный повреждающий эффект НПВП на клетки слизистой оболочки желудка с поражением митохондрий и нарушением окислительного фосфорилирования, что в свою очередь нарушает энергетические процессы в клетке. Возможно, что для образования язв необходимо наличие двух факторов - угнетения ЦОГ-1 и нарушения окислительного фосфорилирования. Поэтому, вероятно, флурбипрофен и набуметон - препараты, не нарушающие окислительное фосфорилирование, лучше по сравнению с другими неселективными НПВП переносятся больными.

При постоянном приеме НПВП развитие побочных эффектов зависит от дозирования и длительности терапии. Прием НПВП на протяжении 3 мес вызывает побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта у 1-2% больных, на протяжении года - у 2-5%.

В настоящее время обсуждается возможная роль Helicobacter pylori в развитии НПВП-индуцированных побочных эффектов со стороны пищеварительной системы. Известно, что 95% больных с пептической язвой двенадцатиперстной кишки инфицированы Helicobacter pylori, в то же время в большинстве случаев НПВП-индуцированные побочные эффекты развиваются в слизистой оболочке желудка, где инфицированность составляет 60-80%. Кроме того, механизм повреждения слизистой оболочки пищеварительного тракта Helicobacter pylori не связан с синтезом ПГ. Тем не менее, имеются свидетельства, что НПВП играют роль в рецидивировании язв, поэтому пациенты с пептической язвой в анамнезе входят в группу риска развития побочных эффектов при терапии НПВП. В настоящее время неизвестно, снижает ли эрадикация Helicobacter/ry/ori риск развития побочных эффектов со стороны пищеварительной системы у больных, получающих НПВП.

НПВП могут вызывать побочные эффекты со стороны почек, включая острую почечную недостаточность/преренальную азотемию, ренальную вазоконстрикцию, аллергический интерстициальный нефрит, нефротический синдром, гиперкалиемический/гипоренинемический гипоальдостеронизм, задержку натрия и воды, резистентность к лечению диуретиками, гипонатриемию. Однако данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о низком риске развития дисфункции почек под действием НПВП.

Факторы риска развития побочных эффектов со стороны почек у больных, принимающих НПВП.

  • Наличие патологии почек
  • Сахарный диабет
  • Артериальная гипертензия
  • Застойная сердечная недостаточность
  • Цирроз печени
  • Уменьшение объема циркулирующей крови (прием диуретиков, потоотделение)

Нефротоксичность НПВП реализуется по двум механизмам - угнетение синтеза ПГ и идиосинкразия к НПВП. В условиях нормальной перфузии почки не вырабатывают ПГ, поэтому при применении НПВП побочные эффекты не возникают. Снижение перфузии почек (при ХПН и ХСН, дегидратации, болезнях печени, в пожилом возрасте) сопровождается продукцией ПГЕ2 и ПП2. Эти ПГ индуцируют местную вазодилатацию для поддержания нормального гломерулярного кровотока, а также стимулируют диурез, натрийурез и высвобождение ренина. Если такой пациент принимает НПВП, у него снижаются почечный кровоток и гломерулярная фильтрация, увеличивается секреция антидиуретического гормона, происходит задержка натрия хлорида и воды, подавляется высвобождение ренина. Возникает состояние гипоренинемического гипоальдостеронизма, возможно развитие острой почечной недостаточности. Угнетение НПВП ЦОГ также может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, в первую очередь сахарным диабетом, а также к нивелированию эффектов диуретической и антигипертензивной терапии.

Аллергический интерстициальный нефрит представляет собой проявление идиосинкразии к НПВП, сопровождается лихорадкой, кожной сыпью и эозинофилией, возникает спустя 1-2 нед после началатерапии НПВП и претерпевает обратное развитие при их отмене. К другим проявлениям идиосинкразии к НПВП относят липоидный нефроз и папиллярный некроз.

Несмотря на то, что гепатотоксичность - редкое проявление непереносимости НПВП, частота развития этого побочного эффекта варьирует при использовании разных препаратов этой группы. Так, повреждение печени при приеме ацетилсалициловой кислоты зависит от дозы препарата и от заболевания - при системной красной волчанке и ювенильном ревматоидном артрите гепатотоксичность развивается чаще, чем при других заболеваниях. Гепатопатия, вызванная приемом ацетилсалициловой кислоты, чаще протекает бессимптомно, редко ведет к развитию хронической печеночной недостаточности и очень редко - к летальном исходу.

Типы НПВП-индуцированных повреждений печени

Гепатоцеллюлярный

Холестатический

Смешанный

Кислота ацетилсалициловая

Диклофенак

Ибупрофен

Беноксапрофен

Набуметон

Сулиндак

Пироксикам

Напроксен

Кроме того, появились данные о поражении печени нимесулидом.

