^

Здоровье

A
A
A

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

 

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) характеризуется наличием частично обратимой обструкции дыхательных путей, вызванной патологическим воспалительным ответом на воздействие токсинов, часто - сигаретного дыма.

 

Дефицит альфа-антитрипсина и разнообразные профессиональные загрязнители - менее частые причины развития этой патологии у некурящих. С годами развивается симптоматика - продуктивный кашель и одышка; частыми признаками являются ослабление дыхания и хрипы. Тяжелые случаи могут осложняться снижением массы тела, пневмотораксом, правожелудочковой недостаточностью и дыхательной недостаточностью. Диагноз основывается на анамнезе, физикальном обследовании, рентгенографии грудной клетки и исследованиях функции легких. Лечение бронхолитическими средствами и глюкокортикоидами, при необходимости проводится кислородотерапия. Приблизительно 50 % пациентов умирают в течение 10 лет с момента установления диагноза.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) включает хронический обструктивный бронхит и эмфизему. Многие пациенты имеют признаки и симптомы обоих состояний.

Хронический обструктивный бронхит - хронический бронхит с обструкцией дыхательных путей. Хронический бронхит (также названный синдромом хронически повышенной секреции мокроты) определяется как продуктивный кашель, длящийся не менее 3 мес в течение 2 лет подряд. Хронический бронхит становится хроническим обструктивным бронхитом, если развиваются спирометрические признаки обструкции дыхательных путей. Хронический астматический бронхит - подобное, частично совпадающее состояние, характеризующееся хроническим продуктивным кашлем, хрипами и частично обратимой обструкцией дыхательных путей у курильщиков с анамнезом бронхиальной астмы. В некоторых случаях трудно отличить хронический обструктивный бронхит от астматического бронхита.

Эмфизема - это деструкция паренхимы легкого, приводящая к потере эластичности и разрушению альвеолярных перегородок и радиальному вытяжению дыхательных путей, которое увеличивает риск коллапса дыхательных путей. Гипервоздушность легких, ограничение дыхательного потока затрудняют прохождение воздуха. Воздушные пространства увеличиваются и могут, в конечном счете, превращаться в буллы.

Эпидемиология ХОБЛ

В 2000 году около 24 млн человек в США имели ХОБЛ, из них только 10 млн были диагностированы. В том же самом году ХОБЛ занимала четвертое место в ряду причин смерти (119 054 случаев по сравнению с 52 193 в 1980 году). В периоде 1980 по 2000 год смертность от ХОБЛ увеличилась на 64 % (от 40,7 до 66,9 на 100 000 населения).

Распространенность, частота встречаемости и показатели летальности увеличиваются с возрастом. Распространенность более высока среди мужчин, но общая летальность одинакова для мужчин и женщин. Заболеваемость и летальность вообще более высоки среди людей белой расы, «синих воротничков» и людей с более низким уровнем образования; вероятно, это связано с большим количеством курящих в этих категориях населения. По всей видимости, семейные случаи ХОБЛ не связаны с дефицитом альфа-антитрипсина (ингибитора   альфа-антипротеазы).

Заболеваемость ХОБЛ увеличивается во всем мире из-за увеличения курения в промышленно неразвитых странах, сокращения летальности из-за инфекционных болезней и широко распространенного использования топлива из биомассы. ХОБЛ вызвала приблизительно 2,74 млн смертельных случаев в мире в 2000 году и предполагается, что к 2020 году станет одним из пяти основных заболеваний в мире.

Что вызывает ХОБЛ?

Курение сигарет - главный фактор риска в большинстве стран, хотя только приблизительно у 15 % курильщиков развивается клинически очевидная ХОБЛ; анамнез употребления 40 или более пачко-лет является особенно прогностическим. Дым от сжигания биологического топлива для домашнего приготовления пищи - важный этиологический фактор в слаборазвитых странах. Курильщики с существовавшей ранее реактивностью дыхательных путей (определяемой как увеличенная чувствительность к ингалируемому метахолина хлориду) даже в отсутствие клинической бронхиальной астмы имеют более высокий риск развития ХОБЛ, чем лица без этой патологии. Низкая масса тела, респираторные заболевания в детстве, пассивное курение, загрязнение воздуха и профессиональные загрязнители (например, минеральная или хлопковая пыль) или химикаты (например, кадмий) вносят свой вклад в риск ХОБЛ, но имеют небольшое значение по сравнению с курением сигарет.

Генетические факторы также имеют значение. Наиболее хорошо изученное генетическое нарушение - дефицит альфа-антитрипсина - является достоверной причиной развития эмфиземы у некурящих и влияет на восприимчивость к заболеванию у курильщиков. Полиморфизм генов микросомальной эпоксидной гидролазы, витамин D-связывающего белка, 11_-1р и антагониста рецептора IL-1 ассоциируются с быстрым снижением объема форсированного выдоха в 1 с (ОФВ) в отобранных популяциях.

У генетически предрасположенных людей ингаляционные воздействия вызывают воспалительный ответ в дыхательных путях и альвеолах, что приводит к развитию заболевания. Предполагается, что процесс идет за счет повышения протеазной активности и снижения антипротеазной. При нормальном процессе восстановления ткани протеазы легкого - эластаза нейтрофилов, тканевые металлопротеиназы и катепсины, разрушают эластин и соединительную ткань. Их активность уравновешивается антипротеазами - альфа-антитрипсином, ингибитором секреторной лейкопротеиназы, вырабатываемым эпителием дыхательных путей, элафином и тканевым ингибитором матриксных металлопротеиназ. У пациентов с ХОБЛ активизированные нейтрофилы и другие клетки воспаления выделяют протеазы в процессе воспаления; протеазная активность превышает антипротеазную активность, и в результате происходит деструкция ткани и повышенная секреция слизи. Активация нейтрофилов и макрофагов также приводит к накоплению свободных радикалов, супероксидных анионов и пероксида водорода, которые ингибируют антипротеазы и вызывают бронхоспазм, отек слизистой оболочки и повышенную секрецию слизи. Как и инфекция, определенную роль в патогенезе играют нейтрофилиндуцированное окислительное повреждение, высвобождение профиброзных нейропептидов (например, бомбезина) и снижение выработки фактора роста сосудистого эндотелия.

