^

Здоровье

A
A
A

Хронический миелолейкоз у детей

 

Хронический миелолейкоз у детей (XMЛ) - форма хронического лейкоза, для которой характерна повышенная и нерегулируемая клональная пролиферация миелоидных клеток в костном мозге, что проявляется формированием опухоли, состоящей в хронической фазе из зрелых гранулоцитов и их предшественников.

 

Заболевание связано с формированием так называемой Филадельфийской хромосомы - транслокации t(9;22), с образованием химерного гена BCR/ ABL.

Хронический миелолейкоз у ребенка был описан в начале XIX в. первым среди других онкогематологическах заболеваний. В середине XX в. ХМЛ стал первым онкологическим заболеванием, у которого расшифровали молекулярные основы патогенеза, а в конце XX в. - одним из первых, для которого разработана так называемая точечная (таргетная) терапия, когда лекарство действует избирательно на молекулярную мишень в опухолевой клетке, запускающую процессы неконтролируемого размножения.

Эпидемиология хронического миелолейкоза у детей

Хронический миелолейкоз распространён во всех возрастных группах, однако с наибольшей частотой встречается у детей старшего возраста и у взрослых. Наиболее часто встречается в возрасте 50-60 лет. Заболеваемость 1-2 на 100 ООО населения в год, чаще болеют мужчины, чем женщины. У детей частота заболеваемости ХМЛ составляет 0,1 -0,5 на 100 ООО детского населения, 3-5% всех форм лейкоза. Чаще встречается у детей старше 10 лет.

Заболеваемость хроническим миелолейкозом составляет в год 0,12 на 100 000 детей, т. е. хронический миелолейкоз составляет 3% от всех лейкозов у детей.

Причины хронического миелолейкоза у детей

Причина хронического миелолейкоза у детей неизвестна. Единственный описанный фактор риска ХМЛ - ионизирующее излучение. Например, увеличение встречаемости ХМЛ отмечают у людей, выживших после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки в 1945 году, а также у больных спондилоартритом, получавших рентгенотерапию.

Как развивается хронический миелолейкоз у детей?

Хронический миелолейкоз у детей - первое онкологическое заболевание, при котором была доказана генетическая поломка, известная под названием Филадельфийской хромосомы. Свое название эта аберрация получила по месту открытия - город Филадельфия, США, где в 1960 году её впервые увидели и описали Peter Nowell (Пенсильванский Университет) и David Hungerford (Онкологический центр Фокс Чейз).

В результате этой транслокации соединяются части хромосом 9 и 22. При этом часть гена BCR с хромосомы 22 соединяется с геном тирозинкиназы (ABL) 9-й хромосомы. Образуется аномальный ген BCR/ABL, продуктом деятельности которого является аномальная тирозинкиназа - белок с молекулярным весом 210 кДа (обозначают как р210). Этот белок активирует сложный каскад ферментов, контролирующих клеточный цикл, тем самым ускоряя деление клетки, ингибирует процессы восстановления (репарации) ДНК. Это приводит к нестабильности генома клетки, делая её восприимчивой к дальнейшим мутациям.

Симптомы хронического миелолейкоза у детей

Симптомы хронического миелолейкоза у детей различна в зависимости от фазы заболевания, в которой находится больной. Хроническая фаза долгое время протекает бессимптомно. Единственным её проявлением может быть увеличение селезёнки. Диагноз в этот период можно поставить с помощью общего анализа крови. У больных отмечается слабость, повышенная утомляемость, боли и чувство тяжести в левом подреберье, особенно усиливающиеся после еды. Иногда наблюдается одышка, связанная с уменьшением экскурсии лёгких, которая ограничена большой селезёнкой. Увеличение печени в хроническую фазу ХМЛ вторично по отношению к увеличению селезёнки и отмечается далеко не у всех больных.

Фаза акселерации (ускорения, прогрессии заболевания) клинически мало отличается от хронической фазы. Быстро нарастает объём селезёнки. Базофилия в крови клинически может проявляться реакциями, связанными с высвобождением гистамина (кожный зуд, чувство жара, жидкий стул). Для этой фазы характерны периодические подъёмы температуры тела, склонность к инфекционным заболеваниям. В конце фазы могут возникать боли в костях и суставах.

