^

Здоровье

A
A
A

Гемолитическая анемия у детей

 

Гемолитическая анемия у детей составляет среди других заболеваний крови около 5,3 %, а среди анемических состояний - 11,5 %. В структуре гемолитических анемий преобладают наследственные формы заболеваний.

 

Гемолитическая анемия - группа заболеваний, наиболее характерным для которых является повышенное разрушение эритроцитов, обусловленное сокращением продолжительности их жизни. Известно, что нормальная продолжительность жизни эритроцитов составляет 100-120 дней; около 1 % эритроцитов ежедневно удаляются из периферической крови и замещаются равным количеством новых клеток, поступающих из костного мозга. Этот процесс создает в нормальных условиях динамическое равновесие, обеспечивающее постоянное количество эритроцитов в крови. При сокращении продолжительности жизни эритроцитов их разрушение в периферической крови происходит интенсивнее, чем образование в костном мозге и выброс в периферическую кровь. В ответ на сокращение продолжительности жизни эритроцитов, активность костного мозга увеличивается в 6-8 раз, что подтверждается ретикулоцитозом в периферической крови. Продолжающийся ретикулоцитоз в сочетании с той или иной степенью анемии или даже стабильным уровнем гемоглобина может свидетельствовать о наличии гемолиза.

Чем вызывается гемолитическая анемия?

Острая гемоглобинурия

  1. Переливание несовместимой крови
  2. Лекарства и химические агенты
    1. Постоянно вызывающие гемолитическую анемию лекарства: фенилгидразин, сульфоны, фенацетин, ацетанилид (большие дозы) химические вещества: нитробензол, свинец токсины: укусы змей и пауков
    2. Периодически вызывающие гемолитическую анемию:
      1. Ассоциированные с дефицитом Г-6-ФД: антималярийные (примахин); антипиретики (аспирин, фенацетин); сульфаниламиды; нитрофураны; витамин К; нафталин; фавизм
      2. Ассоциированные с HbZurich: сульфаниламиды
      3. При гиперчувствительности: хинин; хинидин; парааминосалициловая кислота; фенацетин
  3. Инфекции
    1. бактериальные: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
    2. паразитарные: малярия
  4. Ожоги
  5. Механические (например, искусственные клапаны)

Хроническая гемоглобинурия

  1. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия; сифилис;
  2. Идиопатическая пароксизмальная ночная гемоглобинурия
  3. Маршевая гемоглобинурия
  4. При гемолизе, обусловленном Холодовыми агглютининами

Патогенез гемолотической анемии

У больных гемолитической анемией с компенсаторной гиперплазией эритроидного ростка периодически могут отмечаться так называемые арегенераторные (апластические) кризы, характеризующиеся выраженной недостаточностью костного мозга с преимущественным поражением эритроидного ростка. При арегенераторном кризе отмечается резкое уменьшение числа ретикулоцитов вплоть до их полного исчезновения из периферической крови. Анемия может быстро перейти в тяжелую, угрожающую жизни форму, поскольку невозможна даже частичная компенсация процесса из-за сокращения продолжительности жизни эритроцитов. Кризы являются потенциально опасными, угрожающими жизни осложнениями при любом гемолитическом процессе.

Гемолизом называют диффузию гемоглобина из эритроцитов. При разрушении «старых» эритроцитов в селезенке, печени, костном мозге выделяется гемоглобин, который связывается плазменными белками гаптоглобином, гемопексином, альбумином. Эти комплексные соединения в последующем захватываются гепатоцитами. Гаптоглобин синтезируется в печени, относится к классу альфа2-глобулинов. При гемолизе образуется комплексное соединение гемоглобин-гаптоглобин, которое не проникает через гломерулярный барьер почек, что обеспечивает защиту от повреждения почечных канальцев и от потери железа. Комплексы гемоглобин-гаптоглобин удаляются из сосудистого русла клетками ретикулоэндотелиальной системы. Гаптоглобин является ценным индикатором гемолитического процесса; при выраженном гемолизе расход гаптоглобина превышает способность печени синтезировать его, в связи с чем уровень его в сыворотке значительно снижается.