Бактерии, особенно Haemophilus influenzae, колонизируют в норме стерильные нижние дыхательные пути приблизительно у 30 % пациентов с активной ХОБЛ. У более тяжело больных пациентов (например, после предшествующих госпитализаций) часто выделяется Pseudomonas aeruginosa. Некоторые эксперты предполагают, что курение и обструкция дыхательных путей приводят к сниженному клиренсу слизи в нижних дыхательных путях, что предрасполагает к инфекции. Повторные инфекции приводят к усилению воспалительного ответа, что ускоряет прогрессирование заболевания. Однако неочевидно, что длительное использование антибиотиков замедляет прогрессирование ХОБЛ у восприимчивых курильщиков.

Кардинальная патофизиологическая особенность ХОБЛ - ограничение потока воздуха, вызванное эмфиземой и/или обструкцией дыхательных путей вследствие повышенной секреции слизи, задержки мокроты и/или бронхоспазма. Увеличенная резистентность дыхательных путей увеличивает работу дыхания, как и гиперинфляция легких. Увеличенная дыхательная работа может привести к альвеолярной гиповентиляции с гипоксией и гиперкапнией, хотя гипоксия также вызвана вентиляционно/перфузионным (В/П) несоответствием. У некоторых пациентов с запущенным заболеванием развивается хроническая гипоксемия и гиперкапния. Хроническая гипоксемия увеличивает легочный сосудистый тонус, который, если он имеет диффузный характер, вызывает легочную гипертензию и легочное сердце. Назначение 02 в этом случае может ухудшить гиперкапнию у некоторых пациентов путем снижения гипоксического дыхательного ответа, что приводит к альвеолярной гиповентиляции.

Гистологические изменения включают перибронхиолярные воспалительные инфильтраты, гипертрофию гладких мышц бронхов и нарушение воздушного пространства  из-за  потери  альвеолярных  структур и септальной деструкции. Увеличенные альвеолярные пространства иногда объединяются в буллу, определяемую как воздушное пространство более 1 см в диаметре. Булла может быть полностью пустой или включать участки ткани легкого, пересекая их в зонах сильно развитой эмфиземы; буллы иногда занимают всю половину грудной клетки.

Симптомы ХОБЛ

Для развития и прогрессирования ХОБЛ необходимы годы. Продуктивный кашель обычно является первым признаком у больных в возрасте 40-50 лет, которые курили более 20 сигарет в день в течение более 20 лет. Одышка, которая является прогрессирующей, постоянной, экспираторной или ухудшается во время инфекций дыхательных путей, в конечном счете появляется к тому времени, когда пациенты достигают возраста старше 50 лет. Симптомы ХОБЛ обычно прогрессируют быстро у больных, продолжающих курить и подвергающихся в течение жизни более высокой экспозиции табаку. На более поздних стадиях заболевания появляется головная боль в утренние часы, которая свидетельствует о ночной гиперкапнии или гипоксемии.

При ХОБЛ периодически возникают острые ухудшения состояния, проявляющиеся усилением симптомов. Определенную причину любого обострения практически всегда невозможно выявить, но обострения часто приписываются вирусным ОРИ или острому бактериальному бронхиту. По мере прогрессирования ХОБЛ обострения имеют тенденцию к учащению (в среднем три эпизода в год). Пациенты, перенесшие обострение, вероятно, будут иметь повторные эпизоды обострений.

Симптомы ХОБЛ включают хрипы, повышенная воздушность легких проявляется ослаблением сердечных и дыхательных звуков, увеличением переднезаднего размера грудной клетки (бочкообразная грудная клетка). Пациенты с ранней эмфиземой худеют и испытывают мышечную слабость из-за неподвижности; гипоксию; происходит высвобождение системных воспалительных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО)-а; повышается интенсивность обмена веществ. Симптомы запущенного заболевания включают дыхание с втянутыми губами, присоединение вспомогательных мышц с парадоксальным втяжением нижних межреберных промежутков (симптом Хувера) и цианоз. Симптомы легочного сердца включают набухание вен шеи; расщепление второго сердечного тона с подчеркнутым легочным компонентом; шум трикуспидальной недостаточности и периферические отеки. Выбухание правого желудочка наблюдается редко при ХОБЛ из-за гипервентилируемых легких.

Спонтанный пневмоторакс также часто встречается в результате разрыва буллы и подозревается у любого пациента с ХОБЛ, легочный статус которого резко ухудшается.

Системные заболевания, которые могут иметь компонент эмфиземы и/или бронхиальной обструкции, имитирующие наличие ХОБЛ, включают ВИЧ-инфекцию, саркоидоз, синдром Шегрена, облитерирующий бронхиолит, лимфангиолейомиоматоз и эозинофильную гранулему.

Что беспокоит?

Диагностика ХОБЛ

Диагноз предполагается на основании анамнеза, физикального обследования и данных обследования с помощью методов визуализации и подтверждается исследованиями функции легких. Дифференциальный диагноз проводится с бронхиальной астмой, сердечной недостаточностью и бронхоэктазами. ХОБЛ и бронхиальную астму иногда легко перепутать. Бронхиальная астма отличается от ХОБЛ анамнезом и обратимостью обструкции дыхательных путей при исследовании функции легких.

Исследования функции легких

Пациенты с подозрением на ХОБЛ должны пройти исследование функции легких, чтобы подтвердить обструкцию дыхательных путей и определить количественно их тяжесть и обратимость. Исследование функции легких также необходимо для диагностики последующего прогрессирования заболевания и мониторинга ответа на лечение. Основные диагностические тесты - ОФВ, который является объемом воздуха, с силой выдыхаемого в течение первой секунды после полного вдоха; форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), которая является полным объемом воздуха, выдыхаемого с максимальной силой; и петля объема-потока, которая является одновременной спирометрической регистрацией потока воздуха и объема во время принудительного максимального выдоха и вдоха.

Сокращение ОФВ , ФЖЕЛ и отношения ОФВ1/ФЖЕЛ - признак обструкции дыхательных путей. Петля объем-поток показывает прогиб в экспираторном сегменте. ОФВ снижается до 60 мл/год у курильщиков, по сравнению с менее крутым снижением на 25-30 мл/год у некурящих, изменение показателя начинается приблизительно в возрасте 30 лет. У курильщиков среднего возраста, которые уже имеют низкий ОФВ, снижение развивается более быстро. Когда ОФВ снижается ниже уровня приблизительно 1 л, у пациентов развивается одышка при нагрузках бытового уровня; когда ОФВ падает ниже приблизительно 0,8 л, больные имеют риск гипоксемии, гиперкапнии и легочного сердца. ОФВ и ФЖЕЛ легко измеряются стационарными спирометрами и определяют серьезность заболевания, потому что они коррелируют с симптомами и летальностью. Нормальные уровни определяются в зависимости от возраста, пола и роста пациента.