Большинство больных, принимающих препараты этого класса, относятся к группе лиц пожилого возраста, нуждающихся в постоянной профилактике острых кардиоваскулярных событий. На основании анализа 181 441 историй болезни W.A. Ray и соавторы (2002) пришли к выводу, что несмотря на сочетанное блокирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2, неселективные НПВП не оказывают кардиопротекторного действия (в отличие от ацетилсалициловой кислоты в низких дозах), поэтому при необходимости их можно назначать совместно с ацетилсалициловой кислотой. Так, ибупрофен блокирует ингибиторный эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты в отношении высвобождения тромбоксана и агрегации тромбоцитов, а более медленно действующий диклофенак обладает отсроченными подобными эффектами и поэтому лучше сочетается с ацетилсалициловой кислотой. В то же время обнаружено, что коксибы и парацетамол не конкурируют с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах в отношении дезагрегационной функции. Однако ацетилсалициловая кислота способна ухудшать переносимость НПВП, как это было продемонстрировано в исследовании CLASS. Таким образом, при выборе НПВП больному, получающему ацетилсалициловую кислоту в низких дозах, необходимо учитывать характер их взаимодействия.

НПВП, вызывающие побочные эффекты со стороны печени

Очень редко

Ибупрофен

Индометацин

Напроксен

Оксапрозин

Пироксикам

Редко

Диклофенак

Фенилбутазон

Сулиндак

В последние годы актуальной стала проблема взаимодействия НПВП и гипотензивных препаратов, а также применения НПВП при артериальной гипертензии. Известно, что в связи с подавлением ЦОГ-1, необходимой для поддержания многих физиологических функций, включая почечное кровообращение, НПВП могут нивелировать эффект многих гипотензивных агентов, особенно ингибиторов АПФ и блокаторов бета-адренорецепторов. Кроме того, влияние специфических ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему недостаточно изучено. В рандомизированном сравнительном исследовании применения целекоксиба (200 мг/сут) и рофекоксиба (25 мг/сут) более чем у 800 больных с остеоартрозом, получавших гипотензивную терапию по поводу эссенциальной артериальной гипертензии, A. Welton и соавторы (2001) обнаружили, что систолическое АД повысилось у 17% больных, принимавших рофекоксиб, и у 11% принимавших целекоксиб, а диастолическое АД - у 2,3 и 1,5% соответственно. Через 6 нед лечения у больных, получавших рофекоксиб, систолическое АД повысилось в среднем на 2,5 мм рт. ст. по сравнению с исходным, а в группе пациентов, принимавших целекоксиб, даже снизилось на 0,5 мм рт. ст. Авторы пришли к выводу о совместимости коксибов и гипотензивных препаратов, однако переносимость целекоксиба была лучшей - реже развивались отечный синдром и дестабилизация АД. Почти половина больных обеих групп из препаратов гипотензивного ряда получали диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, блокаторы бета-адренорецепторов в виде монотерапии, остальные пациенты в каждой группе (48,5 и 44,9% соответственно - целекоксиб и рофекоксиб) получали комбинированную терапию и более трети (37,9 и 37,1 %) в каждой группе - ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют о совместимости специфических ингибиторов ЦОГ-2 целекоксиба и рофекоксиба с различными гипотензивными препаратами или их комбинациями, а также сочетанием с ацетилсалициловой кислотой при наличии риска развития тромбозов.

Кроме опосредованного ПГ действия НПВП обладают и другими, не связанными с ПГ и ЦОГ, эффектами. Среди них - непосредственное влияние на различные процессы в клетках и клеточных мембранах. Так, НПВП угнетают активацию и хемотаксис нейтрофильных гранулоцитов, снижают продукцию свободных кислородных радикалов в них. Являясь липофильными субстанциями, НПВП встраиваются в липидный бислой клеточных мембран и, предотвращая тем самым взаимодействие между белками, угнетают передачу сигнала. Некоторые НПВП in vitro угнетают попадание фагоцитов в зону воспаления.

Наряду с ингибицией синтеза ПГ имеются данные о других механизмах анальгетической активности НПВП. К ним относятся: центральное опиоидноподобное антиноцицептивное действие: блокада NMDA-peцепторов (увеличение синтеза кинурениновой кислоты), изменение конформации а-субъединиц G-белка, подавление афферентных болевых сигналов (нейрокинины, глутаминовая кислота), повышение содержания 5-гидрокситриптамина. О существовании ПГ-независимых механизмов косвенно свидетельствуют данные о диссоциации между антивоспалительным (ЦОГ-зависимым) и анальгетическим (антиноцицептивным) эффектами НПВП.

Классификация НПВП

Ряд НПВП влияют на синтез протеогликанов хондроцитами in vitro. J.T. Dinger и М. Parker (1997) предложили классификацию НПВП, основанную на их действии in vitro на синтез компонентов матрикса хряща при остеоартрозе:

ингибирующие:

  • индометацин,
  • напроксен,
  • ибупрофен,
  • нимесулид,

нейтральные:

  • пироксикам,
  • набуметон,

стимулирующие:

  • тенидап,
  • ацеклофенак.

