Медицинский эксперт статьи

Интернист, пульмонолог

Новые публикации

Препараты

Ингибиторы протеазы

Статью проверил Алексей Кривенко, медицинский редактор
Последняя редакция: 09.08.2022

Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Ингибиторы протеазы представляют собой гетерогенный по структуре класс противовирусных средств, которые, в отличие от ингибиторов обратной транскриптазы, действуют на заключительном этапе репродукции ВИЧ.

Вирусная протеаза включается в работу на стадии воспроизведения вирионов. Аспартат-протеаза действует как ножницы, разрезая полоски белков на зрелые вирусные частицы, которые затем покидают инфицированную клетку-воспроизводителя ВИЧ. Ингибиторы протеазысвязывают активный участок фермента, предупреждая образование полноценных вирусных частиц, способных поражать другие клетки.

Этот класс противоретровирусных средств в настоящее время считается самым высокоактивным в отношении ВИЧ-инфекции. Лечение этими препаратами приводит к положительной динамике суррогатных маркеров инфекции (повышению числаС04+ клеток и снижению концентрации вируса в крови, то есть вирусной нагрузки), кроме того, их применение дает больным клинические преимущества - снижает смертность и частоту клинических состояний, определяющих диагноз СПИДа. Ингибиторы протеазы проявляют противовирусную активность как в лимфоцитах, так и в клетках моноцитарного ряда. Их преимуществом является активность в отношении изолятов ВИЧ. устойчивых к зидовудину. Для оказания противовирусного эффекта ингибиторам протеазы, в отличие от нуклеозидных аналогов, не требуется внутриклеточный метаболизм, поэтому они сохраняют продолжительный эффект в хронически инфицированных клетках.

В настоящее время в мировой практике применяются 4 ингибитора протеазы ВИЧ - саквинавир (инвираза), индинавир (криксиван), нелфинавир (вирасепт), ритонавир (норвир).

trusted-source [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Саквинавир

Саквинавир (инвираза; Hoffmann La-Roche) - первый из ингибиторов протеазы, утвержденный для применения при ВИЧ-инфекции и является наиболее мощным из них, подавляя in vitro образование синцития, улучшая функцию дендритных клеток, несущих антиген, что позволяет предполагать способность препарата восстанавливать иммунный статус.

Саквинавир метаболизируется под действием ферментов системы цитохрома Р450. Индукторы ферментов этой системы, а также рифампицин угнетающего активность. Саквинавир проявляет выраженную противовирусную активность в сочетании с АЗТ, зальцитабином (ddC), а также с ламивудином и ставудином. Он эффективен и хорошо переносится как больными, начинающими терапию, так и теми, кто уже получал нуклеозидные аналоги. Установлено, что комбинация саквинавира, зидовудина и зальцитабина обладает синергичной активностью in vitro, уменьшает развитие резистентности к каждому из этих препаратов.

Изучение эффективности этого ингибитора протеазы у 97 больных при тройной терапии: ретровир200 мг хЗ раза в сутки, зальцитабин 750 мгхЗ раза в сутки, саквинавир 600 мг х 3 раза в сутки показала наиболее благоприятную динамику тритерапии в сравнении с моно- и битерапией. При этом отмечалось увеличение числа CD4 клеток, существенное снижение вирусной нагрузки и отсутствие заметных признаков токсичности. Следует учесть, что, в отличие от ретровира, ингибиторы протеазы, равно как и большинство других ингибиторов обратной транскриптазы, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, а потому назначение ретровира является обязательным.

Саквинавир в форме геля (SYC), выпускаемый под названием Фортоваза, отличается высокой биодоступностью по сравнению с твердой формой препарата (HGC). Применяется в дозе 1200 мгх3 раза в сутки или 1600 мг2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром 400 мг2 раза в сутки. Одновременное применение комбинации саквинавир/ритонавир (400 мг/400 мг) обеспечивает удобство дозирования - 2 раза в сутки, рекомендовано для первой линии терапии. Специальными исследованиями было установлено, что при использовании ретровира, эпивира и фортовазы вирусная нагрузка снижается значительно быстрее, чем при использовании криксивана.