Дополнительные показатели исследования легочной функции необходимы только при определенных обстоятельствах, типа хирургического сокращения объема легких. Другие исследуемые тесты могут включать увеличенную общую емкость легких, функциональную остаточную емкость и остаточный объем, который может помочь отличить ХОБЛ от рестриктивных заболеваний легких, при которых уменьшаются эти показатели; снижается жизненная емкость и уменьшается диффузионная способность монооксида углерода в единичном дыхании (ДС). Уменьшенная ДС не является специфичной и снижается при других нарушениях, которые повреждают легочное сосудистое русло, типа интерстициальных заболеваний легких, но может помочь отличить ХОБЛ от бронхиальной астмы, при которой ДСС0 нормальна или повышена.

Методы визуализации ХОБЛ

Рентгенография грудной клетки имеет характерные, хотя и не диагностические изменения. Изменения, связанные с эмфиземой, включают гиперинфляцию легкого, проявлявшуюся уплощением диафрагмы, узкую сердечную тень, быстрое сужение сосудов корня легкого (в передне-задней проекции) и расширение загрудинного воздушного пространства. Уплощение диафрагмы из-за гиперинфляции вызывает увеличение угла между грудиной и передней частью диафрагмы на рентгенограмме в боковой проекции до более 90° в сравнении с нормальным показателем 45°. Рентгенонегативные буллы более 1 см в диаметре, окруженные аркадными размытыми затемнениями, свидетельствуют о локально выраженных изменениях. Преобладающие эмфизематозные изменения в основаниях легких указывают на дефицит альфа1-антитрипсина. Легкие могут выглядеть нормальными или иметь повышенную прозрачность вследствие потери паренхимы. Рентгенограммы грудной клетки пациентов с хроническим обструктивным бронхитом могут быть нормальными или демонстрировать двустороннее базиллярное усиление бронхососудистого компонента.

Увеличенный корень легкого свидетельствует об увеличении центральных легочных артерий, наблюдаемом при легочной гипертензии. Дилятация правого желудочка, наблюдаемая при легочном сердце, может быть замаскирована повышенной воздушностью легкого или может проявляться как расширение тени сердца в загрудинное пространство или расширение поперечной кардиальной тени по сравнению с предыдущими рентгенографиями грудной клетки.

Данные КТ помогут уточнить изменения, выявляемые на рентгенографии грудной клетки, подозрительные для сопутствующих или осложняющих заболеваний, таких как пневмония, пневмокониоз или рак легкого. КТ помогает оценивать распространение и распределение эмфиземы путем визуальной оценки или анализа распределения плотности легкого. Эти параметры могут быть полезными в подготовке к хирургической редукции объема легких.

Дополнительные исследования при ХОБЛ

Уровни альфа-антитрипсина должны быть определены у больных в возрасте до 50 лет с симптоматикой ХОБЛ и у некурящих любого возраста с ХОБЛ, чтобы обнаружить дефицит альфа-антитрипсина. Другие факты в пользу дефицита антитрипсина включают семейный анамнез ранней ХОБЛ или заболевания печени в раннем детском возрасте, распределение эмфиземы в нижних долях и ХОБЛ на фоне АНЦА-положительного васкулита (антинейтрофильные   цитоплазматические антитела). Низкие уровни альфа-антитрипсина должны быть подтверждены фенотипически.

Для исключения сердечных причин одышки часто делают ЭКГ, обычно выявляется диффузно низкий вольтаж QRS с вертикальной сердечной осью, вызванной повышенной воздушностью легких, и увеличенная амплитуда зубца или отклонение вектора зубца вправо, вызванное дилятацией правого предсердия у больных с выраженной эмфиземой. Проявления правожелудочковой гипертрофии, отклонение электрической оси вправо > 110 без блокады правой ножки пучка Гиса. Мультифокальная предсердная тахикардия, аритмия, которая может сопровождать ХОБЛ, проявляется как тахиаритмия с полиморфными зубцами Р и переменными интервалами PR.

Эхокардиография иногда полезна для оценки функции правого желудочка и легочной гипертензии, хотя она технически трудна у пациентов с ХОБЛ. Исследование чаще всего назначается, когда подозреваются сопутствующие поражения левого желудочка или клапанов сердца.

Клинический анализ крови имеет небольшую диагностическую ценность в диагностике ХОБЛ, но может выявить эритроцитемию (Hct > 48 %), отражающую хроническую гипоксемию.

Диагностика обострений ХОБЛ

Пациенты с обострениями, сопровождающимися увеличенной работой дыхания, сонливостью и низким насыщением О2 при оксиметрии, должны быть обследованы на газы артериальной крови с целью количественного определения гипоксемии и гиперкапнии. Гиперкапния может сосуществовать с гипоксемией. У таких пациентов гипоксемия часто обеспечивает большее дыхательное возбуждение, чем гиперкапния (что наблюдается в норме), и кислородотерапия может усилить гиперкапнию, уменьшая гипоксический дыхательный ответ и увеличивая гиповентиляцию.

Значения парциального давления артериального кислорода (РаО2) менее 50 мм рт. ст. или парциального давления артериального углекислого газа (Ра-СО2) более 50 мм рт. ст. в условиях дыхательной ацидемии определяют острую дыхательную недостаточность. Однако некоторые пациенты с хронической ХОБЛ живут с такими показателями в течение длительных периодов времени.

Рентгенография грудной клетки часто назначается для исключения пневмонии или пневмоторакса. Редко инфильтрат у больных, постоянно получающих системные глюкокортикоиды, может быть следствием аспергиллезной пневмонии.

Желтая или зеленая мокрота - надежный индикатор присутствия нейтрофилов в мокроте, что свидетельствует о бактериальной колонизации или инфекции. Окрашивание по Граму обычно позволяет выявить нейтрофилы и смесь микроорганизмов, часто грамположительных диплококков (Streptococcus pneumoniae) и/или грамотрицательных палочек (Н. influenzae). Иногда обострения вызывает другая ротоглоточная флора, например Moraxella (Branhamella) catarrhalis. У госпитализированных пациентов окрашивание по Граму и посевы могут выявить резистентные грамотрицательные микроорганизмы (например, Pseudomonas) или, редко, грамположительную инфекцию, вызванную стафилококком.

