^

Здоровье

A
A
A

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

 

Гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы - это группа заболеваний, развивающихся из ординарных макрофагов, характеризующихся стремительным, фатальным течением; основными клиническими симптомами которых являются лихорадка, массивная спленомегалия, би- или панцитопения, гипофибриногенемия, гипертриглицеридемия, симптомы поражения ЦНС. Выделяется две группы лимфогистиоцитозов - первичные (семейные и спорадические) с аутосомно-рецессивным типом наследования и вторичные, ассоциированные с различными инфекциями, иммунодефицитами, аутоиммунными и др. заболеваниями. Международное общество по изучению гистиоцитарных болезней (Histiocyte Society) относит первичные гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы к группе гистиоцитозов из макрофагальных клеток.

Эпидемиология

Первичный (семейный и спорадический) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз встречается в различных этнических группах и распространен по всему миру. Заболеваемость первичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, по данным J.Henter, составляет приблизительно 1,2 на 1000000 детей до 15 лет или 1 на 50000 новорожденных. Эти показатели сравнимы с распространенностью у новорожденных фенилкетонурии или галактоземии.

Соотношение заболевших мальчиков и девочек, страдающих первичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, примерно равно. У 56-80% детей заболевание развивается на первом году жизни, а у отдельных из них диагностируется при рождении, примерно у 20% детей первые клинические признаки заболевания появляются после 3-х лет жизни. Имеются данные о дебюте заболевания в более позднем возрасте: 6, 8, 12, 25 лет. Важно отметить, что возраст заболевших сибсов очень часто совпадает. Примерно в половине случаев имеется позитивный семейный анамнез - больные сибсы или близкородственный брак.

Причины гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Впервые симптомокомплекс лифогистиоцитоза был описан в 1952 J.W.Farquhar and A.E.Claireaux. Авторы сообщили о стремительно прогрессирующем, фатальном заболевании у двух новорожденных сибсов. В клинической картине обоих больных, при отсутствии инфекции, доминировали лихорадка, рвота, диарея, повышенная возбудимость и выраженная спленомегалия, лабораторные изменения были представлены нормохромной анемией, гранулоцитопенией и тромбоцитопенией. В обоих случаях заболевание закончилось летально. На аутопсии была выявлена значительная гистиоцитарная пролиферация в лимфоузлах, печени и почках (костный мозг не был исследован) с активным фагоцитозом преимущественно эритроцитов, а также лимфоцитов и гранулоцитов. В последующем подобное заболевание было диагностировано у четвертого ребенка данной семьи. Авторы отнесли данный синдром в группу гистиоцитозов под названием «семейный гемофагоцитарный ретикулез, подчеркнув его отличие от болезни Letterer-Siwe по нескольким аспектам: семейный характер, отсутствие костных дефектов и наличие гемофагоцитоза в пораженных тканях. Следующий этапами изучения клинико-диагностических проявлений лимфогистиоцитозов у детей были обзор G. Janka, опубликованный в 1983 году, (123 случая заболевания) и создание в 1996 году Международного регистра по гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов у детей, куда изначально было включено 122 ребенка. Детальное изучение заболевания на большой группе пациентов позволило сформулировать диагностические критерии и предложить протокол лечения этого синдрома. К настоящему времени частично расшифрована генетическая природа гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов, однако некоторые моменты патогенеза недостаточно изучены и сегодня.

Патогенез

Наследственная природа первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза была постулирована уже в ранних исследованиях. Высокая частота родственных браков в семьях с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, множественные случаи заболевания водном поколении при здоровых родителях, указы вал и на аутосомно-рецессивный характер наследования, однако лишь по мере развития современных методов генетического анализа удалось частично расшифровать генез семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (СГЛГ).

Первые попытки локализации генетического дефекта были предприняты в начале 90-х на основании анализа сцепления полиморфных маркеров, ассоциированных с генами, участвующими в регуляции активации Т-лимфоцитов и макрофагов. Данные этих работ позволили исключить из списка кандидатов такие гены, как СТLА-4, интерлейкина (IL)-10, CD80/86. В 1999 в результате анализа сцепления сотен полиморфных маркеров в более чем двадцати семьях с семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, удалось идентифицировать два значимых локуса: 9q21.3-22 и 10qHl-22. Локус 9q21.3-22 был картирован при анализе четырех пакистанских семей, однако при исследовании пациентов другой этнической принадлежности, вовлечение этого локуса зарегистрировано не было, что указывает на возможный «эффект основателя»; гены-кандидаты, расположенные в этой области, до настоящего момента не идентифицированы.