Билирубин является продуктом катаболизма гема. Под влиянием гемоксигеназы, содержащейся в макрофагах селезенки, печени, костного мозга, в геме происходит разрыв а-метинового мостика тетрапирролового ядра, что приводит к образованию вердогемоглобина. На последующем этапе отщепляется железо, при этом образуется биливердин. Под влиянием цитоплазматической биливердинредуктазы биливердин превращается в билирубин. Выделившийся из макрофагов свободный (неконъюгированный) билирубин при попадании в кровоток связывается с альбумином, который доставляет билирубин к гепатоцитам. В печени альбумин отделяется от билирубина, затем в гепатоците происходит связывание неконъюгированного билирубина с глюкуроновой кислотой, при этом образуется моноглюкуроннд билирубина (МГБ). МГБ выделяется в желчь, где превращается в диглюкуронид билирубина (ДГБ). ДГБ из желчи выделяется в кишечник, где под влиянием микрофлоры восстанавливается до бесцветного пигмента уробилиногена, и в дальнейшем до пигментированного стеркобилина. При гемолизе резко увеличивается содержание свободного (неконъюгированного, непрямого) билирубина в крови. Гемолиз способствует усиленной экскреции пигментов гема в желчь. Уже на 4 - м году жизни у ребенка могут формироваться пигментные камни, состоящие из билирубината кальция. Во всех случаях пигментного холелитиаза у детей необходимо исключить возможность хронического гемолитического процесса.

Если количество свободного гемоглобина в плазме превышает резервную гемоглобинсвязывающую емкость гаптоглобина, а поступление гемоглобина из гемолизированных в сосудистом русле эритроцитов продолжается, возникает гемоглобинурия. Появление гемоглобина в моче придает ей темную окраску (цвета темного пива или крепкого раствора перманганата калия). Это обусловлено содержанием как гемоглобина, так и образующегося при стоянии мочи метгемоглобина, а также продуктов распада гемоглобина - гемосидерина и уробилина.

В зависимости от локализации принято выделять внутриклеточный и внутрисосудистый варианты гемолиза. При внутриклеточном гемолизе разрушение эритроцитов происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего в селезенке, в меньшей степени в печени, костном мозге. Клинически наблюдаются иктеричность кожи и склер, спленомегалия, возможна гепатомегалия. Регистрируется значительное повышение уровня непрямого билирубина, снижается уровень гаптоглобина.

При внутрисосудистом гемолизе разрушение эритроцитов происходит непосредственно в кровеносном русле. У больных отмечаются лихорадка, ознобы, боли различной локализации. Иктеричность кожи и склер умеренная, наличие спленомегалии не характерно. Резко увеличивается концентрация свободного гемоглобина в плазме (сыворотка крови при стоянии приобретает коричневый цвет за счет образования метгемоглобина), уровень гаптоглобина значительно снижается вплоть до полного его отсутствия, возникает гемоглобинурия, которая может стать причиной развития острой почечной недостаточности (обструкция почечных канальцев детритом), возможно развитие ДВС-синдрома. Начиная с 7-х суток от начала гемолитического криза в моче выявляется гемосидерин.

Патофизиология гемолитической анемии

Мембрана стареющих эритроцитов подвергается постепенному разрушению, и они очищаются из кровотока фагоцитирующими клетками селезенки, печени и костного мозга. Разрушение гемоглобина происходит в этих клетках и гепатоцитах с помощью системы оксигенации тема с сохранением (и последующей реутилизацией) железа, деградацией гема до билирубина через серию ферментативных превращений с реутилизацией протеина.

Повышение неконъюгированного (непрямого) билирубина и желтуха проявляются, когда превращение гемоглобина в билирубин превышает способность печени к образованию глюкуронида билирубина и его экскреции с желчью. Катаболизм билирубина является причиной повышения стеркобилина в кале и уробилиногена в моче и иногда образования желчных камней.

Гемолитическая анемия

Механизм Заболевание

Гемолитические анемии, связанные с внутренней аномалией эритроцита

Наследственные гемолитические анемии, связанные со структурными или функциональными нарушениями мембраны эритроцитов

Врожденная эритропоэтическая порфирия. Наследственный эллиптоцитоз. Наследственный сфероцитоз

Приобретенные гемолитические анемии, связанные со структурными или функциональными нарушениями мембраны эритроцитов

Гипофосфатемия.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

Стоматоцитоз

Гемолитические анемии, связанные с нарушением метаболизма эритроцитов

Дефект ферментов пути Эмбдена-Мейергофа. Дефицит Г6ФД

Анемии, связанные с нарушением синтеза глобина

Носительство стабильных аномальных НЬ (C.S-C.E).