В 1999 году установлен новый режим дозирования фортовазы. Новая схема лечения, при которой ингибитор протеазы фортоваза (саквинавир) назначается один раз в сутки в комбинации с минимальными дозами ритонавира (другого ингибитора протеазы), позволяет поддерживать терапевтические концентрации саквинавира в течение всего 24-часового интервала дозирования. Фортоваза назначается в дозе 1600 мг в сутки + ритонавир 100 мг в сутки.

По данным А.В.Кравченко и соавт., 2002, комбинированная терапия антиретровирусными препаратами Фортоваза / Норвир + Никавир + Видекс больных ВИЧ-инфекцией в течение 24 недель была эффективной: достигнуто снижение уровня РНК ВИЧ на 2,01 log/л, а у 63% больных - ниже уровня определения тест-системой (400 копий в мл), медиана количества CD4 лимфоцитов увеличилась на 220 клеток в 1 мм% значительно повысился иммунорегуляторный коэффициент (соотношение CD4/8). Авторами показано, что использование в течение 6 месяцев в терапевтической схеме усиленного ингибитора протеазы ВИЧ (комбинация Фортоваза/Норвир) в минимальных суточных дозировках практически не оказывает влияния па показатели липидного обмена. Применение Фортовазы вместе с одной капсулой Норвира в сутки позволяет уменьшить суточную дозу фортовазы до 8 капсул (вместо 18), сократить кратность приема ингибитора протеазы ВИЧ до 1 раза в сутки (вместо 3) и почти в 2 раза снизить месячную стоимость ингибитора протеазы. Схема, включающая Фортовазу/Норвир, Никавир и Видекс, может быть рекомендована в качества терапии 1 -го уровня для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Нелфинавир

Нелфинавир (вирасепт; Roche-Agouion Pharmaceuticals) - антиретровирусные препараты, рекомендованы для лечения ВИЧ-инфекции как у взрослых, так и у детей. Активен в отношении как ВИЧ-1, так и ВИЧ-2.

Эти антиретровирусные препараты выпускаются в следующих лекарственных формах: таблетки 250 мг, таблетки, покрытые оболочкой 250 мг, порошок для приема внутрь 50 мг/1 г.

Рекомендуемые дозы для взрослых-750 мгхЗ раза в сут. или 1250 мг 2 раза в сутки, для детей - 20-30 мг/кг веса тела х 3 раза в сут. Биодоступность нелфинавира при пероральном приеме составляет до 80%.

Получен высокий терапевтический эффект при сочетании нелфинавира с зидовудином, ламивудином и ставудином, изучается совместное применение с другими нуклеозидными ингибиторами ОТ, в частности, с абакавиром, ингибиторами протеазы - саквинавиром, индинавиром, ритонавиром, ампренамиром и ННИО'Г - делавирдином, невирапином, лоривидом,ифавиренцем.

Контролируемые клинические исследования нелфинавира (вирасепта) в комбинации с другими противовирусными препаратами продолжительностью не менее 1 года продемонстрировали стойкое снижение уровня РНК ВИЧ-1 в плазме и увеличение числа CD4 клеток как у ранее нелеченных, так и у ранее леченных ВИЧ-1 инфицированных пациентов.

Нелфинавир ингибирует систему цитохрома Р450, поэтому не рекомендуется одновременный прием других наиболее общих лекарственных средств, использующих для метаболизма систему цитохрома, среди них терфенадин, ципрадин, триазолам, рифампин и др. Карбамазепин, фенобарбитал, фенитион могут снижать концентрацию нелфинавира в плазме, напротив, индинавир, саквинавир, ригонавир могут увеличивать ее. При совместном приеме с диданозином нелфинавир должен быть принят за два часа до или через час после приема диданозина.

При монотерапии к нелфинавиру довольно быстро вырабатывается вирусная резистентность, однако, в комбинации с нуклеозидными аналогами появление резистентности может задерживаться. Так, например, из 55 пациентов, принимавших нелфинавир один, или в комбинации с АЗТ и ЗТС, резистентность появлялась у 56% реципиентов одного нелфинавира и у 6% реципиентов комбинированной терапии. Резистентность к нелфинавиру может не вызывать перекрестной резистентности с другими ингибиторами протеазы.