Что нужно обследовать?

К кому обратиться?

Лечение ХОБЛ

Лечение хронической стабильной ХОБЛ направлено на предотвращение обострений и обеспечение длительного нормального состояния и функции легких за счет фармакотерапии и кислородотерапии, отказа от курения, физических упражнений, улучшения питания и легочной реабилитации. Хирургическое лечение ХОБЛ показано отдельным пациентам. Контроль за ХОБЛ предполагает лечение и хронической стабильной болезни, и обострений.

Лекарственное лечение ХОБЛ

Бронхолитические средства - основа контроля за ХОБЛ; препараты включают ингаляционные бета-агонисты и антихолинергические средства. Любой пациент с симптоматической ХОБЛ должен применять препараты одного или обоих классов, которые являются одинаково эффективными. Для начальной терапии вопрос выбора между короткодействующими бета-агонистами, бета-агонистами длительного действия, антихолинергическими средствами (которые имеют больший эффект бронходилатации) или комбинацией бета-агонистов и антихолинергических средств часто решается исходя из стоимости лечения, предпочтений пациента и симптомов. В настоящее время получены данные, что регулярное использование бронхолитических средств замедляет ухудшение легочной функции, препараты быстро уменьшают симптомы, улучшают легочную функцию и работоспособность.

В лечении хронического стабильного заболевания назначение дозирующих ингаляторов или порошковых ингаляторов предпочтительно по сравнению с небулайзерной домашней терапией; домашние небулайзеры быстро загрязняются из-за неполной очистки и высыхания. Пациенты должны быть обучены сделать максимально возможный выдох, вдохнуть аэрозоль медленно до достижения общей емкости легких и задержать дыхание на 3-4 с перед выдохом. Спейсеры гарантируют оптимальное распространение лекарственного препарата к дистальным дыхательным путям, так что координирование активации ингалятора с ингаляцией не так важно. Некоторые спейсеры не позволяют больному вдохнуть, если он осуществляет слишком быстрый вдох.

Бета-агонисты расслабляют гладкую мускулатуру бронхов и увеличивают клиренс реснитчатого эпителия. Аэрозоль сальбутамола, 2 вдоха (100 мкг/доза), вдыхаемый из дозирующего ингалятора 4-6 раз в сутки, обычно является препаратом выбора из-за его низкой цены; регулярное применение не имеет никаких преимуществ перед использованием по потребности и вызывает больше нежелательных эффектов. Бета-агонисты длительного действия предпочтительны для пациентов с ночными симптомами или для тех, кто находит частое применение ингалятора неудобным; можно применять порошок салметерола, 1 вдох (50 мкг) 2 раза в сутки или порошок формотерола (Турбохалер 4,5 мкг, 9,0 мкг или Аэролайзер 12 мкг) 2 раза в сутки или ДАИ формотерола12 мкг 2 раза в сутки. Порошковые формы могут быть более эффективными для пациентов, которые имеют проблемы с координацией при использовании дозированного ингалятора. Пациентам необходимо разъяснить различие между препаратами короткого и длительного действия, потому что препараты длительного действия, которые используются по необходимости или больше чем 2 раза в сутки, увеличивают риск развития аритмий сердца. Побочные эффекты обычно возникают при использовании любого бета-агониста и включают тремор, беспокойство, тахикардию и умеренную гипокалиемию.

Антихолинергические средства расслабляют гладкую мускулатуру бронхов через конкурентное торможение мускариновых рецепторов. Ипратропия бромид обычно используется из-за низкой цены и доступности; препарат принимают по 2-4 вдоха каждые 4-6 ч. Ипратропия бромид имеет более медленное начало действия (в пределах 30 мин; достижение максимума эффекта - через 1-2 ч), поэтому бета-агонист часто назначается с ним в одном комбинированном ингаляторе или отдельно как необходимое средство экстренной помощи. Тиотропий, четвертичное антихолинергическое средство длительного действия, является М1- и М2-селективным и может поэтому иметь преимущество перед ипратропия бромидом, поскольку блокада рецептора М (как в случае ипратропия бромида) может лимитировать бронходилатацию. Доза - 18 мкг 1 раз в сугки. Тиотропий доступен не во всех странах мира. Эффективность тиотропия при ХОБЛ доказана в широкомасштабных исследованиях, как препарата достоверно замедляющего падение ОФВ у больных со средней стадией ХОБЛ, а также у пациентов, продолжающих курить и прекративших курение и у лиц старше 50 лет. У больных с ХОБЛ независимо от тяжести заболевания, длительное применение тиотропия улучшает показатели качества жизни, позволяет сократить частоту обострений и частоту госпитализаций больных с ХОБЛ, снизить риск смертности при ХОБЛ. Побочные эффекты всехантихолинергических средств - расширение зрачков, нечеткое зрение и ксеростомия.

Ингаляционные глюкокортикоиды ингибируют воспаление дыхательных путей, изменяют пониженную регуляцию бета-рецепторов и ингибируют продукцию цитокинов и лейкотриенов. Они не изменяют характер снижения легочной функции у пациентов с ХОБЛ, которые продолжают курить, но они действительно улучшают краткосрочную легочную функцию у некоторых пациентов, усиливают эффект бронходилататоров и могут уменьшить частоту обострений ХОБЛ. Доза зависит от лекарственного средства; например, флутиказон в дозе 500-1000 мкг в сутки и беклометазон 400-2000 мкг в сутки. Отдаленные риски длительного применения ингаляционных глюкокортикоидов (флютиказон +сальметерол) в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях установили повышение частоты развития пневмонии у больных ХОБЛ, в отличие от длительного лечения ХОБЛ комбинацией будесонид+формотерол, применение которых не повышает риск развития пневмонии.