Серповидноклеточная анемия. Талассемии

Гемолитические анемии, связанные с внешним воздействием

Гиперактивность ретикулоэндотелиальной системы

Гиперспленизм

Гемолитические анемии, связанные с воздействием антител

Аутоиммунные гемолитические анемии: с тепловыми антителами; с Холодовыми антителами; пароксизмальная холодовая гемоглобинурия

Гемолитические анемии, связанные с воздействием инфекционных агентов

Plasmodium. Bartonella spp

Гемолитические анемии, связанные с механической травмой

Анемии, обусловленные разрушением эритроцитов при соприкосновении их с протезом клапанов сердца.

Анемия, обусловленная травмой. Маршевая гемоглобинурия

Гемолиз главным образом происходит экстраваскулярно в фагоцитирующих клетках селезенки, печени и костного мозга. Селезенка обычно способствует уменьшению продолжительности жизни эритроцитов, разрушая патологические эритроциты, а также эритроциты, имеющие на поверхности тепловые антитела. Увеличенная селезенка способна секвестрировать даже нормальные эритроциты. Эритроциты с выраженными аномалиями, а также имеющиеся на поверхности мембраны холодовые антитела или комплемент (СЗ) разрушаются в пределах кровотока или в печени, откуда разрушенные клетки могут быть эффективно удалены.

Интраваскулярный гемолиз встречается редко и приводит к гемоглобинурии в случаях, когда количество гемоглобина, высвобождающееся в плазму крови, превышает гемолобин-связывающую способность белков (например, гаптоглобина, который в норме присутствует в плазме в концентрации около 1,0 г/л). Несвязанный гемоглобин реабсор-бируется клетками почечных канальцев, где железо преобразуется в гемосидерин, одна часть которого ассимилируется для реутилизации, а другая часть выводится мочой при перегрузке клеток канальцев.

Гемолиз может быть острым, хроническим или эпизодическим. Хронический гемолиз может осложниться апластическим кризом (временной недостаточностью эритропоэза), чаще в результате инфекции, обычно вызванной парвовирусом.

Симптомы гемолитической анемии

Гемолитическая анемия независимо от причин, непосредственно вызывающих гемолиз, имеет в своем течении 3 периода: период гемолитического криза, период субкомпенсации гемолиза и период компенсации гемолиза (ремиссии). Гемолитический криз возможен в любом возрасте и провоцируется чаще всего инфекционным заболеванием, вакцинацией, охлаждением или приемом лекарств, но может возникнуть и без видимых причин. В периоде криза резко усиливается гемолиз и организм не в состоянии быстро восполнить необходимое количество эритроцитов и перевести образующийся в избытке непрямой билирубин в прямой. Таким образом, гемолитический криз включает билирубиновую интоксикацию и анемический синдром.

Симптомы гемолитической анемии, а конкретнее синдрома билирубиновой интоксикации характеризуются иктеричностью кожи и слизистых, тошнотой, рвотой, болями в животе, головокружением, головными болями, лихорадкой, в некоторых случаях расстройствами сознания, судорогами. Анемический синдром представлен бледностью кожи и слизистых, расширением границ сердца, глухостью тонов, тахикардией, систолическим шумом на верхушке, одышкой, слабостью, головокружением. При внутриклеточном гемолизе типична гепатоспленомегалия, при внутрисосудистом или смешанном гемолизе характерно изменение окраски мочи за счет гемоглобинурии.

В период гемолитического криза возможны следующие осложнения гемолитической анемии: острая сердечно-сосудистая недостаточность (анемический шок), ДВС-синдром, арегенераторный криз, острая почечная недостаточность, синдром «сгущения желчи». Период субкомпенсации гемолиза также характеризуется повышенной активностью эритроидного ростка костного мозга и печени, но лишь в той мере, которая не приводит к компенсации основных синдромов. В связи с этим у больного могут сохраняться умеренно выраженные клинические симптомы: бледность, субиктеричность кожи и слизистых, небольшое (или выраженное в зависимости от формы болезни) увеличение печени и /или селезенки. Возможны колебания числа эритроцитов от нижней границы нормы до 3,5-3,2 х 1012/л и, соответственно, гемоглобина в пределах 120-90 г/л, а также непрямая гипербилирубинемия до 25-40 мкмоль/л. В периоде компенсации гемолиза интенсивность разрушения эритроцитов значительно уменьшается, анемический синдром полностью купируется за счет гиперпродукции эритроцитов в эритроидном ростке костного мозга, при этом всегда повышено содержание ретикулоцитов. В это же время активная работа печени по переводу непрямого билирубина в прямой обеспечивает понижение уровня билирубина до нормы.