Большинство из наблюдавшихся в клинических исследованиях побочных эффектов были выражены слабо. Самым частым побочным действием при использовании нелфинавира в рекомендованных дозах была диарея. Другие возможные побочные эффекты: сыпь, метеоризм, тошнота, уменьшение числа нейтрофилов, повышение активности кретинкиназы и АЛТ/АСТ.

Нелфинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата больным с нарушением функции печени.

Преимущества использования Вирасепта (Нелфинавира) в схемах ВААРТ первой линии:

мутация в кодоне D30N
основная при терапии нелфинавиром,
D30N приводит к уменьшению жизнеспособности вируса и не является причиной перекрестной резистентности с другими ИП,
у пациентов, ранее получавших нелфинавир, эффективно применение других ИП в схемах 2-ой линии.

Ритонавир

Ритонавир (норвир; Abbott Laboratories) показал наилучшую эффективность при использовании его в дозе 600 мг х 2 раза в сутки. Эти антиретровирусные препараты могут быть использованы для монотерапии или в комбинации с нуклеозидными аналогами. Исследования Danner et al., 1995, продемонстрировали дозозависимое снижение вирусной нагрузки и увеличение количества CD4+ клеток при лечении ритонавиром в течение 16-32 недель. Cameron etal., 1996, представили результаты широких клинических испытаний, демонстрирующих замедление прогрессии болезни и снижение смертности у больных СПИДом, которым к стандартной терапии нуклеозидными аналогами был добавлен ритонавир. Предварительные данные показали, что ритонавир можно использовать для начальной терапии одновременно с ретровиром и зальцитабином (ddC) или ламивудином. Mellors et al., Molla et al. продемонстрировали высокую результативность совместного использования ритонавира и саквинавира, при этом значительно снижался уровень вирусной нагрузки и увеличивалось количество CD4 клеток.

Ритонавир ингибирует ферменты системы цитохрома Р450 и изменяет плазменные концентрации многих лекарственных средств, в связи с чем некоторые медикаменты необходимо исключить, а для других изменить дозы при совместном использовании с ритонавиром.

Прием ритонавира может сопровождаться появлением нежелательных проявлений, таких как аллергические реакции, тошнота, рвота, диарея, анорексия, парестезии, астения, изменения печеночных тестов, а также диабет, характерный для всех утвержденных ингибиторов протеазы.

Резистентность к ритонавиру часто вызывает возникновение резистентности к индинавиру, реже - к нелфинавиру.

Индинавир

Индинавир (криксиван; Merck) имеет преимущество по сравнению с саквинавиром иритонавиром: из-за низкой связываемости с белками достигает более высоких концентраций в плазме, тканях и проникает в ЦНС. Рекомендуемая доза составляет 2400 мг/сут. (800 мг х 3 р.), индинавир принимается натощак за 1 час до или 2 часа после приема пищи, биодоступность при пероральном приеме составляет 65%. Изучается возможность использования препарата у детей.

Индинавир значительно снижает уровень вирусной нагрузки и увеличивает количество CD4+ клеток, когда используется один или в комбинации с аналогами нуклеозидов. Однако многие исследования подтверждают наибольший эффект криксивана в комбинированной терапии.

Резистентность к индинавиру развивается довольно быстро, но в меньшей степени у тех пациентов, кто начинал принимать индинавир в комбинации с другими антиретровирусными агентами и ранее не получал анти-ВИЧ-терапии. Индинавир-резистентные штаммы ВИЧ-1 способны проявлять выраженную устойчивость и к другим ингибиторам протеазы - ритонавиру, нелфинавиру, меньше - к саквинавиру.