Различия в развитии пневмонии, как осложнения у больных ХОБЛ, длительно получающих ингаляционные глюкокортикоиды в составе фиксированных комбинаций связано с различными фармакокинетическими свойствами глюкокортикоидов, что может приводить к различным клиническим эффектам. Например, будесонид быстрее удаляется из дыхательных путей, чем флютиказон. Эти различия клиренса могут увеличиваться у лиц со значительной обструкцией, приводя к повышенному накоплению частиц препарата в центральных дыхательных путях, пониженному всасыванию периферическими тканями. Таким образом, будесонид может удаляться из легких до того, как он приведет к значительному снижению местного иммунитета и к пролиферации бактерий, что обеспечивает преимущество, так как у 30-50 % больных с умеренной и тяжелой ХОБЛ бактерии постоянно присутствуют в дыхательных путях. Вероятно, осложнения стероидной терапии включают формирование катаракты и остеопороз. Пациенты, длительно использующие эти препараты, должны периодически наблюдаться офтальмологом и выполнять денситометрию костей, а также должны принимать дополнительно кальций, витамин D и бисфосфонаты.

Комбинации бета-агониста длительного действия (например, салметерола) и ингаляционного глюкокортикоида (например, флутиказона) более эффективны, чем любое из этих лекарственных средств в режиме монотерапии, при лечении хронического стабильного заболевания.

Пероральные или системные глюкокортикоиды могут использоваться для лечения хронической стабильной ХОБЛ, но они, вероятно, могут быть эффективны только у 10-20 % пациентов, и отдаленные риски могут превысить положительные эффекты. Формальные сравнения между пероральными и ингаляционными глюкокортикоидами не проводились. Начальные дозы пероральных препаратов должны составлять для преднизолона 30 мг 1 раз в сутки, ответ на лечение должен быть проверен спирометрией. Если ОФВ улучшается более чем на 20 %, то доза должна снижаться на 5 мг преднизолона в неделю до самой низкой дозы, которая поддерживает улучшение. Если на фоне снижения развивается обострение, могут быть полезны ингаляционные глюкокортикоиды, но возврат к более высокой дозе, вероятно, обеспечит более быстрое исчезновение симптомов и восстановление ОФВ. В отличие от этого, если увеличение ОФВ менее 20 %, доза глюкокортикоидов должна быть снижена быстро и их прием прекращен. Назначение препарата по альтернирующей схеме может быть выбором, если это уменьшает количество нежелательных эффектов, обеспечивая каждодневный эффект самого препарата.

Теофиллин играет незначительную роль в лечении хронической стабильной ХОБЛ и обострений ХОБЛ в настоящее время, когда доступны более безопасные и более эффективные препараты. Теофиллин уменьшает спазм гладкомышечных волокон, увеличивает клиренс реснитчатого эпителия, улучшает правожелудочковую функцию и уменьшает легочное сопротивление сосудов и артериальное давление. Его способ действия плохо изучен, но, вероятно, отличается от механизма действия бета-агонистов и антихолинергических средств. Его роль в улучшении диафрагмальной функции и уменьшении одышки во время физических нагрузок спорна. Теофиллин в низких дозах (300-400 мг в сутки) имеет противовоспалительные свойства и может усилить эффекты ингаляционных глюкокортикоидов.

Теофиллин может использоваться у пациентов, которые неадекватно отвечают на ингаляторы, и если при применении препарата наблюдается симптоматическая эффективность. Концентрации препарата в сыворотке не требуют мониторирования до тех пор, пока пациент отвечает на препарат, не имеет симптомов токсичности или доступен контакту; пероральные формы теофиллина с медленным высвобождением, которые требуют менее частого применения, увеличивают комплаэнтность. Токсичность наблюдается часто и включает бессонницу и желудочно-кишечные расстройства, даже при низких концентрациях в крови. Более серьезные нежелательные эффекты, типа наджелудочковых и желудочковых аритмий и судорог, имеют тенденцию к возникновению при концентрациях в крови более 20 мг/л. Печеночный метаболизм теофиллина заметно изменяется в зависимости от генетических факторов, возраста, курения сигарет, печеночной дисфункции и при одновременном приеме небольшого количества препаратов, типа макролидных и фторхинолоновых антибиотиков и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, не оказывающих седативного действия.

Исследуются противовоспалительные эффекты антагонистов фосфодиэстеразы-4 (рофлумипаст) и антиоксидантов (N-ацетилцистеин) при лечении ХОБЛ.

Кислородотерапия при ХОБЛ

Длительная кислородотерапия продлевает жизнь пациентам с ХОБЛ, РаО2 которых постоянно меньше 55 мм рт. ст. Непрерывная 24-часовая кислородотерапия более эффективна, чем 12-часовой ночной режим. Кислородотерапия приводит гематокрит к норме, умеренно улучшает неврологический статус и психологическое состояние, по всей видимости, за счет улучшения сна, и уменьшает легочные гемодинамические нарушения. Кислородотерапия также увеличивает толерантность к физической нагрузке у многих пациентов.

Исследование сна нужно проводить у пациентов с выраженной ХОБЛ, которые не соответствуют критериям для длительной кислородотерапии, но данные клинического обследования свидетельствуют о легочной гипертензии в отсутствие дневной гипоксемии. Ночная кислородотерапия может быть назначена, если исследование во время сна показывает эпизодическое снижение сатурации < 88 %. Такое лечение предотвращает прогрессирование легочной гипертензии, но его влияние на выживаемость неизвестно.

Пациентам, которые поправляются после острого респираторного заболевания и соответствующим перечисленным критериям, нужно назначить О2 и повторно исследовать показатели при дыхании комнатным воздухом через 30 дней.

О применяется через носовой катетер со скоростью потока, достаточной для достижения РаО2 > 60 мм рт. ст. (SaO > 90 %), обычно 3 л/мин в покое. О2 поступает из электрических концентраторов кислорода, систем сжиженного О2 или баллонов сжатого газа. Концентраторы, которые ограничивают подвижность, но наименее дороги, являются предпочтительными для пациентов, которые проводят большую часть времени дома. Такие пациенты могут иметь маленькие резервуары О2 для резервных случаев при отсутствии электричества или для портативного использования.

Жидкостные системы предпочтитель-ны для пациентов, которые проводят много времени вне дома. Портативные канистры жидкого О2 легче нести, и они имеют большую вместимость, чем портативные цилиндры сжатого газа. Большие цилиндры сжатого воздуха - самый дорогой способ обеспечивать кислородотерапию, так что он должен использоваться, только если другие источники недоступны.   Всем   пациентам   нужно  разъяснять опасность курения во время использования О .

