^

Здоровье

A
A
A

Грибовидный микоз

 

Грибовидный микоз относится к Т-клеточным лимфомам низкой степени злокачественности.

 

Характерным для этого заболевания является первичное поражение кожи, длительное время протекающее без поражения лимфатических узлов и внутренних органов. Последние поражаются преимущественно в финальной стадии заболевания.

 

Патоморфология грибовидного микоза

На ранней стадии грибовидного микоза (эритематозной) гистологическая картина во многих случаях напоминает таковую при подостром или хроническом дерматите и экземе Отмечаются акантоз, гиперкератоз с отшелушиванием, мелкоочаговый паракератоз, в шиповатом слое очаговый спонгиоз, иногда с образованием подроговых везикул, экзоцитоз лимфоцитов, мелкоочаговая гидропнческая дистрофия клеток базального слоя. В дерме - небольшие, преимущественно периваскулярные инфильтраты из лимфоцитов с примесью гистиоцитов, небольшого числа плазмоцитов и зозинофилов. При более тщательном изучении в инфильтрате можно найти, хотя и в небольшом количестве, лимфоциты с церебриформными ядрами (клетки Сезари или Лутцнера).

В бляшечной стадии эпидермис обычно с выраженным акантазом и характерными для этого заболевания микроабецессами Потрие, располагающимися в различных его слоях. Отмечается экзоцитоз мононуклеарных клеток как в эпидермисе, так и в эпителии волосяных фолликулов с накоплением в последних мунинозного вещества. Пролиферат располагается большей частью полосовидно, иногда диффузно. Выраженный эпидермотропизм сопровождается гидропической дистрофией клеток базального слоя и потерей четкости зоны базальной мембраны. Субэпидермальная дерма отечна, с признаками пролиферации посткапиллярных венул. Часто пролиферат распространяется и на более глубокие отделы дермы. Он полиморфного характера, состоит преимущественно из малых и средних лимфоцитов, частично с церебриформными ядрами, иммунобластов и гистиоцитов, среди которых находятся лимфоплазмоцитоидные и плазматические клетки с примесью эозинофильных гранулоцитов. Могут наблюдаться и единичные двуядерные крупные клетки типа Ходжкина. Лимфоциты с характерными церебриформными ядрами располагаются одиночно или группами. Иммунобласты - более крупные клетки с массивной базофильной цитоплазмой, округлыми ядрами и центрально расположенным ядрышком. Энзимохимически в инфильтрате обнаружены мононуклеарные фагоциты с моноцитарными и гистиоцитарными свойствами, а иммуноцитохимически выявлено значительное число клеток, имеющих маркеры Т-лимфоцитов - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, Т-клеточный рецептор аlfa-beta+, что позволяет рассматривать грибовидный микоз как Т-хелперную лимфому кожи. Однако на практике изредка встречаются Т-супрессорные (CD4-, CD8+) иди (CD4-, CD8-) варианты.

При опухолевой стадии болезни наблюдается диффузный инфильтрат во всей толще дермы с вовлечением в процесс подкожной жировой ткани. Пролиферат может проникать в эпидермис, вызывая его атрофию, деструкцию и изъязвление. Состав пролиферата прямо коррелирует со степенью опухолевой прогрессии и как следствие с тяжестью течения грибовидного микоза. Так, при более длительном и относительно доброкачественном течении в нем содержится большое число фибробластов, хотя много и атипичных лимфоцитов, среди которых встречаются гигантские клетки, напоминающие клетки Березовского-Штернберга, обусловливая сходство с лимфогранулематозом. При быстром и тяжелом течении развивается мономорфный инфильтрат, состоящий главным образом из клеток типа иммунобластов, лимфобластов и крупных анапластических форм.

Эритродермическая форма Аллопо-Бенье имеет вид генерализованного эсфолиативного дерматита. Гистологическая картина напоминает таковую при эритематозной стадии классической формы грибовидного микоза. но более резко выражена. Отмечаются значительный акантоз, обширный и густой пролиферат, содержащий большое число лимфоцитов с церебриформными ядрами. Отмечается выраженная пролиферация посткапиллярных венул.

