Как лечится системная красная волчанка?

Немедикаментозное лечение системной красной волчанки

Необходимо обеспечить больному щадящий режим. Контролировать массу тела. В целях предотвращения остеопороза рекомендуют запретить подросткам курение, советовать включать в рацион продукты с высоким содержанием кальция и витамина D. В период ремиссии следует проводить занятия лечебной физкультурой.

Медикаментозное лечение системной красной волчанки

Лечение при системной красной волчанке основано на патогенетических принципах, оно направлено на подавление синтеза аутоантител, снижение активности иммунного воспаления, коррекцию гемостаза. Тактику лечения определяют для каждого ребёнка индивидуально с учётом его конституциональных особенностей, клинических симптомов и активности системной красной волчанки, эффективности ранее проводимого лечения и его переносимости больным, а также других параметров.

Лечение системной красной волчанки проводят длительно и непрерывно, необходимо своевременно чередовать интенсивную и поддерживающую иммуносупрессивную терапию с учётом фазы заболевания, осуществлять постоянный контроль её эффективности и безопасности.

Лечение красной волчанки глюкокортикостероидами

Глюкокортикостероиды - препараты первого ряда в лечении системной красной волчанки, они оказывают противовоспалительное, иммуномодулирующее и антидеструктивное действие.

Принципы системного лечения глюкокортикостероидами:

• Использование глюкокортикостероидов короткого действия (преднизолона или метилпреднизолона).
• Ежедневный приём глюкокортикостероидов внутрь (альтернирующая терапия глюкокортикостероидами - приём препаратов через день при системной красной волчанки - малоэффективна, сопряжена с высоким риском развития рецидивов, её плохо переносят большинство больных).
• Приём глюкокортикостероидов преимущественно в утренние часы (первую половину дня) с учётом физиологического ритма их выделения.

Дозу глюкокортикостероидов определяют в зависимости от тяжести состояния, активности и ведущих клинических симптомов болезни с учётом индивидуальных особенностей ребёнка. Доза преднизолона составляет:

• при высокой и кризовой активности системной красной волчанки 1-1,5 мг/кг в сут (но не более 70-80 мг/сут);
• при умеренной активности системной красной волчанки 0,7-1,0 мг/кг в сут;
• при низкой активности системной красной волчанки 0,3-0,5 мг/кг в сут.

Лечение максимальной подавляющей дозой глюкокортикостероидов проводят обычно в течение 4-8 недель до достижения клинического эффекта и снижения активности патологического процесса с последующим уменьшением дозы препарата до индивидуально подобранной поддерживающей (>0,2-0,3 мг/кг в сут) к 6-12 мес от начала лечения. Дозу глюкокортикостероидов уменьшают постепенно, замедляя темп её снижения по мере уменьшения дозы (принцип снижения суточной дозы препарата на 5-10% каждые 7,10,14, 30 дней) в зависимости от быстроты развития терапевтического эффекта, реакции больного на предыдущее снижение дозы и выраженности побочного действия глюкокортикостероидов.

Рекомендуют длительный приём поддерживающей дозы глюкокортикостероидов, способствующий сохранению ремиссии (нарушение режима приёма глюкокортикостероидов или их быстрая отмена могут привести к обострению заболевания или развитию синдрома отмены). Полная отмена кортикостероидов возможна только при многолетней клинико-лабораторной ремиссии и условии сохранности функциональных возможностей надпочечников.

Пульс-терапия глюкокортикостероидами предполагает внутривенное введение сверхвысоких доз метилпреднизолона (10-30 мг/кг в сут, но не более 1000 мг/сут; доза для взрослых больных обычно составляет 500-1000 мг/сут) в течение 3 дней.

Пульс-терапия обусловливает более быструю положительную динамику состояния больного по сравнению с приёмом внутрь глюкокортикостероидов, в некоторых случаях позволяет добиться положительного эффекта при лечении больных, резистентных к пероральным глюкокортикостероидам, быстрее начать снижение дозы (стероидосберегающий эффект), что позволяет уменьшить выраженность побочных реакций.

Пульс-терапия глюкокортикостероидами показана при купировании кризовых состояний и лечении тяжёлых форм системной красной волчанки при высокоактивном нефрите, тяжёлом поражении ЦНС, активном васкулите, экссудативном плеврите и перикардите, тромбоцитопении, гемолитической анемии и др.

Противопоказаниями для проведения пульс-терапии глюкокортикостероидами могут быть: неконтролируемая артериальная гипертензия, уремия, сердечная недостаточность, острый психоз.

Цитотоксические средства в лечении системной красной волчанки

Для адекватного контроля над течением системной красной волчанки и обеспечения высокого качества жизни больных во многих случаях необходимо включать в терапевтические схемы цитотоксические средства (ЦС), обладающие иммуносупрессивной активностью.