Фаза бластного криза (терминальная, бластная фаза) по клиническим проявлениям схожа с острым лейкозом. Развивается выраженный интоксикационный синдром. Анемический синдром связан с недостаточным эритропоэзом. Геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией, проявляется кровоточивостью по микроциркуляторному (петехиально-пятнистому) типу - множественные петехии, экхимозы, кровотечения из слизистых оболочек. Гиперпластический синдром проявляется в виде нарастания массы печени и селезёнки, бластной инфильтрации в различных органах и тканях, лимфоаденопатии, болей в костях. Сравнимое с увеличенной селезёнкой увеличение печени отмечается при ХМЛ лишь в фазу бластного криза, в предшествующие периоды селезёнка по объёму всегда превосходит печень. Именно поэтому увеличение печени может быть одним из неблагоприятных симптомов заболевания.

Ювенильный тип хронического миелолейкоза

Обычно появляется у детей до 2-3 лет и характеризуется сочетанием анемического, геморрагического, интоксикационного, пролиферативного синдромов. В анамнезе, а нередко и при поступлении в клинику отмечаются экзематозные высыпания. При анализе крови обнаруживают разной степени анемию (с тенденцией к макроцитозу), тромбоцитопению, увеличение СОЭ и лейкоцитоз с резким сдвигом вплоть до миелобластов (от 2 до 50% и более) с наличием всех переходных форм (промиелоциты, миелоциты, юные, палочкоядерные), выраженный моноцитоз. Лейкоцитоз обычно составляет от 25 до 80 х 10 /л. В костном мозге - повышенная клеточность, угнетение мегакариоцитарного ростка; процент бластных клеток невелик и соответствует таковому в периферической крови, но все они с признаками анаплазии. Характерными лабораторными признаками при ювенильной форме являются также отсутствие Ph'-хромосомы в культуре клеток костного мозга, высокий уровень фетального гемоглобина (30-70%), что отличает эту форму от взрослого типа миелоидного лейкоза у детей. У некоторых детей выявляют отсутствие одной из 7-й пары хромосом.

Взрослый тип хронического миелолейкоза

Иногда диагностируется при плановых осмотрах, при анализах крови у детей школьного возраста, т. е. болезнь развивается постепенно. Взрослый тип хронического миелолейкоза встречается вдвое чаще, чем ювенильный. Считается, что примерно 40% больных хроническим миелолейкозом в момент постановки диагноза не имеют никаких клинических симптомов и диагноз у них ставят лишь гематологически. У 20% больных наблюдается гепатоспленомегалия, у 54% - только спленомегалия. Иногда хронический миелолейкоз начинается с потери массы тела, слабости, лихорадки, ознобов. Различают три фазы хронического миелолейкоза;

  1. медленная, хроническая (длится около 3 лет);
  2. акселерации (длится около 1-1,5 лет), но при соответствующем лечении заболевание можно вернуть в хроническую фазу;
  3. финальная (терминальное обострение, фаза быстрой акселерации, продолжающаяся 3-6 месяцев и обычно заканчивающаяся смертью).

В период акселерации развернутой клинико-гематологической картины заболевания обычно отмечается общее недомогание, повышенная утомляемость, слабость, увеличенный живот, боли в левом подреберье, болезненность при постукивании по костям. Селезенка обычно очень больших размеров. Гепатомегалия менее выражена. Лимфаденопатия обычно минимальна. При анализе крови находят умеренную анемию, нормальное или повышенное количество тромбоцитов и гиперлейкоцитоз (обычно более 100 х 109/л). В лейкоцитарной формуле доминируют промиелоциты, миелоциты, но есть как миелобласты (около 5-10%), так и метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные формы, т. е. отсутствует лейкемическое зияние. Много форм эозинофильного и базофильного ряда, лимфопения, СОЭ увеличена. В костном мозге на фоне повышенной клеточности отмечается незначительное повышение бластных элементов, выраженная метамиелоцитарная и миелоцитарная реакции. При кариотипировании у 95% больных обнаруживают дополнительную маленькую хромосому в группе 22-й пары - так называемая филадельфийская хромосома (Ph'-хромосома) - результат сбалансированной транслокации материала между 9-й и 22-й хромосомами. При этой транслокации происходит перенос протоонкогена, именно этот ген и вызывает развитие хронического миелолейкоза. Ph'-хромосому обнаруживают у 5% детей с острым лимфобластным лейкозом и 2% с ОМЛ.