Форма demble Видаля-Брока встречается довольно редко, клинически характеризуется появлением на неизмененной коже опухолевых узлов без предшествующих эритематозной и бляшечной стадий. В этом случае диагноз ставится только после гистологического исследования, Изменения аналогичны таковым при злокачественной форме опухолевой стадии грибовидного микоза.

Гистогенез

Клетки, формирующие пролиферат при грибовидном микозе, представляют собой Т-лимфоциты с различной степенью дифференцировки, начиная от стволовой клетки до зрелого лимфоцита, имеющие фенотип Т-хелперов. В поздних стадиях грибовидного микоза часть этих клеток может утрачивать характер Т-хелперов и приобретают более незрелый фенотип.

Пролиферативная активность лимфоцитов непосредственно связана с участием эпидермиса в этом процессе. Эпителиальная ткань кожи представляет собой активно функционирующую систему, которая выполняет ряд самостоятельных иммунологических функций и в то же время находится в тесном и необходимом для иммунного ответа взаимодействии с другими иммунокомпетеитными структурами кожи, в том числе с лимфоцитами. Кератиноцигы способны воспринимать анттенные сигналы, инициировать иммунный ответ, влиять на процессы активации, пролиферации и дифференцироики Т-лимфоцитов, функционально взаимодействовать с другими клетками кожи. Лимфоэпителиальное взаимодействие осуществляется в результате непосредственного контакта кератиноцитов и лимфоцитов с помощью комплементарных иммунных структур на поверхности цитоплазмы и цитокинов, часть из которых продуцируется эпидермальными клетками. Важная роль в этих процессах принадлежит экспрессии иммуноассоциативных HLA-DR антигенов, межклеточных адгезивных молекул - интегринов b-Е 7, зависящих от выработки гамма-интерферона. Выявлена прямая зависимость между уровнем гамма-интерферона и тяжестью клинических проявлений при ЗЛК. Вторым важным фактором регуляции лимфоэпителиального взаимодействия является система цитокинов и факторов роста. Фактором, запускающим секрецию каскада цитокинов, принимающих участие в процессах воспаления и пролиферации в коже, является фактор некроза опухоли. Последний, в частности, стимулирует продукцию ИЛ-1, идентичного по своим свойствам эпидермальному тимоцитактивирующему фактору, ответственного за процесс внетимусной дифференцировки Т-лимфоцитов в коже и обладающего хемотаксисом по отношению к лимфоцитам, способствуя их миграции в очаги поражения в коже, что находит свое отражение в морфологических феноменах экзоцитоза и микроабсцессах Потрие. Сходной направленностью обладает ИЛ-6.

ИЛ-1 стимулирует продукцию ИЛ-2 - фактора Т-клеточной пролиферации. Интенсивная экспрессия ИЛ-2 на мембранах пролиферирующих лимфоцитов (CD25) может служить определенным показателем трансформации менее злокачественного процесса в более злокачественный. Помимо ИЛ-2, стимулирующим эффектом обладает ИЛ-4, продуцентами которого наряду с Th2-лимфоцитами являются злокачественные клональные лимфоциты и с продукцией которого связывают гаммапатии и увеличение содержания эозинофильных гранулоцитов в очагах поражения. По мере развития процесса в коже складывается динамический баланс взаимного влияния клональных лимфоцитов и системы противоопухолевого надзора, который в конечном итоге определяет ход патологического процесса. К системе иммунологического надзора относят цитотоксические лимфоциты, натуральные киллеры, макрофаги кожи. Среди последних важная роль принадлежит клеткам Лангерганса, осуществляющих антигенепецифическую активацию Т-лимфоцитов, их дифференцировку и пролиферацию, а также стимуляцию цитотоксических лимфоцитов. Макрофагоподобные дендритические клетки с фенотипом CDla и CD36 также принимают участие в противоопухолевом надзоре, активируя реактивные Т-лимфоциты. На ранних этапах цитокиновый профиль определяют реактивные Thl-лимфоциты, синтезирующие фактор некроза опухоли, ИЛ-2, гамма-интерферон. По мере увеличения клона опухолевых Тh2-лимфоцитов увеличивается выработка ИЛ-4, ИЛ-10, оказывающих тормозящее влияние на Thl-лимфоциты и натуральные киллеры и тем самым способствующих опухолевой прогрессии. Этому же может способствовать снижение чувствительности опухолевых клеток к трансформирующему фактору роста - b, который оказывает ингибирующий эффект на их пролиферацию. Для опухолевой стадии грибовидного микоза характерна выраженная экспрессия клональными клетками ИЛ-10 и низкая экспрессия у-интерферона.