Однако экстраполяция результатов таких исследований на организм человека сомнительна. G.J. Carrol и соавторы (1992) осуществляли ежемесячную аспирацию суставной жидкости из коленных суставов у 20 больных с остеоартрозом, принимавших пироксикам, и обнаружили незначительное снижение концентрации кератан сульфата. Несмотря на то, что полученные результаты могут указывать на снижение катаболизма протеогликанов, как подчеркивают авторы, возможны и другие интерпретации.

Салицилаты угнетают активность фосфолипазы С в макрофагах. Некоторые НПВП in vitro угнетают продукцию ревматоидного фактора, препятствуют адгезии нейтрофильных гранулоцитов к эндотелиоцитам и снижают экспрессию L-селектинов, тем самым угнетая миграцию гранулоцитов в зону воспаления.

Еще одним важным, не связанным с ПГ, биологическим эффектом НПВП является влияние на метаболизм оксида азота. Так, НПВП угнетают NF-кВ-зависимую транскрипцию, что ведет к блокированию индуцибельной NO-синтазы. Последняя, индуцированная провоспалительными цитокинами, вырабатывает большое количество NO, что ведет к усилению признаков воспаления - гиперемии, повышению проницаемости сосудов и др. Ацетилсалициловая кислота в терапевтических дозах угнетает экспрессию индуцибельной NO-синтазы и последующую продукцию NO.

Таким образом, в зависимости от характера блокирования ЦОГ НПВП делят на селективные и неселективные ингибиторы ЦОГ. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают меньшим спектром побочных эффектов и лучшей переносимостью. Относительная селективность НПВП для каждого изомера определяется как соотношение ЦОГ-2/ЦОГ-1 и рассчитывается из показателя 1С50 препарата для обеих изоформ, что выражает концентрацию препарата, ингибирующего синтез ПГ на 50%. Коэффициент селективности ниже 1 указывает на относительную селективность к ЦОГ-2, в то время как коэффициент выше 1 - на относительную селективность к ЦОГ-1.

Классификация НПВП в зависимости от их способности селективно блокировать активность ЦОГ-1 или ЦОГ-2

Селективные ингибиторы ЦОГ-1

Ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Высоко-селективные ингибиторы ЦОГ-2

Кислота ацетил-салициловая в низких дозах

Большинство НПВП

Мелоксикам

Набуметон

Этодолак

Нимесулид

Целекоксиб

Рофекоксиб

Флосулид

Для определения ЦОГ-селективности НПВП используют различные экспериментальные модели. Необходимо отметить, что прямое сравнение результатов исследований селективности НПВП, полученных в разных лабораториях, невозможно, так как показатели 1С50 и соотношение ЦОГ-2/ЦОГ-1 очень варьируют даже при использовании одной и той же методики. Такая вариабельность может зависеть от вида клеток, используемых в качестве модели, типа ферментного препарата, времени инкубации с НПВП, метода индуцирования ЦОГ-2, содержания белков в питательной среде и др. Так, например, набуметон проявляет ЦОГ-2-селективные свойства в модели, использующей мышиный фермент в микросомальных мембранах, но его ЦОГ-2-селективности недостаточно, чтобы продемонстрировать ее на моделях фермента человека в клеточных или микросомальных мембранах или в клетках крови человека ex vivo (Patrignani P. etal., 1994).

Таким образом, для более корректной оценки селективности НПВП необходимо, чтобы результаты были подтверждены на нескольких моделях. Наиболее показательными оказались исследования с использованием клеток крови человека. Хотя абсолютный показатель может варьировать, порядок соотношения ЦОГ-2/ЦОГ-1, как правило, одинаков, когда соединения исследуются несколькими методами.

Неселективные ингибиторы ЦОГ не утратили своей актуальности в силу высокой противовоспалительной активности, выраженного обезболивающего эффекта, однако их применение сопряжено с большей вероятностью развития побочных эффектов.

Существует несколько десятков НПВП, сходных по химическим, фармакологическим свойствам и механизму действия.

К настоящему времени не получены четкие доказательства преимущества одного НПВП над другим по эффективности. Даже если по данным многоцентрового исследования выявлены преимущества препарата данной группы, в рутинной клинической практике это часто не находит подтверждения. Однако реально можно оценить и сопоставить переносимость НПВП. Безопасность - основной признак, по которому различаются препараты этой группы.