Терминальное обострение хронического миелолейкоза протекает по типу острого бластного криза с геморрагическим синдромом и интоксикацией: серо-землистой окраской кожи, генерализованной лимфаденопатией, поражением костей, гипертермией, не всегда связанной с инфекцией.

Классификация хронического миелолейкоза

По современной классификации, принятой Всемирной Организацией Здравоохранения в 2001 году, хронический миелолейкоз у детей входит в группу хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ), куда включены также крайне редко встречающиеся в детском возрасте хронический нейтрофильный лейкоз, гиперэозинофильный синдром (хронический эозинофильный лейкоз), истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, хронический идиопатический миелофиброз и неклассифицируемое ХМПЗ. Это клональные (опухолевые) заболевания, при которых субстрат опухоли состоит из зрелых, дифференцированных, функционально активных клеток миелоидного происхождения. При этом отсутствуют признаки дисплазии, недостаточности кроветворения (анемии, тромбоцитопении, лейкопении). Основные проявления заболеваний связаны в основном с гиперпластическим синдромом (гепатоспленомегалией, опухолевой инфильтрацией органов), увеличением количества тех или иных (в зависимости от варианта ХМПЗ) клеток в общем анализе крови (эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, эозинофилов).

Основная характеристика всех ХМПЗ - хроническое течение, продолжительность которого в каждом конкретном случае опреде-лить невозможно. В дальнейшем заболевание может прогрессировать, появляются симптомы дисплазии кроветворения по одному или нескольким росткам. Нарушается созревание клеток крови, появляются новые мутации, новые незрелые опухолевые клоны, что приводит к постепенной трансформации ХМПЗ в миелодиспластический синдром, а затем - в острый лейкоз. Возможно и более «доброкачественное» течение с замещением костного мозга соединительной тканью (миелофиброзом) и миелоидной метаплазией селезёнки.

Механизмы развития хронического миелолейкоза у детей достаточно хорошо изучены. В течении ХМЛ выделяют три фазы:

  • хроническая фаза;
  • фаза акселерации;
  • бластный криз.

Хроническая фаза обладает всеми признаками ХМПЗ. Гиперплазия гранулоцитопоэза и мегакариоцитопоэза в костном мозге проявляется изменениями в общем анализе крови в виде лейкоцитоза со сдвигом влево, сопровождаемого тромбоцитозом. В клинической картине в этот период наиболее характерно увеличение селезёнки.

Критериями перехода в фазу акселерации являются:

  • появление в общем анализе крови бластных клеток >10%, но <30%;
  • сумма бластов и промиелоцитов в общем анализе крови >20%;
  • число базофилов в общем анализе крови >20%;
  • снижение числа тромбоцитов менее 100 000/мкл, не связанное с терапией;
  • увеличение размеров селезёнки на 50% в течение 4 нед;
  • дополнительные хромосомные аберрации (такие, как 2-я Филадельфийская хромосома, исчезновение У-хромосомы, трисомия 8, изохромосома 17 и др.).

Критериями перехода в фазу бластного криза являются:

  • число бластных клеток в общем анализе крови и/или в костном мозге превышает 30%;
  • бластная инфильтрация органов и тканей за пределами костного мозга, печени, селезёнки или лимфатических узлов.

Диагностика хронического миелолейкоза у детей

В большинстве случаев хронический миелолейкоз у детей можно заподозрить на основании общего анализа крови. Анамнез и клинические проявления, как правило, малоспецифичны. Наибольшее внимание при осмотре следует уделить оценке размеров селезёнки и печени. Изменения в общем анализе крови при ХМЛ отличаются в разные периоды течения заболевания.

В биохимическом анализе крови определяют активность лактатдегидрогеназы, уровни мочевой кислоты, электролитов. Эти показатели необходимы для оценки интенсивности процессов распада клеток - неотъемлемой составляющей любого опухолевого процесса. Проводят оценку показателей остаточного азота - уровней мочевины и креатинина, а также активности печёночных ферментов (АлАТ, АсАТ, гамма-ГТФ, ЩФ), содержания прямого и непрямого билирубина.