Таким образом, оба основных патогенетических механизма, обусловливающих тяжесть состояния больного во время гемолитического криза, купируются в периоде компенсации за счет повышенной функции костного мозга и печени. У ребенка в это время отсутствуют клинические проявления гемолитической анемии. В периоде компенсации гемолиза также возможны осложнения в виде гемосидероза внутренних органов, дискинезии желчных путей, патологии селезенки (инфаркты, подкапсульные разрывы, синдром гиперспленизма).

Структура гемолитических анемий

В настоящее время общепринятым является выделение наследственных и приобретенных форм гемолитических анемий.

Среди наследственных гемолитических анемий в зависимости от характера поражения эритроцитов выделяют формы, связанные с нарушением мембраны .эритроцитов (нарушение структуры белка мембраны или нарушение липидов мембраны); формы, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов (пентозофосфатного цикла, гликолиза, обмена глутатиона и прочих) и формы, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина. При наследственных гемолитических анемиях сокращение продолжительности жизни эритроцитов и преждевременный гемолиз генетически детерминированы: выделяют 16 синдромов с доминантным типом наследования, 29 - с рецессивным и 7 фенотипов, передающихся по наследству, сцепленных с Х-хромосомой. Наследственные формы преобладают в структуре гемолитических анемий.

Приобретенные гемолитические анемии

При приобретенных гемолитических анемиях продолжительность жизни эритроцитов уменьшается под воздействием различных факторов, поэтому их классифицируют по принципу уточнения факторов, вызывающих гемолиз. Это анемии, связанные с воздействием антител (иммунные), с механическим или химическим повреждением оболочки эритроцитов, разрушением эритроцитов паразитом (малярия), недостатком витаминов (дефицит витамина Е), с изменением структуры мембран, обусловленным соматической мутацией (пароксизмальная ночная гемоглобинурия).

Помимо указанных выше признаков, общих для всех гемолитических анемий, имеются симптомы, патогномоничные для конкретной формы заболевания. Каждая наследственная форма гемолитических анемий имеет свои дифференциально-диагностические признаки. Дифференциальный диагноз между различными формами гемолитических анемий следует проводить у детей в возрасте старше года, так как в это время исчезают анатомо-физиологические особенности, свойственные крови детей раннего возраста: физиологический макроцитоз, колебания количества ретикулоцитов, преобладание фетального гемоглобина, сравнительно низкая граница минимальной осмотической стойкости эритроцитов.

Наследственные гемолитические анемии

Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов (мембранопатии)

Мембранопатии характеризуются наследственно обусловленным дефектом структуры белка мембраны или нарушением липидов мембраны эритроцитов. Наследуются аутосомно-доминантно или аугосомно-рецессивно.

Гемолиз локализуется, как правило, внутриклеточно, то есть деструкция эритроцитов происходит преимущественно в селезенке, в меньшей степени - в печени.

Классификация гемолитических анемий, связанных с нарушением мембраны эритроцитов:

  1. Нарушение структуры белка мембраны эритроцитов
    1. наследственный микросфероцитоз;
    2. наследственный эллиптоцитоз;
    3. наследственный стоматоцитоз;
    4. наследственный пиропойкилоцитоз.
  2. Нарушение липидов мембраны эритроцитов
    1. наследственный акантоцитоз;
    2. наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности лецитин-холестерин-ацил-трансферазы;
    3. наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия, обусловленная увеличением в мембране эритроцитов фосфатидилхолина (лецитина);
    4. детский инфантильный пикноцитоз.

Нарушение структуры белка мембраны эритроцитов

Редкие формы наследственных анемий, обусловленных нарушением структуры белков мембраны эритроцитов

Гемолиз при данных формах анемий происходит внутриклеточно. Гемолитическая анемия имеет разную степень выраженности - от легкой до тяжелой, требующей гемотрансфузий. Отмечается бледность кожи и слизистых, желтуха, спленомегалия, возможно развитие желчнокаменной болезни.