Индинавир ингибирует цитохром Р450, поэтому необходимо избегать совместного его использования с другими лекарственными средствами, использующими для метаболизма систему цитохрома Р450. Диданозин снижает абсорбцию индинавира, поэтому рекомендуется раздельный прием этих двух препаратов с интервалом 1 час. Кетоконазол ингибирует метаболизм индинавира, в связи с чем доза индинавира должна быть снижена до 600 мг х 3 раз в сут. В свою очередь, индинавир ингибирует метаболизм рифабутина, что требует снижения дозы рифабутина на 50%.

При приеме индинавира могут отмечаться такие нежелательные осложнения как диабет, гемолитическая анемия, а также нефролитиаз и дизурия, которые связаны со способностью индинавира образовывать кристаллы в моче.

Новейшие потенциальные ингибиторы протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2

Ампренавир (141W94) - антиретровирусные препараты, новейшие потенциальные ингибиторы протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, разработанные GlaxoSmithKline, разрешены к применению в RP. Обладает хорошей пероральной биодоступностыо (>70%), характеризуется длительным периодом полувыведения (около 7 часов), назначается в дозе 1200 мгх 2 раза в сутки независимо от приема пищи. Метаболизируется, как и другие ингибиторы протеазы, системой цитохрома Р450. Оказывает хороший терапевтический эффект при тритерапии с АЗТ и ЗТС. Изучались комбинации с другими ингибиторами протеазы (фортовазой, индинавиром, нелфинавиром) - во всех случаях отмечалось значительное снижение вирусной нагрузки (AIDS Clinical Care). Схема применения ампренавира и ритонавира: Ампренавир 600 мг + ритонавир 200 мг 2 раза в день для больных с безуспешной комбинацией 3-х препаратов. Ампренавир и ритонавир назначались с двумя или тремя другими противовирусными препаратами. Снижение доз ампренавира и ритонавира благодаря их комбинации уменьшалотоксический эффект каждого из препаратов и оказалось эффективным по клинико-лабораторным данным (снижение вирусной нагрузки в 2 раза по сравнению с исходной через 2,5 мес. с 4,86 х 1010 log до 2,95 х 1010 log, повышение CD4 со 187 до 365 х 106 log/л. В числе побочных эффектов небольшой степени выраженности зафиксированы диарея, повышение уровня холестерола и триглицеридов.

Фирма Берингер Ингельхейм представляет новый ингибитор протеазы - тапранавир. Типранавир в настоящее время находится во II фазе разработки. Это первые антиретровирусные препараты из нового класса непептидных ингибиторов протеазы. Клинические испытания показывают, что основными побочными эффектами препарата являются гастроинтестинальные проявления, особенно диаррея, которая обычно успешно лечится.

Предложены новые антиретровирусные препараты – лотшавир, который является ингибитором протеазы и отчетливо снижает уровень вирусной нагрузки. Лопинавир в комбинации с другим ингибитором протеазы - ритонавиром получил название калетра. Калетра первый комбинированный препарат из класса ингибиторов протеазы ВИЧ, производимый компанией «Abbott Laboratories». Сочетание в одной капсуле Калетры 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритонавира (80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира в 1 мл раствора для приема внутрь), позволяет достичь высоких, длительно сохраняющихся концентраций лопинавира в плазме крови, которые обеспечивают мощный противовирусный эффект препарата при приеме его в дозе 400/100 мг 2 раза в день.

При назначении Калетры в сочетании с 2 НИОТ (d4T и ЗТС) пациентам, ранее не получавшим антиретровирусные препараты, через 144 недели лечения уменьшение содержания РНК ВИЧ менее 400 копий в 1 мл плазмы было отмечено в 98% (ОТ-анализ). Более того, прирост числа CD4 клеток у пациентов с исходно низким количеством CD4 лимфоцитов (менее 50 клеток в 1 мм1) был существенным в группе пациентов, получавших Калетру - 265 клеток (группа нелфинавира - 198 клеток).