Показания для применения цитотоксических средств: высокоактивный нефрит, тяжёлое поражение ЦНС, резистентность к предшествующей терапии глюкокортикостероидами, необходимость усиления иммуносупрессивной терапии при выраженных побочных эффектах глюкокортикостероидов, реализация стероидсберегающего эффекта, поддержание более стойкой ремиссии.

В зависимости от тяжести заболевания и специфики органного поражения следует использовать один из следующих цитостатиков: циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин, микофенолата мофетил и метотрексат.

Циклофосфамид - препарат выбора среди цитостатиков, в первую очередь для лечения активного волчаночного нефрита. По данным метаобзора, преимущества комбинированной терапии глюкокортикостероидами и циклофосфамидом диффузного пролиферативного волчаночного нефрита (IV класс в классификации ВОЗ) по сравнению с монотерапией глюкокортикостероидами состоят в сохранении функций почек, уменьшении риска удвоения сывороточного креатинина, повышении почечной и общей выживаемости, снижении летальности и риска развития рецидивов. Терапия глюкокортикостероидами в сочетании с циклофосфамидом по сравнению с монотерапией глюкокортикостероидами имеет преимущества по воздействию на протеинурию, гипоальбуминемию и частоту развития рецидивов и при мем-бранозном волчаночном нефрите (V класс в классификации ВОЗ). Комбинация глюкокортикостероидов с циклофосфамидом, способствуя поддержанию более стойкой и длительной ремиссии, позволяет максимально снизить дозу глюкокортикостероидов, принимаемых перорально (стероидсберегающий эффект).

В клинической практике используют 2 различных режима введения циклофосфамида:

• ежедневный приём внутрь в дозе 1,0-2,5 мг/кг в сут в целях снижения числа лейкоцитов в периферической крови до 3,5-4,0х10⁹/л (>3,0х10⁹/л) в течение нескольких месяцев;
• пульс-терапию - периодическое внутривенное введение сверхвысоких доз препарата. Распространена схема введения циклофосфамида 1 раз в мес в дозах 0,5 (0,75-1,0) г/м² с учётом переносимости на протяжении 6 мес с последующим введением препарата 1 раз в 3 мес на протяжении 2 лет.

Принципы пульс-терапии циклофосфамидом

• Выбор дозы циклофосфамида следует осуществлять в соответствии с величиной клубочковой фильтрации (при её падении ниже 30 мл/мин доза препарата должна быть уменьшена).
• Следует контролировать количество лейкоцитов в крови на 10-14-й день после введения препарата (при снижении уровня лейкоцитов <4,0х10⁹/л необходимо уменьшить следующую дозу на 25%).
• Необходимо увеличение интервала между ведением циклофосфамида при развитии инфекционных осложнений.

Приём циклофосфамид а внутрь сопряжён с более частым развитием осложнений у детей, поэтому этот способ используют реже.

Интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом в сочетании с глюкокортикостероидами признана стандартом лечения пролиферативного волчаночного нефрита (III. IV классы в классификации ВОЗ), однако терапевтические схемы могут варьировать. При тяжёлых формах нефрита после индукционной пульс-терапии циклофосфамидом в течение 6 мес рекомендуют перейти сначала на введение препарата 1 раз в 2 мес в течение следующих 6 мес и лишь затем вводить препарат 1 раз в квартал. Для поддержания ремиссии некоторые специалисты предлагают продолжать введение циклофосфамида 1 раз в квартал на протяжении 30 мес.

Для детей предложена менее агрессивная схема пульс-терапии циклофосфамидом в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 нед до получения очевидного эффекта с последующим переходом на введение препарата 1 раз в квартал.

Следует отметить, что статистически значимых различий эффективности пульс-терапии при применении высоких или более низких доз циклофосфамида, а также длинных (24 мес) или коротких (6 мес) курсов лечения у взрослых, по данным метаобзора (R.S. Flanc et al., 2005), не отмечено.

Риск развития побочных эффектов при лечении циклофосфамидом зависит от суммарной курсовой дозы препарата: если доза не превышает 200 мг/кг, вероятность тяжёлых побочных эффектов мала, однако она значительно повышается при кумулятивной дозе более 700 мг/кг. Ввиду этого разрабатывают комбинированные схемы лечения, в которых циклофосфамид после достижения ремиссии заменяют менее токсичными цитостатиков.