В многоцентровом исследовании The LINK Study было продемонстрировано, что при длительном применении индометацина в 2 раза увеличивается потеря суставного хряща по сравнению с использованием плацебо. Гепатотоксичность чаще наблюдается при лечении диклофенаком. Асептический менингит - редкая, но тяжелая побочная реакция на прием ибупрофена и сулиндака. Цистит - осложнение, которое наблюдают на фоне лечения тиапрофеновой кислотой; альвеолит может индуцироваться напроксеном, индометацин вызывает сонливость. Изменения формулы крови, а также различные кожные высыпания изредка могут возникать на фоне приема всех НПВП. Поданным N. Bateman (1994), среди неселективных НПВП наиболее безопасны ибупрофен и диклофенак, а наиболее токсичны - пироксикам и азапропазон. Однако D. Henry и соавторы (1996) определили, что переносимость ибупрофена в высоких дозах не отличалась от таковой напроксена и индометацина. В то же время эффективность и безопасность производных пропионовой кислоты послужила основанием для выпуска безрецептурных лекарственных форм этих препаратов (ибупрофен, кетопрофен и напроксен), которые широко используются для купирования боли различной этиологии.

Классификация НПВП по химической структуре

I. Производные кислот

Арилкарбоновые кислоты

А. Производные салициловой кислоты (салицилаты)

Б. Производные антраниловой кислоты (фенаматы)

Кислота ацетилсалициловая

Кислота флуфенамовая

Дифлунисал

Кислота мефенамовая

Трисалицилат

Кислота меклофенамовая

Бенорилат

Кислота нифлумовая

Натрия салицилат

Кислота толфенамовая

Арилалкановые кислоты

А. Производные арилуксусной кислоты

Б. Производные гетероарилуксусной кислоты

Диклофенак

Толметин

Фенклофенак

Зомепирак

Алклофенак

Клоперак

Фентиазак

Кеторолак

В. Производные индол/индолуксусной кислоты

Г. Производные ариллропионовой кислоты

Индометацин

Ибупрофен

Сулиндак

Флурбипрофен

Этодолак

Кетопрофен

Ацеметацин

Напроксен

 

Фенопрофен

 

Фенбуфен

 

Супрофен

 

Индопрофен

 

Кислота тиапрофеновая

 

Пирпрофен

Эноликовые кислоты

А. Производные пиразолона пиразолидиндионы)

Б. Оксикамы

Фенилбутазон

Пироксикам

Оксифенбутазон

Судоксикам

Азапропазон

Мелоксикам

Фепразон

Фепразон

II. Некислотные производные

Флурпроквазон

Проквазон

Флумизол

Тиарамид

Тиноридин

Буфексамак

Колхицин

Эпиризол

Набуметон

Нимесулид

III. Комбинированные препараты

Диклофенак + мизопростол

Фенилбутазон + дексаметазон и др.

В связи с тем что серьезные побочные эффекты со стороны пищеварительной системы вызваны НПВП, зависят от дозы препарата, назначать ЦОГ-неселективный НПВП больному с остеоартрозом для купирования боли следует в низкой, т. е. «анальгетической» дозе, которую можно повысить до «противовоспалительной», если первая оказалась неэффективной. Пациентам группы риска ЦОГ-неселективные НПВП даже в низких дозах необходимо назначать в сочетании с гастропротекторами.

В 6-месячном плацебо-контролированном клиническом исследовании MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) добавление синтетического аналога ПГ мизопростола (800 мкг/сут) к НПВП привело к снижению частоты серьезных побочных эффектов со стороны пищеварительной системы на 40% по сравнению с плацебо. При этом, несмотря на большое количество обследованных больных (около 9000 тыс.), снижение с помощью мизопростола риска развития побочных эффектов едва достигло статистической достоверности (р=0,049). Более того, прием мизопростола ассоциировался с другими дозозависимыми побочными эффектами, в частности с диареей. Мизопростол в дозе 400 мкг/сут переносился лучше, чем в дозе 800 мкг/сут, однако по данным фиброгастроскопии в меньшей степени вызывал гастропротекторный эффект.

В качестве альтернативы мизопростолу целесообразно использовать антагонисты Н2-рецепторов (например, фамотидин) или блокаторы протонного насоса (например, омепразол). Обе группы препаратов продемонстрировали эффективность при лечении и профилактике НПВП-индуцированныхязв в исследованиях с использованием фиброгастроскопии. Однако в обычных терапевтических дозах Н2-антагонисты были менее эффективны, чем мизопростол, тогда как омепразол не уступал ему по эффективности при лечении НПВП-индуцированных язв, отличался лучшей переносимостью и характеризовался более низкой частотой рецидивов.

Мелоксикам - селективный ингибитор ЦОГ-2. Безопасность мелоксикама in vivo и его эффективность у больных с остеоартрозом отмечена в многочисленных публикациях.