У пациентов, ранее получавших лечение хотя бы одним ингибитором протеазы ВИЧ (Study 765), через 144 недели терапии Калетра в сочетании с невирапипом и 1 НИОТ в 86% и 73% случаев регистрировали снижение РНК ВИЧ менее 400 и 40 копий в 1 мл плазмы, соответственно (ОТ-анализ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

увеличение дозы калетры до 533 мг/133 мг (4 капсулы или 6,5 мл) 2 раза вдень во время еды при приеме с препаратами невирапин или ифавиренц производится пациентам, у которых отмечено клинически предсказуемое снижение чувствительности вируса к лопинавиру (по результатам лечения или лабораторным данным).
дозировка других ИП должна быть уменьшена при приеме с калетрой. На основании ограниченного числа наблюдений дозировка ампренавира составляет 750 мг 2 раза в день, индинавира 600 мг 2 раза в день, саквинавира 800 мг 2 раза в день при приеме этих препаратов с калетрой. Оптимальные дозы других ИП в комбинации с калетрой с учетом их безопасности и эффективности не определены.
рекомендуется снижение суточной дозы рифабутина (300 мг в день) до 75% (максимальная доза 150 мг через день или 150 мг 3 раза в неделю). При назначении такой комбинации необходим тщательный мониторинг за развитием нежелательных явлений. Возможно, будет необходимо дальнейшее снижение дозы рифабутина.
необходим тщательный мониторинг при одновременном назначении калетры и ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы: правастатина, флувастатина или минимальных доз аторвастатина и церивастатина.

В исследовании 863 при лечении калетрой у 9% пациентов отмечалось повышение уровня холестерина (>300 мг/дл) и триглицерилов (>750 мг/дл).

При наличии у больных ВИЧ-инфекцией гепатита В или С необходимо с острожностью назначать калетру, поскольку имеются данные, что через 60 недель лечения в 12% случаев имело место повышение уровня АЛТ (у больных без вирусных гепатитов - в 3% случаев), что было полностью сопоставимо с частотой повышения уровня АЛТ у больных ВИЧ-инфекцией и хроническими гепатитами В и С, получавшими нелфинавир - наиболее безопасные антиретровирусные препараты из класса ингибиторов протеаз ВИЧ - 17%.

На фоне приема калетры наблюдали развитие панкреатита. В части случаев отмечали повышение уровней триглицеридов. Несмотря на то, что причинно-следственная связь калетры и панкреатита не доказана, повышение уровней триглицеридов в крови может свидетельствовать о повышенном риске возникновения панкреатита. Если пациент предъявляет жалобы на наличие тошноты, рвоты, болей в животе, а также при обнаружении в сыворотке повышенных уровней амилазы или липазы, лечение калетрой и/или другими антиретровирусными препаратам и должно быть приостановлено. У пациентов, получающих лечение ИП, сообщают о случаях развития гипергликемии, сахарного диабета и повышенной кровоточивости (у пациентов с гемофилией).

Калетру необходимо с осторожностью применять при поражениях печени, включая вирусные гепатиты В, С, и при повышении уровней аминотрансфераз.

Формы выпуска:

Мягкие желатиновые капсулы: рекомендуемая доза для взрослых - 3 капсулы 2 раза в день во время еды, каждая капсула калетры содержит 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритопавира.
Раствор для приема внутрь: рекомендуемая доза раствора калетры для приема внутрь взрослым пациентам - 5 мл 2 раза в день во время еды, рекомендуемая доза для детей от 6 месяцев до 12 лет определяется в соответствии с площадью поверхности тела ребенка.
Каждые 5 мл содержат 400 мг лопинавира и 100 мг ритонавира. Принимать калетру легко: нет ограничений по диете, нет требований по количеству употребляемой жидкости.

В педиатрической практике детям рекомендуется назначать калетру (лопинавир и ритонавир) одновременно с невирапином.

В исследовании, сообщенном на конференции в Глазго Julio Montaner активизируется схема, включающая два ингибитора протеазы: индинавир 1200 мг и ритонавир 100 мг или индинавир 800 мг 4 ритонавир 200 мг; либо саквинавир 1600 мг, ритонавир 100 мг+эфавиренц600 мг 1 раз вдень, либо капетра.