У взрослых продемонстрирована эффективность кратковременной (6 мес) пульс-терапии циклофосфамидом в дозе 0,5-1,0 г/м² в сочетании с приёмом глюкокортикостероидов внутрь с дальнейшим переводом пациента на базисную терапию микофенолата мофетилом (0,5-3,0 г/сут) или азатиоприном (1-3 мг/кг в сут) и продолжением лечения глюкокортикостероидами. В рандомизированных исследованиях у взрослых с пролиферативным нефритом (III, IV классы в классификации ВОЗ) показано, что короткие курсы циклофосфамида (6 пульсов) в дозе 500 мг каждые 2 нед с последующим переходом на азатиоприн так же эффективны, как и лечение по классической схеме, однако такой метод менее токсичен.

Схемы лечения активного волчаночного нефрита

Пульс-терапия циклофосфамидом также позволяет контролировать экстраренальные симптомы высокоактивной системной красной волчанки: она более эффективна и безопасна при тяжёлом поражении ЦНС, чем пульс-терапия метилпреднизолоном, показана при стероидрезистентной или стероидзависимой тромбоцитопении, активном васкулите, лёгочных геморрагиях, интерстициальном легочном фиброзе, при лечении высокоактивной системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом.

Пульс-терапия циклофосфамидом позволяет преодолеть резистентность к традиционной глюкокортикостероидная терапии, а также может быть использована в качестве альтернативного метода при необходимости активного лечения глюкокортикостероидами больных с тяжёлыми осложнениями.

Высокодозная терапия циклофосфамидом (с последующей трансплантацией стволовой клетки или без неё) предложена для лечения наиболее тяжёлых пациентов системной красной волчанкой, резистентных к комбинированной терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками, однако сопряжена с высоким риском развития осложнений (агранулоцитоза, сепсиса и др.). В схему лечения включена пульс-терапия циклофосфамидом в дозе 50 мг/кг в сут в течение 4 последовательных дней с последующим введением Г-КСФ до достижения количества нейтрофилов не менее 1,0х10⁹/л в течение 2 последовательных дней.

Азатиоприн менее эффективен, чем циклофосфамид, при лечении пролиферативного волчаночного нефрита. Препарат используют для поддержания индуцированной циклофосфамидом или другими цитостатиками ремиссии волчаночного нефрита, используют для лечения стероидзависимых и стероидрезистентных больных с менее тяжёлыми вариантами системной красной волчанки, в том числе с тромбоцитопенией, выраженным и распространённым кожным синдромом, что способствует снижению активности процесса, уменьшению числа рецидивов заболевания и позволяет уменьшить потребность больных в глюкокортикостероидах (стероидсберегающий эффект).

Терапевтическая доза азатиоприна составляет 1,0-3,0 мг/кг в сут (число лейкоцитов в крови не должно быть ниже 5,0х10⁹/л). Эффект лечения развивается медленно и отчётливо выражен через 5-12 мес.

Циклоспорин в сочетании с глюкокортикостероидами существенно уменьшает уровень протеинурии, но потенциально нефротоксичен, что ограничивает возможность его применения у больных с нарушением функций почек. Показанием к назначению циклоспорина считают наличие стероидрезистентного или рецидивирующего стероидзависимого несахарным диабетом, обусловленного мембранозным волчаночным нефритом (V класс).

Можно использовать циклоспорин в качестве альтернативного препарата при невозможности применения традиционных алкилирующих лекарственных средств или антиметаболитов из-за цитопении. Есть данные об эффективности циклоспорина при тромбоцитопении.

Терапевтическая доза циклоспорина составляет 3-5 мг/кг в сут, концентрация его в крови не должна превышать 150 нг/мл. Клинический эффект обычно отмечают на 2-й мес лечения. При достижении ремиссии дозу циклоспорина постепенно уменьшают на 0,5-1,0 мг/кг в сут/мес до поддерживающей (в среднем 2,5 мг/кг в сут). С учётом возможного развития зависимости от циклоспорина после отмены препарата можно рекомендовать азатиоприн или циклофосфамид.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Препараты микофеноловой кислоты

Микофенолата мофетил - селективный иммунодепрессант. По данным метаанализа (Moore и Deny, 2006), микофенолата мофетил в сочетании с глюкокортикостероидами сопоставим по эффективности с пульс-терапией циклофосфамидом в сочетании с глюкокортикостероидами, менее токсичен и реже приводит к развитию инфекционных осложнений у взрослых при лечении этим препаратом пролиферативного и мембранозного волчаночного нефрита для индукции ремиссии.

Микофенолата мофетил может быть использован для индукции ремиссии волчаночного нефрита, резистентного к циклофосфамиду, его назначают при невозможности проводить лечение циклофосфамидом в связи с развитием побочных эффектов или нежеланием пациента. Микофенолата мофетил можно использовать для купирования экстраренальных симптомов системной красной волчанки при резистентности к другим цитотоксическим средствам. Микофенолата мофетил рекомендуют применять и для поддержания ремиссии, индуцированной циклофосфамидом.