Патогенез лимфогистиоцитоза

Симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Инициальные симптомы лимфогистиоцитоза многочисленны и неспецифичны: лихорадка, сопровождающаяся симптомами гастроинтестинальной патологии или вирусной инфекции, прогрессирующая гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, неспецифическая сыпь, желтуха, отеки, симптомы поражения ЦНС, редко геморрагический синдром.

Таким образом, практически обязательными являются такие симптомы, как: длительная гектическая лихорадка со спонтанной регрессией у части больных, рефрактерная к антибактериальной терапии; быстро увеличивающая в размерах селезенка, нередко в сочетании с увеличенными размерами печени. Все другие проявления выявляются существенно реже, в среднем у трети больных. Среди них: транзиторная макуло-папулезная сыпь, распространенная лимфоацинопатия умеренной выраженности, при отсутствии конгломератов и спаянности лимфоузлов между собой и окружающими тканями; неврологическая симптоматика в виде повышенной возбудимости, рвоты, судорог, признаков внутричерпной гипертензии и задержки психомоторного развития.

Симптомы лимфогистиоцитоза

Диагностика гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Из лабораторных характеристик лимфогистиоцитозов наиболее важными являются: изменения картины периферической крови, некоторых биохимических показателей и умеренный плеоцитоз ликвора лимфоцитарно-моноцитарного характера. Наиболее часто обнаруживаются анемия и тромбоцитопения. Анемия обычно нормоцитарная, с неадекватным ретикулоцитозом, обусловленная интрамедуллярной деструкцией красных клеток и ингибирующим действием TNF. Тромбоцитопения является диагностически более значимым элементом, позволяющим оценивать степень активности синдрома и активность лечения. Количество лейкоцитов может быть различным, но чаще обнаруживается лейкопения с уровнем нейтрофилов менее 1 тыс в мкл., в лейкоцитарной формуле часто обнаруживаются атипичные лимфоциты с гипербазофильной цитоплазмой.

Цитопения периферической крови обычно не ассоциирована с гипоклеточностью или дисплазией костного мозга. Напротив, костный мозг богат клеточки элементами, исключая поздние стадии заболевания. По данным G.Janka, 2/3 из 65 больных не выявляется изменений в костном мозге или имеются специфические изменения без нарушения созревания и гипоклеточности. Феномен гемофагоцитоза обнаруживается не у всех больных, и часто только повторные исследования костного мозга и других пораженных органов позволяют обнаружить гемофагоцитирующие клетки.

Диагностика лимфогистиоцитоза

Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

В подавляющем большинстве случаев заболевание является фатальным, В одном из первых обзорах, посвященных гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу, сообщалось, что средняя продолжительность жизни от момента появления первых признаков болезни составляет приблизительно 6-8 недель. До внедрения современных протоколов химио- и иммуносупрессивной терапии и ТКМ / ТГСК, средняя продолжительность жизни составляла 2-3 месяца.

По данным G. Janka, представленным в литературном обзоре в 1983 году, 40 из 101 пациента, умерли в течение первого месяца заболевания, еще 20 на втором месяце болезни, лишь 12% пациентов прожили более, чем полгода, выжило лишь 3 ребенка.

Первой реальной терапевтической удачей при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе было применение эпиподофиллотоксина VP16-213 (VP-16) у 2-х детей, позволившее получить полную ремиссию (1980). Однако в дальнейшем у обоих детей развился рецидив с поражением ЦНС, завершившийся летальным исходом спустя 6 месяцев и 2 года после постановки диагноза. Исходя из того, что VP-16 не проникает через гемато-знцефалический барьер. А. Fischeretal. в 1985 году провели комбинированное лечение четырех детей VP-16, стероидами в сочетании с интратекальным введением метотрексата, либо краниальным облучением. Все четверо детей к моменту публикации находились в ремиссии при катамнезе 13-27 месяцев.

Лечение лимфогистиоцитоза

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.




Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.