Таким образом, в основе злокачественной пролиферации лежит нарушение внетимусной дифференцировки Т-лимфоцитов под влиянием протоонкогенных факторов, в частности модифицированных ретровирусов HTLV-I при определенных нарушениях иммунных клеточных взаимодействий, опосредованных экспрессией специфических рецепторов, адгезивных молекул, цитокинов.

Симптомы грибовидного микоза

Грибовидный микоз встречается реже, чем лимфома Ходжкина и другие типы неходжкинских лимфом. Грибовидный микоз имеет скрытое начало, часто проявляясь в виде хронической зудящей сыпи, трудной для диагностики. Начинаясь локально, он может распространяться, поражая большую часть кожных покровов. Места поражения сходны с бляшками, но могут проявляться в виде узелков или язвочек. Впоследствии развивается системное поражение лимфоузлов, печени, селезенки, легких, присоединяются системные клинические проявления, которые включают лихорадку, ночные поты, необъяснимую потерю веса.

Синдром гранулематозной "вялой" кожи

В классификации EORTC помещен в раздел вариантов грибовидного микоза. Представляет собой очень редкую форму Т-клеточной лимфомы, при которой пролиферация клональных лимфоцитов сочетается с выраженной дистрофией коллагеновых волокон. Клинически в крупных складках формируются массивные инфильтрированные образования из лишенной эластичности избыточной кожи.

Патоморфология характеризуется густыми диффузными пролифератами из малых и больших лимфоцитов с церебриформными ядрами и наличием среди них гигантских многоядерных клеток с фенотипом макрофагов (CD68 и CD14). Окраска на эластику выявляет практически полное отсутствие эластических волокон. Прогноз при данной форме лимфомы неизвестен, однако описаны наблюдения трансформации ее в лимфогранулематоз.

Формы грибовидного микоза

Различают три формы грибовидного микоза: классическую форму Алибера-Базена, эритродермическую Аллопо-Бенье, форму d'emble Видаля-Брока и лейкемический вариант, обозначаемый как синдром Сезари.

Классическая форма Алибера-Базена клинически и гистологически делится на три стадии: эритематозную, бляшечную и опухолевую, хотя одновременно могут существовать морфологические элементы, характерные для той или иной стадии.

В эритематозной стадии отмечается полиморфизм высыпаний, что напоминает различные дерматозы (экзему, псориаз, парапсориаз, себорейный дерматит, нейродермит и эритродермии различного происхождения). Имеются рассеянные или сливающиеся эритематозные, а также эритемато-сквамозные, красновато-синюшного цвета, сильно зудящие очаги.

Бляшечная стадия характеризуется наличием множественных, резко очерченных инфильтрированных бляшек, различных размеров и плотности, с шагреневидной поверхностью, темно-красного или синюшного цвета, нередко западающих в центре, с формированием кольцевидных, а при слиянии - полициклических фигур. При регрессировании возникают пойкилодермические изменения.

В третьей стадии наряду с перечисленными выше элементами возникают узлы насыщенно-красно го цвета с синюшным оттенком, быстро распадающиеся с образованием глубоких язвенных поражений.