Фармакокинетический профиль позволил разработать первый ИП для приема один раз в день (2 капсулы по 200 мг) атазанавир. При таких условиях приема концентрация атазанавира (зривада) остается в области значений, превышающих 1С90 в течение длительных сроков. Атазанавир имеет благоприятный профиль побочных эффектов, редко вызывает образование резистентных форм, безопасен и эффективен в течение более 48 недель, не вызывает повышения уровня липидов и триглицеридов (М.Флеип, Седьмой Европейский симпозиум по лечению ВИЧ-инфекции «На всю оставшуюся жизнь», Будапешт, 1-3 февраля 2002 года).

Таким образом, атазанавир:

мощный, безопасный и хорошо переносимый,
по антивирусной активности близок к нелфинавиру,
можно сочетать со всеми базовыми схемами применения НИОТ,
наименьшее количество принимаемых таблеток по сравнению с другими ИП,
в отличие от других ИП. не вызывает повышения уровня липидов,
профиль резистентности, неидентичный профилю других ИП.

Новыми кандидатами, способными заменить ингибиторы протеазы, являются АВТ 378 и типранавир.

Типранавир представляет собой новый класс непептидных ингибиторов протеазы ВИЧ-1. Эти ингибиторы протеазы показали великолепную активность в отношении разнообразных лабораторных штаммов ВИЧ-1 и изолятов, полученных от больных, включая резистентные к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ - зидовудину и делавирдину. Предшествующие эксперименты показали, что комбинация типранавира с ритонавиро.м дополнительно проявляет умеренный синергичиый антивирусный эффект в отношении ВИЧ-изолятов, чувствительных к ритонавиру, и сильная синергия возникает в отношении изолятов. резистентных к ритонавиру.

Типранавир сохранял постоянную антивирусную активность в отношении клинических изолятов ВИЧ, полирезистентных к ингибиторам протеазы, и может оказаться полезным для комбинаций с другими антиретровирусными препаратами в режимах терапии для пациентов, у которых применение терапии, содержащей ингибиторы протеазы, оказалось неэффективным.

Другим мощным нуклеозидом является adefovir, к которому чувствительны многие резистентные к нуклеозидам штаммы.

Роль иммуностимуляторов, таких как интерлейкин 2, в реконструкции иммунной системы, требует дальнейшего изучения.

Проведенными исследованиями показана высокая эффективность нового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ) – ТМС 125. Эти антиретровирусные препараты являются производным диазил-пиримидина. Его большим преимуществом является способность воздействовать на штаммы ВИЧ, имеющие ключевые мутации к ННИОТ - K103NL1001. ТМС 125 оказывает выраженную супрессию на ВИЧ, существенно подавляя репликацию вируса при незначительных побочных эффектах. Проводился 7-дневный курс монотерапии больным, ранее не леченным. Побочные эффекты ТМС 125:

Диспепсия - (8,3%)
Головная боль - (8,3%)
Сыпь - (8,3%)
Повышение АЛТ (125-250 ед) - (8,3%)
Билирубинемия (22-31 мкмоль/л) - (8,3%)

Потенциально активны будут ингибиторы фузии. Антиретровирусные препараты Т-20 (Enfuvirtide) находятся в стадии клинических испытаний. Возможные преимущества ингибиторов фузии: эффективность, безопасность, отсутствие перекрестной резистентности. Возможные недостатки: парентеральное введение, образование антител, высокая стоимость. Т-20 сливается с gp 41 - поверхностным маркером ВИЧ - и, тем самым, делает невозможным соединение ВИЧ с клетками. имеющими рецептор CD4. Существенно отметить, что Т-20 (энфувиртид) синергичен по своему действию с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, а также с протеазой.

Внимание!

Для простоты восприятия информации, данная инструкция по применению препарата "Ингибиторы протеазы" переведена и изложена в особой форме на основании официальной инструкции по медицинскому применению препарата. Перед применением ознакомьтесь с аннотацией, прилагающейся непосредственно к медицинскому препарату.

Описание предоставлено с ознакомительной целью и не является руководством к самолечению. Необходимость применения данного препарата, назначение схемы лечения, способов и дозы применения препарата определяется исключительно Лечащим врачом. Самолечение опасно для Вашего здоровья.