Основной задачей многоцентрового проспективного двойного слепого рандомизированного исследования MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) было изучить переносимость мелоксикама (в Украине зарегистрирован и применяется препарат Мовалис производства компании «Boehringer Ingelheim») в больших относительно нерандомизированных группах больных и дополнить данные, полученные в других исследованиях в более ограниченных условиях (Hawkey С. et al., 1998). В качестве препарата сравнения был выбран диклофенак - препарат с относительно низким уровнем токсичности в отношении пищеварительного тракта. По результатам исследований М. Distel и соавторов (1996) и J. Hosie и соавторов (1996), доза мелоксикама 7,5 мг/сут была рекомендована к использованию коротким курсом при обострении симптомов остеоартроза. В исследование включили 10 051 больного с остеоартрозом, которые были разделены на три группы в зависимости от получаемого лечения (мелоксикам - 7,5 мг/сут, лекарственная форма диклофенака с модифицированным высвобождением активного вещества - 100 мг/сут или плацебо в течение 28 дней). В группе больных, получавших мелоксикам, зарегистрировано значительно меньшее количество побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, чем у больных, леченных диклофенаком (рис. 99). В группе мелоксикама у 5, а в группе диклофенака у 7 пациентов наблюдали серьезные побочные эффекты (ульцерогенное действие, перфорация язвы, желудочно-кишечное кровотечение) (р>0,05). Эндоскопически у 4 пациентов, получавших диклофенак, обнаружены осложнения язвы, в то время как в группе мелоксикама таковых не выявили. В группе мелоксикама общая длительность госпитализации в связи с развитием побочных эффектов составила 5 дней, тогда как в группе диклофенака - 121 день. Среди отказавшихся от лечения в связи с этим 254 (5,48%) больных принимали мелоксикам и 373 пациента (7,96%) - диклофенак (р<0,001). Побочные явления со стороны пищеварительного тракта были причиной отказа больных от продолжения лечения в 3,02% случаев в группе мелоксикама и в 6,14% случаев в группе диклофенака (р<0,001). Однако значительно большее количество больных, получавших мелоксикам, отказались от дальнейшего лечения в связи с недостаточной его эффективностью (80 из 4635 в группе мелоксикама и 49 из 4688 в группе диклофенака, р<0,01). В группе пациентов, принимавших диклофенак, также отмечали более выраженную положительную динамику по ВАШ боли, чем в группе мелоксикама. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что профиль переносимости мелоксикама значительно лучше по сравнению с другими НПВП, включая диклофенак, что может быть обусловлено ЦОГ-2-селективностью, а также другими причинами (например, дозой).

Метаанализ результатов 10 рандомизированных сравнительных исследований эффективности и/или переносимости мелоксикама в дозах 7,5 мг/сут и 15 мг/сут и референтных НПВП (пироксикам - 20 мг/сут, диклофенак - 100 мг/сут, напроксен - 750 мг/сут) показал, что первый вызывал значительно меньшее количество побочных эффектов по сравнению с референтными НПВП (относительное соотношение - ОС - 0,64, 95% ДИ 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). В частности, у больных, принимавших мелоксикам, реже отмечалось ульцерогенное действие, перфорация язвы и желудочно-кишечное кровотечение (ОС=0,52,95% ДИ 0,28-0,96), они реже отказывались от дальнейшего лечения в связи с развитием побочных эффектов (ОС=0,59, 95% ДИ 0,52-0,67), а также реже предъявляли жалобы на диспепсию (ОС=0,73,95% ДИ 0,64-0,84).

Нимесулид - НПВП, химически отличающийся от других представителей этого класса отсутствием кислотных свойств. Нимесулид - представитель относительно новой группы дериватов сульфонанилида (Bennett A., 1996). Интересно, что первоначально нимесулид характеризовали как слабый ингибитор ЦОГ, что было обнаружено в различных исследованиях in vitro. Предполагалось, что для нимесулида более важным является «непростагландиновый» механизм. По данным J.R Vane и R. М. Boning (1996), коэффициент селективности нимесулида, определенный in vitro с использованием системы интактных клеток, составляет 0,1.

Фармакокинетика препарата связана не только с его селективностью в отношении ЦОГ-2, но и с особенностью его химической структуры (в отличие от других НПВП нимесулид обладает слабыми кислотными свойствами) и временем полувыведения (у нимесулида - 1,5-5 ч, у пироксикама - около 2 дней).

Блокирование фермента фосфодиэстеразы IV обусловливает и другие положительные эффекты нимесулида:

  • угнетение продукции свободных кислородных радикалов,
  • блокирование металлопротеаз (стромелизина (протеогликаназы) и коллагеназы)
  • антигистаминный эффект.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности нимесулида у больных с остеоартрозом. В двойном слепом плацебо-контролированном исследовании P. Blardi и соавторы (1991) изучали эффективность нимесулида у 40 больных с «остеоартрозом различных локализаций» и обнаружили преимущество нимесулида в отношении уменьшения выраженности боли в суставах и утренней скованности. В другом исследовании с аналогичным дизайном R.L. Dreiser и соавторы (1991) обнаружили значительное преимущество нимесулида по сравнению с плацебо в лечении 60 больных с остеоартрозом коленных суставов в течение 2 нед по данным ВАШ боли и АФИ Лекена, при этом частота возникновения побочных эффектов в группе больных, получавших препарат, не превышала таковую в группе плацебо.