Диагностика грибовидного микоза

Диагноз основан на результатах исследования кожных биоптатов, но гистологическая картина на ранних этапах может быть сомнительна из-за недостаточного количества лимфомных клеток. Злокачественные клетки являются зрелыми Т-клетками (Т4, Т11, Т12). Характерны микроабсцессы, которые могут появляться в эпидермисе. В некоторых случаях выявляется лейкемическая фаза, называемая синдромом Сезари, характеризуемая появлением злокачественных Т-клеток с извилистыми ядрами в периферической крови.

Стадирование грибовидного микоза проводится с использованием КТ-сканирования и исследования биоптатов костного мозга для оценки степени поражения. При подозрении на поражение висцеральных органов может проводиться ПЭТ.

Дифференциальный диагноз грибовидного микоза на ранних стадиях очень трудный, однозначных критериев не существует. Здесь превалирует широкий спектр неспецифическнх изменений, встречающихся при контактном дерматите, нойродермите, парапсориззе, псориазе и эритродермиях. Не всегда патогномоничны и микроабсцессы Потрие, которые могут наблюдаться также при контактном дерматите, lichen simplex chronicus, различных других формах лимфом кожи. В опухолевой стадии в случаях полиморфизма пролиферата необходимо дифференцировать его от лимфогранулематоза, а при мономорфном пролиферате - от лимфом другого типа. В утих случаях необходимо учитывать клинические данные.

Изменения в лимфатических узлах при грибовидном микозе довольно частые. Увеличение их является ранним признаком грибовидного   микоза.   Согласно  данным   Л.Л, Каламкаряна (1967), увеличение лимфатических узлов в I стадии болезни наблюдается в 78 % случаев, но II - в 84 %, в III - в 97 %, а при эритродермической форме - в 100 %. В I стадии в них развивается картина неспецифических реактивных изменении - так называемый дерматопатический лимфаденит, который характеризуется расширением паракортикальной зоны, где между лимфоцитами находятся макрофаги, содержащие в своей цитоплазме меланин и липиды. Во II стадии болезни в паракортикальной зоне определяются очаговые инфильтраты, увеличенное количество лимфоцитов, в том числе и с церебриформными ядрами. Много ретикулярных клеток, плазматических и тканевых базофилов, а также эозинофильных гранулоцитов. Встречаются патологические митозы. В опухолевой стадии имеются лишь небольшие участки с сохраненной структурой лимфатическою узла (В-зона), паракортикальная же зона сплошь заполнена атипичными лимфоцитами с церебриформными ядрами и гистиоцитами. Иногда встречаются многоядерные клетки Штернберга-Рида.

Что нужно обследовать?

Лечение грибовидного микоза

Высокоэффективны лучевая терапия ускоренными электронами, при которой энергия абсорбируется в наружных 5-10 мм ткани, и местная обработка азотистым ипритом. Для воздействия на бляшки может использоваться фототерапия и местно глюкокортикоиды. Системная терапия алкилирующими препаратами и антагонистами фолиевой кислоты приводят к временной регрессии опухоли, но эти методы используются при неэффективности других видов терапии, после рецидива или у больных с документированными  экстранодальными  и\или внекожными поражениями.

Экстракорпоральная фототерапия в сочетании с химиосенситайзерами демонстрирует умеренную эффективность. Обещающими в плане эффективности являются ингибиторы аденозиндезаминазы флударабин и 2-хлордеоксиаденозин.

Прогноз при грибовидном микозе

У большинства больных диагноз устанавливается в возрасте старше 50 лет. Средняя продолжительность жизни после постановки диагноза около 7-10 лет, даже без проведения лечения. Выживаемость больных зависит от стадии в момент выявления заболевания. Больные, которые получили терапию при IA стадии заболевания, имеют продолжительность жизни, аналогичную соответствующим по возрасту, полу и расе людям, не имеющим грибовидного микоза. У больных, получивших лечение при IIВ стадии болезни, выживаемость составляет около 3 лет. У больных на грибовидный микоз, пролеченных при III стадии заболевания, выживаемость в среднем составляет 4-6 лет, а при IVA или IVB стадии (экстранодальные поражения) выживаемость не превышает 1,5 лет.

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.