Для постановки окончательного диагноза хронического миелолейкоза у детей необходимо проведение исследований костного мозга - пункционной биопсии и трепанобиопсии. Материал, забранный при пункции, подвергают цитологическому и генетическим исследованиям.

В миелограмме (цитологическом анализе костного мозга) в хроническую фазу выявляют гиперплазию гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков кроветворения. В фазу акселерации отмечают увеличение содержания незрелых форм, появление бластов, число которых не превышает 30%. Картина костного мозга в фазу бластного криза напоминает картину при остром лейкозе.

Генетическое исследование костного мозга должно включать кариотипирование (стандартное цитогенетическое исследование), при котором производят морфологическую оценку хромосом в метафазных ядрах. При этом можно не только подтвердить диагноз, обнаружив Филадельфийскую хромосому 1(9;22), но и дополнительные аберрации, которые считают критерием перехода заболевания из хронической фазы в фазу акселерации.

Кроме того, проводят молекулярно-генетическое исследование с помощью гибридизации in situ (FISH) и мультиплексной полимеразной цепной реакции можно обнаружить не только химерный ген BCR/ABL, что подтверждает диагноз ХМЛ, но и определить различные варианты сплайсинга (молекулярные особенности гена BCR/ABL - конкретные точки, где произошло слияние хромосом 9 и 22).

Наряду с пункционной биопсией для диагностики ХМЛ необходимо проводение трепанобиопсии костного мозга с последующим гистологическим исследованием биоптата. Это позволяет оценить клеточность костного мозга и степень фиброза, выявить возможные признаки дисплазии, которые могут быть ранними признаками трансформации.

Определение антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA-типирование) у больного и членов его семьи (сибсов и родителей) проводят в числе мероприятий первичной диагностики для определения потенциального донора гемопоэтических стволовых клеток.

К числу необходимых исследований при ХМЛ относят также ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрю- шинного пространства, электрокардиографию, рентгенографию грудной клетки.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику ХМЛ проводят с нейтрофильными лейкемоидными реакциями, которые часто встречаются у больных с тяжёлыми бактериальными инфекциями. В отличие от ХМЛ, в острую фазу воспаления никогда не повышается уровень базофилов, меньше выражен лейкоцитоз. Кроме того, для больных с лейкемоидными реакциями нехарактерно увеличение селезёнки. Для проведения дифференциальной диагностики миелопролиферативного заболевания и нейтрофильной лейкемоидной реакции в наиболее сложных спорных случаях рекомендуется определение щелочной фосфотазы в нейтрофилах (выявляется при лейкемоидной реакции).

Сделать окончательный вывод о наличии или отсутствии у больного ХМЛ можно на основании генетического исследования, определения наличия Филадельфийской хромосомы и гена BCR/ABL.

Дифференциальная диагностика ХМЛ с другими ХМПЗ проводится у взрослых. В связи с казуистической редкостью других ХМПЗ в детской популяции ХМЛ дифференцируют только с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом (ЮММЛ). Это - довольно редкое заболевание (частота 1,3 на 1 000 000 детского населения в год, или 2-3% детских лейкозов). Встречается у детей от 0 до 14 лет (в 75% случаев - до 3 лет). Как и при ХМЛ, про-исходит бесконтрольная пролиферация гранулоцитарного ростка, развивается гепатоспленомегалия.

В отечественной литературе вплоть до последнего времени ЮММЛ рассматривался как вариант ХМЛ. Однако ЮММЛ отличает принципиально иное, злокачественное течение, неустойчивость к терапии ХМЛ и крайне неблагоприятный прогноз. Классификация ВОЗ в 2001 году выделила ЮММЛ в особую группу миелопролиферативных / миелодиспластических заболеваний, для которых наряду с бесконтрольной пролиферацией клеток миелоидного происхождения характерно наличие признаков дисплазии - дефектов дифференцировки клеток костного мозга. В отличие от ХМЛ при ЮММЛ отсутствует Филадельфийская хромосома (или ген BCR/ABL). Для ЮММЛ характерен моноцитоз в периферической крови (более 1х109/л). Количество бластов в костном мозге при ЮММЛ менее 20%. Для подтверждения диагноза ЮММЛ необходимы также 2 или более следующих критериев: повышение уровня фетального гемоглобина, наличие незрелых гранулоцитов в периферической крови, лейкоцитоз больше 10х109/л, выявление хромосомных аберраций (чаще других - моносомия 7), гиперчувствительность миелоидных предшественников к действию колониестимулирующих факторов (GM-CSF) in vitro.