В табл. обобщены результаты контролированных исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность нимесулида с референтными НПВП. Длительность лечения в ходе этих исследований колебалась от 3 нед до 6 мес, нимесулид и препараты сравнения назначали в терапевтических дозах, за исключением исследования, проведенного V. Fossaluzza и соавторами (1989), в котором суточная доза напроксена (500 мг) была явно недостаточной.

Целекоксиб - первый представитель группы коксибов - специфических ингибиторов ЦОГ-2. Препарат соответствует всем критериям ЦОГ-2-специфического НПВП - ингибирует ЦОГ-2 in vitro и in vivo, проявляет противовоспалительную и анальгезирующую активность у человека, доза препарата, необходимая для подавления синтеза ПГ в желудке и нарушения агрегации тромбоцитов in vivo, во много раз выше терапевтической. Для угнетения активности ЦОГ-1 концентрация целекоксиба должна в 375 раз превышать таковую для подавления активности ЦОГ-2.

Одним из первых крупных сравнительных исследований эффективности целекоксиба (в Украине зарегистрирован препарат Целебрекс, который совместно продвигают компании «Pfizen» и «Pharmacia Corp.») было исследование, проведенное L. Simon и соавторами (1999), в рамках которого 1149 пациентов с остеоартрозом были распределены на несколько групп: целекоксиб по 100, 200 и 400 мг 2 раза в сутки (240,235 и 218 больных соответственно), напроксен по 500 мг 2 раза в сутки (225 пациентов) и плацебо (213 пациентов). Эффективность обоих препаратов была достоверно выше, чем плацебо. Частота выявляемых при эндоскопии язв слизистой оболочки пищеварительного тракта в группе плацебо составила 4%, она не отличалась от таковой у пациентов, получавших целекоксиб (в дозе 100 мг 2 раза в сутки - 6%; в дозе 200 мг 2 раза в сутки - 4%; в дозе 400 мг 2 раза в сутки - 6%; р > 0,05 во всех случаях). Частота поражения пищеварительного тракта у больных, получавших напроксен, была существенно выше - 26% (р < 0,001 по сравнению с плацебо и всеми дозами целекоксиба).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) - многоцентровое (386 центров) контролированное двойное слепое рандомизированное исследование переносимости целекоксиба у 8059 больных с остеоартрозом и ревматоидном артрите. Исследуемый препарат назначали в дозе 400 мг 2 или 4 раза в сутки, т. е. в дозе, в 2 или 4 раза превышающей разрешенную FDA для больных с ревматоидным артритом и остеоартрозе, в то время как препараты сравнения назначали в терапевтических дозах: ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки. Кроме того, для профилактики острых сердечно-сосудистых событий допускали прием ацетилсалициловой кислоты в дозе ниже 325 мг/сут. Результаты исследования свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта при использовании целекоксиба в дозе, в 2-4 раза превышающей максимальную терапевтическую, в течение 6 мес меньше, чем при приеме препаратов сравнения (ибупрофен и диклофенак) в стандартных терапевтических дозах. У больных, принимавших НПВП, значительно чаще, чем при лечении целекоксибом, наблюдали развитие симптоматических язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта и их осложнений (перфорация, стеноз, кровотечение) - в группе целекоксиба частота этих побочных эффектов составила 2,08%, в группе препаратов сравнения - 3,54% (р=0,02). При более детальном статистическом анализе выявлено отсутствие достоверных различий частоты возникновения осложнений язв желудка и двенадцатиперстной кишки между изучаемыми группами (0,76 и 1,45% соответственно, p=0,09). По мнению авторов, это было связано с приемом частью больных (>20%) ацетилсалициловой кислоты - среди этой категории пациентов частота осложнений пептических язв в группах целекоксиба и препаратов сравнения составила соответственно 2,01 и 2,12% (р=0,92), частота симптоматических язв и их осложнений - соответственно 4,7 и 6% (p=0,49). В то же время у больных, не принимавших ацетилсалициловую кислоту, была обнаружена статистически достоверная разница частоты осложнений пептическихязв между группами целебрекса (0,44%) и НПВП (1,27%, р=0,04), а также частоты симптоматических язв и их осложнений (1,4 и 2,91% соответственно, р=0,02). Однако частота побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы в группах целекоксиба и НПВП была одинаковой независимо от приема ацетилсалициловой кислоты. Таким образом, по данным исследования CLASS, для целекоксиба в дозах, превышающих терапевтическую, характерна более низкая частота развития симптоматических язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта по сравнению с НПВП в стандартных дозах. Сопутствующая терапия ацетилсалициловой кислотой в низких дозах привела к ухудшению переносимости целекоксиба у больных с остеоартрозом и ревматоидном артритом.