Различные устройства позволяют экономить кислород, используемый пациентом, например путем использования резервуарной системы или обеспечивая подачу О только в момент вдоха. Эти устройства контролируют гипоксемию так же эффективно, как и системы непрерывной подачи.

Некоторые пациенты нуждаются в дополнительном О2 во время путешествия самолетом, поскольку давление в кабине гражданских авиалайнеров низкое. Эукапнические пациенты с ХОБЛ, у которых на уровне моря РаО2 больше 68 мм рт. ст., в полете в среднем имеют РаО2 больше 50 мм рт. ст. и не требуют дополнительной кислородотерапии. Все пациенты с ХОБЛ с гиперкапнией, значительной анемией (Hct < 30) или сопутствующими сердечными или цереброваскулярными заболеваниями должны использовать дополнительный О2 в течение длительных полетов и должны предупредить авиакомпанию при резервировании билетов. Пациентам не разрешается перевозить или использовать их собственный О2. Авиакомпания обеспечивает О2 через свою собственную систему, и большинство требует уведомления минимально за 24 ч, врачебного подтверждения необходимости и выписки О перед полетом. Пациенты должны иметь собственные носовые катетеры, потому что некоторые авиалинии обеспечивают только масками. Обеспечение оборудованием в городе назначения, если требуется, должно быть подготовлено заранее, чтобы поставщик мог встретить путешественника в аэропорту.

Прекращение курения

Прекращение курения является и чрезвычайно трудным, и чрезвычайно важным; это замедляет, но полностью не останавливает прогрессию воспаления дыхательных путей Наилучший эффект дает одновременное использование разных способов отказа от курения: установление даты отказа от курения, методы модификации поведения, групповые занятия, никотинзаместительная терапия (жевательная резинка, трансдермальная терапевтическая система, ингалятор, таблетки или назальный распыляемый раствор), бупропион и врачебная поддержка. Частота отказа от курения составляет приблизительно 30 % в год даже при самом эффективном методе - комбинации бупропиона с никотинзаместительной терапией.

Вакцинотерапия

Всем пациентам с ХОБЛ нужно делать ежегодные прививки против гриппа. Гриппозная вакцина на 30-80 % способна уменьшить тяжесть течения и смертность у больных ХОБЛ. Если пациента нельзя вакцинировать или если преобладающий штамм вируса гриппа не включен в форму вакцины данного года, при вспышках гриппа целесообразно лечение профилактическими средствами (амантадин, римантадин, осельтамивир или занамивир), предназначенными для лечения вспышек гриппа. Пневмококковая полисахаридная вакцина дает минимальные нежелательные эффекты. Вакцинация поливалентной пневмококковой вакциной должна проводится всем больным ХОБЛ в возрасте 65 лет и старше и пациентам с ХОБЛ при ОФВ1 < 40 % от должного.

Физическая активность

Физическое состояние скелетных мышц, ухудшившееся вследствие малоподвижности или продолжительной госпитализации при дыхательной недостаточности, может быть улучшено программой дозированных упражнений. Специфический тренинг дыхательных мышц менее полезен, чем общая аэробная тренировка. Типичная тренировочная программа начинается с медленной ходьбы на тредмиле или езде на велоэргометре без нагрузки в течение нескольких минут. Длительность и интенсивность упражнений прогрессивно увеличивается в течение более 4-6 нед, пока пациент не сможет тренироваться в течение 20-30 мин без остановок с управляемой одышкой. Пациенты с очень тяжелой ХОБЛ могут обычно достигать режима ходьбы в течение 30 мин со скоростью 1 -2 мили в час. Для поддержания физической формы упражнения следует выполнять 3-4 раза в неделю. Мониторируется сатурация 02 и при необходимости назначается дополнительный О2. Тренировка выносливости верхних конечностей полезна для выполнения повсед-невных действий, таких как купание, одевание и уборка. Пациентов с ХОБЛ следует обучать энергосберегающим способам выполнения повседневной работы и распределения активности. Необходимо также обсудить проблемы в половой сфере и проконсультировать относительно энергосберегающих способов сексуальных контактов.

Питание

У пациентов с ХОБЛ повышен риск потери массы тела и снижения статуса питания вследствие увеличения на 15- 25 % расходов энергии на дыхание, более высокого постпрандиального метаболизма и уровня выработки тепла (то есть тепловой эффект питания), возможно, так как растягивающийся желудок препятствует опусканию уже сглаженной диафрагмы и увеличивает работу дыхания, более высоких энергетических затрат на повседневную активность, несоответствия поступления энергии и энергетических потребностей и катаболических эффектов воспалительных цитокинов, типа ФНО-а. Общая мышечная сила и эффективность использования О ухудшаются. Пациенты с более низким статусом питания имеют худший прогноз, поэтому целесообразно рекомендовать сбалансированный рацион питания с адекватным количеством калорий в совокупности с физическими упражнениями для предотвращения или восстановления мышечной атрофии и недостаточного питания. Однако чрезмерного прироста массы тела нужно избегать, и страдающие ожирением пациенты должны стремиться к более нормальному индексу массы тела. Исследования, изучавшие вклад рациона питания в реабилитацию пациентов, не доказали улучшения легочной функции или толерантности к нагрузкам. Роль анаболических стероидов (например, мегестрола ацетат, оксандролон), терапии гормоном роста и антагонистами ФНО в коррекции статуса питания и улучшении функционального статуса и прогноза при ХОБЛ изучены не-достаточно.

Легочная реабилитация при ХОБЛ

Легочные реабилитационные программы служат дополнением к фармакотерапии для улучшения физических функций; многие  больницы и учреждения здравоохранения предлагают официальные мультидисциплинарные программы реабилитации. Легочная реабилитация включает физические упражнения, образование и коррекцию поведения. Лечение должно быть индивидуализировано; пациентам и членам семьи рассказывают о ХОБЛ и лечении, пациента призывают к тому, чтобы он взял максимальную ответственность за личное здоровье на себя. Тщательно интегрированная программа реабилитации помогает пациентам с тяжелой ХОБЛ приспосабливаться к физиологическим ограничениям и дает им реальные представления о возможности улучшения их состояния.

Эффективность реабилитации проявляется в большей независимости и улучшении качества жизни и толерантности к нагрузкам. Небольшие улучшения заметны по увеличению силы нижних конечностей, выносливости и максимальному потреблению О2. Тем не менее легочная реабилитация обычно не улучшает легочную функцию и не увеличивает продолжительность жизни. Для достижения положительного эффекта пациентам с тяжелой формой за-болевания требуется как минимум трех-месячная реабилитация, после которой они должны продолжать заниматься по поддерживающим программам.