Что нужно обследовать?

К кому обратиться?

Лечение хронического миелолейкоза у детей

Принципы диеты и режима, организации помощи больным те же, что и при остром лейкозе. Спленэктомия не показана. При бластных кризах лечение проводят по программам терапии острого миелоидного лейкоза. Ювенильный вариант гораздо более устойчив к терапии, и схема его лечения не отработана. Назначают лечение по схемам ВАМП, ЦАМП и др.

Первые попытки лечения хронического миелолейкоза у детей предпринимали ещё в XIX в. Единственным лекарством тогда был мышьяк, с помощью которого ненадолго удавалось уменьшить опухоль, сократить размеры селезёнки и снизить лейкоцитоз. В XX в. основными препаратами для лечения ХМЛ стали гидроксимочевина, цитарабин, миелосан, интерферон. С их помощью удавалось получить не только гематологические (отсутствие клинических симптомов и признаков заболевания в общем анализе крови и костном мозге), но и цитогенетические (отсутствие мутации BCR/ABL) ремиссии. Однако ремиссии были кратковременными, а исчезновение мутантного гена отмечали в небольшом проценте случаев. Основной целью такой терапии были перевод из фазы акселерации в хроническую фазу, увеличение продолжительности хронической фазы, недопущение прогрессирования заболевания.

Внедрение в практику метода аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) позволило добиться значительных успехов в лечении ХМЛ. Показано, что проведение ТГСК от HLA-совместимого родственного донора (брата или сестры) в начале хронической фазы заболевания позволяет достичь излечения у 87% детей. Результаты несколько хуже при ТГСК от неродственного и (или) НLA-несовместимого донора, при проведении лечения в фазы акселерации или бластного криза, а также в поздние сроки от момента постановки диагноза и на фоне консервативного лечения.

Метод ТГСК позволяет не только заменить пораженную опу-холью кроветворную систему больного здоровой, но и проводить профилактику рецидива заболевания, используя активацию противоопухолевого иммунитета, основанную на иммунологическом феномене «трансплантат-против-лейкоза». Следует, однако, отметить, что пользу при использовании данного метода стоит соизмерять с риском осложнений самой процедуры ТГСК, часто ведущих к летальному исходу.

Новые возможности в лечении ХМЛ появились после внедрения в начале XXI в. в клиническую практику ингибиторов BCR/ ABL-тирозинкиназы, первый из которых (и пока единственный в России) - препарат иматиниб (гливек). В отличие от препаратов для консервативного лечения, подбиравшихся эмпирически, в данном случае используют молекулярный механизм действия, направленный на ключевое звено в патогенезе заболевания, - патологическую BCR/ABL-тирозинкиназу. Именно этот фермент признан субстратом химерного гена BCR/ABL, он запускает процессы бесконтрольного деления клеток и сбой в системе репарации ДНК. Такой подход в лечении онкологического заболевания называется точечной (таргетной) терапией.

Лечение хронического миелолейкоза у детей иматинибом позволяет у большинства больных достичь стойкого полного гематологического и цитогенетического ответа. Однако с течением времени у части больных развивается резистентность к препарату, что ведёт к быстрому прогрессированию болезни. Для преодоления устойчивости к иматинибу в ближайшее время возможно будет использовать другие ингибиторы тирозин-киназы (дасатиниб \ нилотиниб и др.), находящиеся в настоящее время на стадии клинических испытаний. Разрабатывают также препараты с другими молекулярными мишенями в патогенезе ХМЛ, которые позволят в будущем сделать терапию ХМЛ разнонаправленной. В 2005 году опубликованы первые обнадеживающие данные о проведении вакцинации специальной вакциной, действующей на BCR/ABL.

В то время как для некоторых взрослых больных принято решение об отказе от ТГСК в пользу лечения ингибиторами тирозин-киназы, то для детей этот вопрос окончательно не решён в связи с ограниченным по времени действием иматиниба. Уточнить роль ТГСК и ингибиторов тирозинкиназы, а также других традиционных препаратов для лечения ХМЛ (интерферона, гидроксимочевины и др.) у детей позволят проводимые в настоящее время многоцентровые исследования.