Терапевтическая доза микофенолата мофетила для взрослых составляет 2-3 г/ сут, её вводят внутрь в 2 приёма. Детям рекомендованы дозы микофенолата мофетила из расчёта 600 мг/м² 2 раза в сут.

Предложена кишечнорастворимая форма доставки микофеноловой кислоты (препарат майфортик), эффективность которой аналогична эффективности микофенолата мофетила при меньшей частоте развития диспепсических побочных реакций. Суточная терапевтическая доза майфортика для взрослых составляет 1440 мг (по 720 мг 2 раза в день). Режим дозирования для детей: по 450 мг/м² 2 раза в день внутрь.

Плазмаферез в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном и циклофосфамидом («синхронная» терапия) - один из наиболее интенсивных методов лечения, используемый для лечения наиболее тяжёлых пациентов с системной красной волчанкой.

Показания к «синхронной» терапии: системная красная волчанка высокой или кризовой активности, сопровождающаяся выраженной эндогенной интоксикацией; высокоактивный нефрит с почечной недостаточностью (в особенности быстропрогрессирующий волчаночный нефрит); тяжёлое поражение ЦНС; отсутствие эффекта комбинированной пульс-терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками; криоглобулинемия; наличие антифосфолипидного синдрома, резистентного к стандартной терапии.

Метотрексат рекомендуют использовать в лечении нетяжёлых «непочечных» вариантов системной красной волчанки с резистентными кожным и суставно-мышечным синдромами для более быстрого достижения ремиссии и снижении дозыглюкокортикостероидов.

Метотрексат обычно назначают внутрь 1 раз в нед в дозе 7,5-10,0 мг/м² в течение 6 мес и более. Эффект лечения оценивают не ранее чем через 4-8 нед.

Для снижения частоты и выраженности побочных реакций, связанных с дефицитом фолатов, больным рекомендуют приём фолиевой кислоты.

Аминохинолиновые препараты

Гидроксихлорохин и хлорохин сходны по клинической эффективности, однако второй значительно токсичнее.

Аминохинолиновые препараты обычно применяют при системной красной волчанке низкой активности. Эти препараты способствуют исчезновению кожных высыпаний и суставных поражений при кожно-суставной форме системной красной волчанки; снижают риск развития тяжёлых обострений заболевания, снижают потребность больных в глюкокортикостероидах. Аминохинолиновые препараты подключают к лечению в целях поддержания ремиссии и предупреждения рецидивов при снижении доз глюкокортикостероидов или отмене цитостатиков. В сочетании с антиагрегантами аминохинолиновые препараты используют для профилактики тромботических осложнений у пациентов с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом.

Гидроксихлорохин в максимальной дозе 0,1-0,4 г/сут (до 5 мг/кг в сут) и хлорохин в максимальной дозе 0,125-0,25 г/сут (до 4 мг/кг в сут) в течение 2-4 мес с последующим её снижением в 2 раза применяют длительно, в течение 1-2 лет и более. Начального терапевтического эффекта от применения аминохинолиновых препаратов достигают в среднем через 6 нед, максимума - через 3-6 мес, а после отмены он сохраняется ещё в течение 1-3 мес.

С учётом возможности развития «офтальмологических» побочных эффектов (дефектов аккомодации и конвергенции, отложений АХП в роговице или токсических поражений сетчатки) необходимо проводить регулярное обследование больных не реже 1 раза в год.

Внутривенный иммуноглобулин используют для лечения больных системной красной волчанкой с тяжёлыми обострениями и неренальной патологией, тромбоцитопенией, поражением ЦНС, распространённым поражением кожи и слизистых, антифосфолипидным синдромом, пневмонитом, в том числе резистентных к глюкокортикостероидам и цитостатикам. Кроме того, внутривенный иммуноглобулин при системной красной волчанке активно применяют для лечения и профилактики инфекционных осложнений.

Методики применения внутривенного иммуноглобулина не стандартизованы. Курсовая доза препаратов составляет 0,8-2,0 г/кг, её вводят обычно внутривенно в 2-3 приёма в течение 2-3 последовательных дней или через день. Для профилактики и лечения оппортунистической инфекции при системной красной волчанке, протекающей с умеренной активностью, достаточно дозы 0,4-0,5 г/кг.

Наряду с базисной иммуносупрессивной терапией в лечении системной красной волчанки по показаниям используют прямые и непрямые антикоагулянты, антиагреганты, гипотензивные препараты, диуретики, антибиотики, препараты для профилактики и лечения остеопороза и другие симптоматические лекарственные средства.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Хирургическое лечение системной красной волчанки

Проводят при показаниях и строят на общепринятых принципах.