Специализированные программы доступны для пациентов, которые остаются на ИВЛ после острой дыхательной недостаточности. Некоторые пациенты могут быть полностью сняты с ИВЛ, тогда как другие могут оставаться без ИВЛ только в течение дня. При наличии адекватных условий дома и если члены семьи достаточно хорошо обучены, возможна выписка пациента из стационара с ИВЛ.

Хирургическое лечение ХОБЛ

Хирургические подходы в лечении тяжелой ХОБЛ вкпючают сокращение объема легких и трансплантацию.

Сокращение объема легких резекцией функционально-неактивных эмфизематозных областей улучшает толерантность к нагрузкам и двухлетнюю летальность у больных с тяжелой эмфиземой, преимущественно в верхних отделах легких, имеющих исходно низкую толерантность к нагрузкам после легочной реабилитации.

Другие пациенты могут ощущать ослабление симптомов и повышение работоспособности после хирургии, но уровень летальности не меняется или ухудшается по сравнению с лекарственной терапией. Отдаленные результаты лечения неизвестны. Улучшение состояния наблюдается реже, чем при трансплантации легкого. Как полагают, улучшение является следствием увеличения функции легких и улучшения диафрагмальной функции и отношения В/П. Операционная летальность составляет приблизительно 5 %. Лучшие кандидаты на сокращение объема легких - пациенты с ОФВ 20-40 % от должного, ДСрд больше 20 % от должной, со значительным снижением толе-рантности к физической нагрузке, гетерогенным характером поражения легких по данным КТ с преобладающим поражением верхних долей, РаСО меньше 50 мм рт. ст. и при отсутствии тяжелой легочной артериальной гипертензии и заболеваний коронарных артерий.

В редких случаях у пациентов настолько большие буллы, что они сжимают фун-кциональное легкое. Этим пациентам можно помочь хирургической резекцией булл, что приводит к исчезновению проявлений и улучшению легочной функции. В общем, резекция является наиболее эффективной при буллах, занимающих больше трети половины грудной клетки и ОФВ около половины от должного нормального объема. Улучшение легочной функции зависит от количества нормальной или минимально измененной ткани легкого, которая была сжата резецированной буллой. Последовательные рентгенографии грудной клетки и КТ - самые информативные исследования для того, чтобы определить, является ли функциональный статус пациента результатом сдавления жизнеспособного легкого буллой или общей эмфиземы. Заметно сниженная ДСС0 (< 40 % от должной) указывает на распространенную эмфизему и предполагает более скромный результат от хирургической резекции.

С 1989 года трансплантация одного легкого в значительной степени заменила трансплантацию двух легких у пациентов с ХОБЛ. Кандидаты на трансплантацию -  пациенты моложе 60 лет с ОФВ менее 25 % от должной или с тяжелой легочной артериальной гипертензией. Цель трансплантации легкого состоит в том, чтобы улучшить качество жизни, потому что продолжительность жизни увеличивается редко. Пятилетняя выживаемость после трансплантации при эмфиземе составляет 45-60 %. Пациентам требуется пожизненная иммуносупрессия, что сопряжено с риском оппортунистических инфекций.

Лечение острого обострения ХОБЛ

Немедленная задача состоит в обеспечении адекватной оксигенации, замедлении прогрессирования обструкции дыхательных путей и лечении причины, лежащей в основе обострения.

Причина обычно неизвестна, хотя не-которые острые обострения возникают вследствие бактериальных или вирусных инфекций. Обострениям способствуют такие факторы, как курение, ингаляции раздражающих загрязнителей и высокие уровни загрязнения воздуха. Умеренные обострения часто могут лечиться амбулаторно, если позволяют домашние условия. Пожилые ослабленные пациенты и пациенты с сопутствующей патологией, анамнезом дыхательной недостаточности или острых изменений в параметрах газового состава артериальной крови госпитализируются для наблюдения и лечения. Обязательной госпитализации в отделение интенсивной терапии с постоянным мониторингом дыхательного статуса подлежат пациенты с опасными для жизни обострениями с не поддающейся коррекции гипоксемией, острым дыхательным ацидозом, новыми аритмиями или ухудшением дыхательной функции, несмотря на стационарное лечение, а также пациенты, которым для лечения необходима седация.

Кислород

Большинству пациентов необходим дополнительный О2, даже если они не нуждаются в нем постоянно. Назначение О2 может ухудшить гиперкапнию, уменьшая гипоксический дыхательный ответ. Через 30 дней показатель РаО2 при дыхании комнатным воздухом должен  быть  проверен  повторно для  оценки потребности пациента в дополнительном О2.

Респираторная поддержка

Неинвазивная вентиляция с положительным давлением [например, поддержка давления или двухуровневая вентиляция с положительным давлением дыхательных путей через лицевую маску] - альтернатива полной искусственной вентиляции легких. Неинвазив-ная вентиляция, вероятно, уменьшает потребность в интубации, уменьшает длительность стационарного лечения и уменьшает летальность у больных с тя-желыми обострениями (определяемыми при рН < 7,30 у гемодинамически стабильных пациентов без прямой угрозы остановки дыхания). Неинвазивная вентиляция, по всей видимости, не дает никакого эффекта у больных с менее тяжелым обострением. Однако она может назначаться пациентам в этой группе, если газовый состав артериальной крови ухудшается, несмотря на начальную лекарственную терапию, или если пациент является потенциальным кандидатом на полную искусственную вентиляцию легких, но ему не требуется интубация для контроля дыхательных путей или седация для проведения лечения. При ухудшении состояния на неинвазивной вентиляции необходимо перейти на инвазивную искусственную вентиляцию легких.

Ухудшение газового состава крови и психического статуса и прогрессирующая усталость дыхательной мускулатуры являются показаниями для эндотрахеальной интубации и искусственной вентиляции легких. Варианты вентиляции, стратегии лечения и осложнения обсуждаются в гл. 65 на стр. 544. Факторы риска зависимости от ИВЛ включают ОФВ < 0,5 л, стабильные показатели газового состава крови (РаО2 < 50 мм рт. ст. и/или РаСО2 > 60 мм рт. ст.), существенное ограничение способности к выполнению физических упражнений и плохой статус питания. Поэтому пожелания пациента относительно интубации и искусственной вентиляции легких следует обсудить и документально зарегистрировать.