Лечение больных в хроническую фазу и фазу акселерации отличается в основном дозами используемых препаратов. В фазу бластного криза, когда заболевание напоминает картину острого лейкоза, проводят высокодозную полихимиотерапию с использованием схемы лечения острого лимфобластного лейкоза или острого нелимфобластного лейкоза (в зависимости от преобладающего клона бластных клеток). Мировой опыт показывает, что в фазу акселерации или бластного криза после предварительного консервативного лечения альтернативы ТГСК не существует. Несмотря на то, что в эти периоды течения заболевания ТГСК даёт значительно меньший эффект по сравнению с результатами её применения в хроническую фазу ХМЛ.

Чем лечить?

Прогноз при хроническом миелолейкозе у ребенка

Прогноз заболевания зависит от многих факторов, включая возраст манифестации, размер селезёнки, число бластов, тромбоцитов, эозинофилов и базофилов в периферической крови. Кроме того, в настоящее время важным фактором прогноза считают проводимую терапию. В опубликованных исследованиях средняя продолжительность жизни после подтверждения диагноза ХМЛ варьируется от 42 до 117 мес. Следует отметить, что в этих работах не учитывали применения для лечения ХМЛ внедренных в клиническую практику лишь в последние годы ингибиторов тирозинки- назы, что, как ожидается, должно резко увеличить продолжительность жизни больных ХМЛ.

Прогноз при ювенильном типе неблагоприятный - больные умирают в первый год лечения. При взрослом типе длительность болезни составляет несколько лет. Некоторые больные живут 10 лет и более. После успешной трансплантации костного мозга и тотальной лучевой терапии при обеих формах хронического миелолейкоза возможно выздоровление.

Диспансерное наблюдение и рекомендации

Хронический миелолейкоз у детей - хроническое заболевание, поэтому все больные должны пожизненно наблюдаться гематологом. Осмотры больных, получающих терапию иматинибом, проводят 1 раз в неделю в течение первых 3 мес лечения, в последующий период - 1 раз в 2 нед. При клиническом осмотре обязательно оценивают размеры селезёнки, выявляют симптомы ХМЛ и побочные эффекты иматиниба. Назначают общий анализ крови, с определением уровня ретикулоцитов и лейкоцитарной формулы, и биохимический анализ крови с оценкой активности лактатдегидрогеназы.

Молекулярно-генетическое исследование лейкоцитов периферической крови с определением количества химерного гена ВСR/ АВb проводят ежемесячно. Пункцию костного мозга с морфологическим и цитогенетическим исследованиями для ранней диагностики перехода хронической фазы в фазу акселерации назначают 1 раз в 3 мес. Каждые полгода необходимо проведение трепанобиопсии костного мозга для определения степени миелофиброза. Наблюдение на третьем году терапии и в дальнейшем проводят в зависимости от полученного клинико-гематологического и молекулярно-генетического эффекта проводимого лечения.

После ТГСК больных, как правило, наблюдают в специализированном трансплантационном центре по специально разработанным схемам в зависимости от использованного метода ТГСК. Кроме диагностических и лечебных процедур, необходимых для контроля состояния ремиссии по основному заболеванию, оценивают состоятельность трансплантата, инфекционный статус, активности иммунологической реакции «трансплантат против хозяина».

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи

Использованная литература

  1. Педиатрия с детскими инфекциями - Запруднов А.М., Григорьев К.И. - Учебник. 2011
  2. Детские болезни - Шабалов Н.П. - 6-е издание. 2009
  3. Педиатрия - под руководством Баранова А.А. - Краткое руководство. 2014
  4. Неотложные состояния у детей - В.П. Молочный, М.Ф. Рзянкина, Н.Г. Жила - Справочник. 2010
  5. Пропедевтика детских болезней - Воронцов И.М., Мазурин А.В. 2009
!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.




Новейшие исследования по теме Хронический миелолейкоз у детей
В исследовательском институте Скриппса команда ученых нашла способ лечения лейкемии. После нескольких лет работы ученые обнаружили способ, как заставить раковые клетки уничтожать себе подобных.
Группа канадских ученых разработала новый метод поиска препаратов, мишенью которых являются раковые стволовые клетки.

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.