Что беспокоит?

Диагностика гемолитической анемии

Гемолиз предполагается у больных с анемией и ретикулоцитозом, особенно при наличии спленомегалии, а также других возможных причин гемолиза. При подозрении на гемолиз изучается мазок периферической крови, определяются сывороточный билирубин, ЛДГ, АЛТ. Если эти исследования не дают результата, определяется гемосидерин, гемоглобин мочи, также сывороточный гаптоглобин.

При гемолизе можно предполагать наличие морфологических изменений эритроцитов. Наиболее типичным для активного гемолиза является сфероцитоз эритроцитов. Фрагменты эритроцитов (шистоциты) или эритрофагоцитоз в мазках крови предполагает наличие интраваскулярного гемолиза. При сфероцитозе имеется повышение индекса МСНС. Наличие гемолиза можно заподозрить при повышении уровней сывороточного ЛДГ и непрямого билирубина с нормальным значением АЛТ и наличием мочевого уробилиногена. Интраваскулярный гемолиз предполагается при обнаружении низкого уровня сывороточного гаптоглобина, однако этот показатель может быть снижен и при дисфункции печени и повышен при наличии системного воспаления. Интраваскулярный гемолиз также предполагается при обнаружении в моче гемосидерина или гемоглобина. Наличие гемоглобина в моче, также как гематурия и миоглобинурия, определяется позитивным бензидиновым тестом. Дифференциальная диагностика гемолиза и гематурии возможна на основании отсутствия эритроцитов при микроскопии мочи. Свободный гемоглобин, в отличие от миоглобина, может окрашивать плазму в коричневый цвет, что проявляется после центрифугирования крови.

Морфологические изменения эритроцитов при гемолитической анемии

Морфология

Причины

Сфероциты

Трансфузируемые эритроциты, гемолитическая анемия с тепловыми антителами, наследственный сфероцитоз

Шистоциты

Микроангиопатия, интраваскулярное протезирование

Мишеневидные

Гемоглобинопатии (Hb S, С, талассемии), патология печени

Серповидные

Серповидноклеточная анемия

Агглютинированные клетки

Болезнь холодовых агглютининов

Тельца Гейнца

Активация перекисного окисления, нестабильный Нb (например, дефицит Г6ФД)

Ядросодержащие эритроциты и базофилия

Большая бета-талассемия

Акантоциты

Анемия со шпоровидными эритроцитами

Хотя наличие гемолиза может быть установлено с помощью этих простых тестов, решающим критерием является определение срока жизни эритроцитов путем исследования с радиоактивной меткой, такой как 51Сr. Определение срока жизни меченых эритроцитов может выявить наличие гемолиза и место их разрушения. Однако это исследование применяется редко.

При выявлении гемолиза необходимо установить спровоцировавшее его заболевание. Одним из путей ограничения дифференциального поиска при гемолитической анемии является анализ имеющихся у больного факторов риска (например, географическое положение страны, наследственность, имеющиеся заболевания), выявление спленомегалии, определение прямого антиглобулинового теста (Кумбса) и изучение мазка крови. Большинство гемолитических анемий имеют отклонения в одном из этих вариантов, что может направить дальнейший поиск. Другими лабораторными тестами, которые могут помочь в определении причины гемолиза, являются количественный электрофорез гемоглобина, исследование ферментов эритроцитов, флоуцитометрия, определение Холодовых агглютининов, осмотической резистентности эритроцитов, кислотный гемолиз, тест на глюкозу.

Хотя определенные тесты могут помочь в дифференциальной диагностике интраваскулярного от экстраваскулярного гемолиза, установить эти различия бывает затруднительно. Во время интенсивного разрушения эритроцитов оба данных механизма имеют место, хотя в разной степени.

К кому обратиться?

Лечение гемолитической анемии

Лечение гемолитической анемии зависит от специфического механизма гемолиза. При гемоглобинурии и гемосидеринурии может потребоваться заместительная терапия препаратами железа. Длительная трансфузионная терапия приводит к интенсивному отложению железа, что требует хелатной терапии. Спленэктомия может быть эффективной в некоторых случаях, особенно когда секвестрация в селезенке является основной причиной разрушения эритроцитов. После применения пневмококковой и менингококковой вакцин, а также вакцины от Haemophilus influenzae спленэктомию по возможности задерживают на 2 недели.

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.