Если пациенту требуется длительная интубация (например, более 2 нед), назначается трахеостомия, чтобы обеспечить комфорт, коммуникацию и питание. При выполнении хорошей мультидисциплинарной программы восстановления, включая питательную и психологическую поддержку, многих пациентов, требующих длительной ИВЛ, можно успешно снять с аппарата и вернуть к прежнему уровню функционирования.

Лекарственное лечение ХОБЛ

Бета-агонисты, антихолинергические средства и/или кортикостероиды должны быть назначены одновременно с кислородотерапией (независимо от того, как кислород применяется), с целью уменьшения обструкции дыхательных путей.

Бета-агонисты - основа лекарственной терапии обострений. Наиболее широко используется сальбутамол 2,5 мг через небулайзер или 2-4 ингаляции (100 мкг/ вдох) через дозирующий ингалятор каждые 2-6 ч. Ингаляция с использованием дозирующего ингалятора приводит к быстрой бронходилатации; нет никаких данных, указывающих на более высокую эффективность небулайзеров по сравнению с дозирующими ингаляторами.

Доказана эффективность ипратропия бромида - антихолинергического средства, применяемого наиболее часто - при обострении ХОБЛ; он должен назначаться одновременно или попеременно с бета-агонистами через дозирующий ингалятор. Дозировка - 0,25-0,5 мг через небулайзер или 2-4 ингаляции (21 мкг/ вдох) дозирующим ингалятором каждые 4-6 ч. Ипратропия бромид обычно обеспечивает бронходилятирующий эффект, подобный эффекту бета-агонистов. Терапевтическое значение тиотропия - пролонгированного антихолинергического препарата - не установлено.

Применение глюкокортикоидов должно быть начато немедленно при всех, даже умеренных, обострениях. Выбор включает преднизолон 60 мг 1 раз в сутки перорально, со снижением дозы в течение более 7-14 дней, и метил преднизолон по 60 мг 1 раз в сутки внутривенно, снижая дозу в течение более 7-14 дней. Эти препараты эквивалентны по острым эффектам. Из ингаляционных глюкортикои-дов в лечении обострений ХОБЛ применяется суспензия будесонида, которая рекомендуется в качестве небулайзерной терапии в дозе 2 мг 2-3 раза в сутки в сочетании с растворами короткодействующих, предпочтительно, комбинированных бронходилататоров.

Метилксантины, которые когда-то рассматривались как основа лечения обострений ХОБЛ, больше не используются. Их токсичность превышает эффективность.

Антибиотики рекомендуются при обострениях у больных с гнойной мокротой. Некоторые врачи назначают антибиотики эмпирически при изменении цвета мокроты или при неспецифических изменениях рентгенографии грудной клетки. Перед назначением лечения нет необходимости в проведении бактериологического и бактериоскопического исследования, если нет подозрения на необычный или устойчивый микроорганизм. Антибактtриальная терапия при неосложненном обострении ХОБЛ у лиц < 65 лет, ОФВ > 50 % от должной включает амоксициллин 500-100 мг 3 раза вдень или макролиды II поколения (азитромицин 500 мг 3 дня или кларитромицин 500 мг 2 раза в день), цефалоспорины II-III генерации (цефуроксим аксетил 500 мг 2 раза в день, цефиксим 400 мг 1 раз в день), назначаемые на 7-14 дней, являются эффективными и недорогими препаратами первой линии. Выбор лекарственного препарата должен быть продиктован местной структурой бактериальной чувствительности и анамнезом пациента. В большинстве случаев лечение должно быть начато пероральными препаратами. Антибактериальная терапия при осложненном обострении ХОБЛ с факторами риска при ОФВ 35-50 % от должной включает амоксициллин-клавуланат калия 625 мг 3 раза в сутки или 1000 мг 2 раза в сутки; фторхинолоны (левофлоксацин 500 мг 1 раз в день, моксифлоксацин 400 мг 1 раз в день или гатифлоксацин 320 мг 1 раз в день Эти препараты назначаются перорально, либо, при необходимости, соблюдая принцип «ступенчатой терапии» первые 3-5 дней парентерально (амоксициллин-клавуланат 1200 мг 3 раза в сутки или фторхинолоны (левофлоксацин 500 мг 1 раз в день, моксифлоксацин 400 мг 1 раз в день). Эти препараты эффективны против штаммов Н. influene и М. catarrhalis, продуцирующих бета-лактамазы, но не превосходили по эффективности препараты первой линии у большинства пациентов. Пациентов следует обучить распознавать признаки обострения по изменению мокроты от нормальной до гнойной и начинать при этом 10-14-дневный курс антибиотикотерапии. Длительная антибиотикопрофилактика рекомендуется только пациентам со структурными изменениями в легких типа бронхоэктазов или инфицированной буллы.

При подозрении на Pseudomonas spp. и/или другие Enterobactereaces spp., парентерально ципрофлоксацин по 400 мг 2-3 раза в сутки затем внутрь по 750 мг 2 раза в сутки, или парентерально левофлоксацин 750 мг 1 раз в сутки, затем 750 мг в сутки внутрь, цефтазидим 2,0 г 2-3 раза в сутки.

Чем лечить?

Прогноз ХОБЛ

Тяжесть обструкции дыхательных путей предсказывает выживаемость у больных ХОБЛ. Смертность у больных с ОФВ, равный или более 50 %, предположительно немного больше, чем в общей популяции. При ОФВ 0,75-1,25 л пятилетняя выживаемость составляет приблизительно 40-60 %; если меньше 0,75 л, то приблизительно 30-40 %. Заболевания сердца, малая масса тела, тахикардия в покое, гиперкапния и гипоксемия снижают выживаемость, тогда как значительная реакция на бронхолитические средства связана с улучшенным выживанием. Факторами риска смерти у больных в фазе обострения, требующими госпитализации, являются преклонный возраст, высокие значения РаСО2 и постоянное применение пероральных глюкокортикоидов.

Смертность при ХОБЛ у прекративших курить пациентов часто бывает следствием интеркуррентных заболеваний, а не прогрессирования основного заболевания. Смерть обычно вызывается острой дыхательной недостаточностью, пневмонией, раком легкого, поражением сердца или легочной эмболией.

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.




Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.