Учитывая, что целекоксиб не угнетает тромбоцитарную ЦОГ-1 и, следовательно, в отличие от неселективных НПВП не влияет на агрегацию тромбоцитов, в последнее время широко обсуждается вопрос о возможном повышении частоты сердечно-сосудистых катастроф, обусловленных гиперкоагуляцией (инфарктмиокарда, инсульт), ранее описанных у больных, принимавших другой специфический ингибитор ЦОГ-2 - рофекоксиб. Однако при анализе базы данных, включавшей более 13 000 пациентов, леченных целекоксибом, и результатов исследования CLASS у больных с ОА и РА не выявлено повышения частоты этих осложнений.

Целью другого двойного слепого плацебо-контролированного, рандомизированного исследования было сравнение эффективности и переносимости целекоксиба в дозе 200 мг/сут и диклофенака в дозе 150 мг/сут у 600 больных с ОА коленных суставов. Динамика первичных критериев эффективности (ВАШ и WOMAC) на фоне терапии целекоксибом и диклофенаком в течение 6 нед была более выражена, чем в группе плацебо. В то же время статистически достоверной разницы в эффективности между получавшими целебрекс и диклофенак не обнаружено. У 51% больных наблюдали побочные эффекты (в группе плацебо - в 50%, в группе целекоксиба - в 50% и в группе диклофенака - в 54% случаев).

Появление периферических отеков, метеоризм и миалгию чаще отмечали в группах целекоксиба и диклофенака, чем в группе плацебо: Другие побочные эффекты встречались одинаково часто у больных, принимавших целекоксиб и плацебо. У пациентов, принимавших диклофенак, чаще, чем в группах целекоксиба и плацебо, регистрировали побочные эффекты со стороны пищеварительной системы (25, 19 и 18% соответственно), среди них - диспепсию, диарею, боль в животе, тошноту и запоры. Кроме того, в группе диклофенака наблюдали статистически значимое повышение уровня печеночных трансаминаз, креатинина в сыворотке крови и снижение концентрации гемоглобина по сравнению с плацебо. В группе целекоксиба такие явления не выявлены. Можно заключить, что эффективность целекоксиба в дозе 200 мг/сут в отношении уменьшения симптомов остеоартроза коленного сустава эквивалентна таковой диклофенака в дозе 150 мг/сут, но целекоксиб превосходит последний по безопасности и переносимости.

Результаты недавно проведенных исследований, свидетельствующие об участии ЦОГ-2 в нормальном развитии почек в период эмбриогенеза и поддержании электролитного баланса, требуют более глубокого изучения нефрологических и сердечно-сосудистых побочных эффектов целекоксиба. Кроме того, получены данные о снижении другим специфическим ингибитором ЦОГ-2 рофекоксибом гипотензивного эффекта ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (АПФ) и дозозависимом повышении артериального давления и развитии периферических отеков. Поэтому особенно большой интерес представляют данные A. Whelton и соавторов (2000), которые провели анализ результатов 50 клинических испытаний, включавших более 13 000 пациентов, около 5000 из которых принимали целекоксиб не менее 2 лет.

Наиболее частыми побочными эффектами были периферические отеки (у 2,1%), артериальная гипертензия (у 0,8%), однако их развитие не зависело от дозы и продолжительности лечения. В целом частота периферических отеков у больных, получавших целекоксиб, не отличалась от таковой у получавших плацебо и была ниже, чем при приеме неселективных НПВП. Развитие отеков не приводило к увеличению массы тела или повышению артериального давления как в целом по группе, так и у пациентов с наличием факторов риска этого осложнения, например у лиц, получавших диуретическую терапию. Не отмечено отрицательных лекарственных взаимодействий целекоксиба блокаторами бета-адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ и диуретиками. Все эти данные убедительно свидетельствуют о том, что целекоксиб не только имеет благоприятный профиль безопасности в отношении пищеварительного тракта, но и хорошо переносится больными с высоким риском НПВП-индуцированного поражения почек и патологии сердечно-сосудистой системы. Таким образом, развитие нефрологических и сердечно-сосудистых побочных эффектов не является специфическим свойством средств класса ингибиторов ЦОГ-2 и, вероятно, связано с идиосинкразией на рофекоксиб или его метаболиты.

Предварительный анализ показал фармакоэкономические преимущества целекоксиба по сравнению с неселективными НПВП у пациентов групп риска развития НПВП-индуцированных тяжелых осложнений со стороны пищеварительного тракта с учетом затрат на их профилактику (использование мизопростола или омепразола). Например, у больных с РА без риска развития НПВП-гастропатии частота этих осложнений составляет 0,4%. Если предположить, что целекоксиб снижает частоту этого осложнения на 50%, то предотвращение одного осложнения будет наблюдаться только у 1 из каждых 500 пациентов. В то же время у больных пожилого возраста, имеющих 5% риск НПВП-индуцированных осложнений, лечение целекоксибом может предотвратить их развитие уже у 1 из 40 пациентов. Это послужило основанием для включения ЦОГ-2-ингибиторов (и в первую очередь целекоксиба) в стандарт терапии ОА в США (ACR, 2000).

Целью нашего исследования было оптимизировать качество лечения на основании включения в комплекс медикаментозного лечения ОА ЦОГ-2-ингибитора целекоксиба и изучить его влияние на качество жизни пациентов.

Обследованы 15 пациентов с ОА в возрасте 49-65 лет, средняя длительность заболевания составила 5,0+2,3 года. Обязательным критерием включения в исследование было наличие поражения коленных суставов. У 10 пациентов с ОА диагностирована II рентгенологическая стадия, у 5 - III. Отмывочный период для НПВП составил не менее 7 дней до начала исследования. Пациенты с ОА получали целекоксиб в дозе 200 мг/сут на протяжении 3 мес.

Для определения эффективности терапии у пациентов с остеоартрозом оценивали индекс Лекена, боль по ВАШ, успешность лечения по мнению пациента и врача. Всем пациентам с остеоартрозом до и после курса терапии проводили ультрасонографическое исследование коленных суставов на аппарате SONOLINE Omnia (Siemens) линейным датчиком 7,5L70 (частота 7,5 МГц) в режиме «ortho» в продольной и поперечной плоскостях. Во время УЗИ осуществляли послойную оценку состояния капсулы сустава и ее синовиальной оболочки, а также синовиальной жидкости, гиалинового хряща, эпифизов костей и периартикулярных тканей.

Оценку качества жизни проводили с использованием опросника SF-36.

У пациентов с ОА на фоне терапии целекоксибом выраженность боли по ВАШ снизилась на 54%, индекс Лекена - на 51 %. Пациенты оценили эффективность лечения целекоксибом как очень хорошую и хорошую (9 и 6 человек соответственно).

По данным анализа шкал SF-36, влияние заболевания на эмоциональное состояние, физические функции и психическое здоровье пациентов выражено незначительно. Отмечено большое число позитивных ответов на лечение.

Переносимость лечения оценена как хорошая и очень хорошая и врачом, и пациентами. У 1 пациента наблюдалась тошнота, у 2 - боль в эпигастральной области и правом подреберье, у 1 - снижение остроты зрения (при осмотре офтальмолога объективных изменений не выявлено).

Все побочные явления исчезали самостоятельно и не требовали отмены или снижения дозы лекарственного препарата.

У 85% больных с остеоартрозом предложенная схема терапии позволила полностью купировать боль, а отмечавшийся ранее синовит (по данным клинического обследования, УЗИ) не обнаружен ни у одного из пациентов.

Под влиянием комплексной терапии у пациентов достоверно улучшилось большинство показателей качества жизни и особенно повседневная активность и эмоциональное состояние.

Еще одним представителем группы коксибов является препарат рофекоксиб. В серии клинических исследований была установлена эффективность рофекоксиба у больных с остеоартрозом (в дозе 12,5 мг/сут и 25 мг/сут), ревматоидном артрите(25 мг/сут) и синдромом боли в нижней части спины (25 мг/сут). По данным двойного слепого плацебо-контролированного рандомизированного сравнительного исследования применения целекоксиба в дозе 200 мг/сут (63 больных с остеоартрозом коленных суставов) и рофекоксиба в дозе 25 мг/сут (59 больных с остеоартрозом коленных суставов), через 6 нед лечения статистически достоверных различий в положительной динамике основных критериев эффективности на фоне приема целекоксиба и рофекоксиба не обнаружено (р>0,55), в то же время изменения показателей были значительно выше, чем в группе плацебо (р<0,05). Общее количество побочных эффектов в группах целекоксиба и рофекоксиба было одинаковым, однако в первой значительно реже отмечались побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта, что свидетельствует о лучшей переносимости целекоксиба по сравнению с рофекоксибом в изучаемых дозах.

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи



Новейшие исследования по теме Лечение остеоартроза: Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Корейские медики предложили альтернативный метод лечения артрита коленного сустава, основанный на использовании особого желе. Специалисты утверждают, что желе, сделанное из стволовых клеток, которые содержатся в пуповинной крови, имеет свойство...
В течение двух лет пациенты с признаками остеоартрита коленного сустава принимали витамин D. В результате выяснилось, что его употребление никак не отражается на дегенеративном заболевании коленного сустава. Специалисты не обнаружили существенной...

Другие статьи по теме

Уже на ранних стадиях остеоартроза крупных суставов (главным образом, коленных и тазобедренных) больных трудоспособного возраста берут на диспансерный учет.

Системное применение кортикостероидов при остеоартрозе не показано, однако внутрисуставные и периартикулярные инъекции пролонгированных (депо) форм кортикостероидов дают значительный, хотя и временный, симптоматический эффект.

Различные ревматологические и неревматологические организации (например, EULAR, FDA, SADOA, ORS) опубликовали рекомендации по дизайну исследований остеоартроза.

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.