Физиология вилочковой железы (тимуса)

Вилочковую железу (тимус) издавна причисляют к эндокринным органам, хотя из многочисленных наблюдений вытекало, что это скорее объект гормональных влияний, а не источник специфических гормонов. Однако в последние годы из вилочковой железы выделен ряд активных веществ, обладающих действием преимущественно на иммунные процессы в организме.

У человека тимус располагается за грудиной, достигая снизу дуги аорты. Он состоит из двух тесно прилегающих друг к другу долей, покрытых соединительнотканной капсулой, от которой отходят перегородки, разделяющие орган на отдельные дольки. В каждой из них различают корковый и мозговой слой. К моменту рождения масса тимуса составляет 10-15 г. В дальнейшем она увеличивается, достигая максимума к началу полового созревания (30-40 г), а затем уменьшается (возрастная инволюция тимуса). В ряде случаев при внезапной смерти на вскрытии обнаруживался тимус больших размеров. Сочетание этого с рыхлым («лимфатическим») телосложением уже давно дало повод говорить о существовании особого тимико-лимфатического статуса, якобы обусловливающего чрезвычайно высокую восприимчивость организма к неблагоприятным воздействиям. В настоящее время тимико-лимфатическому статусу не придают столь большого значения и даже высказывают сомнения в самом его существовании. Действительно, в случаях насильственной смерти размеры тимуса обычно столь же велики, что и при предполагаемом тимико-лимфатическом статусе. С другой стороны, явная гиперплазия тимуса, имеющая место, например, при злокачественной миастении, как правило, не приводит к внезапной смерти. Физиологическая инволюция железы заключается в постепенном исчезновении из нее характерных клеточных элементов с замещением их адипоцитами и фиброзной тканью. Наблюдается также острая инволюция вилочковой железы, связанная обычно со стрессом.

Корковое вещество тимуса представлено малыми лимфоцитами и небольшим числом ретикулоэндотелиальных клеток. Отношение этих элементов составляет примерно 100:1. В мозговом веществе присутствуют так называемые тельца Гассаля - скопления эпителиальных клеток, окружающие лимфоциты и эозинофилы. Однако первых в мозговом слое примерно в 20 раз меньше, чем вторых. Последние обладают ворсинками и содержат ШИК-положительный материал, напоминающий коллоид щитовидной железы. Электронно-микроскопические исследования выявляют в этих клетках шероховатый эндоплазматический ретикулум, хорошо развитый пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи) и гранулы, содержимое которых может обладать гормональной активностью. Относительно структуры стенок сосудов в вилочковой железе (т. е. наличия гистогематического барьера в этом органе) нет единого мнения. Артерии проходят лишь в корковом веществе тимуса, тогда как вены - в мозговом. Митозы обнаруживаются практически только в лимфоцитах коркового слоя вилочковой железы.

На основании особенностей строения этого органа полагают, что он служит важным источником лимфоцитов в организме, но, в отличие от других подобных структур, не принимает непосредственного участия в иммунных реакциях. Присутствующие в тимусе кистозные образования, клетки стенок которых обладают секреторными признаками, могут отражать эндокринную функцию этого органа.

В фило- и онтогенезе прослеживается четкая связь между появлением и развитием тимуса, с одной стороны, и возникновением иммунологической реактивности организма - с другой. Поэтому основную роль тимуса усматривают в регуляции иммунологических процессов. С этой функцией тесно связана и лимфопоэтическая деятельность этого органа. В вилочковой железе происходит дифференцировка различных субпопуляций Т-лимфоцитов, оказывающих хелперное, супрессорное и киллерное действие. В последние годы показано, что иммунорегуляторная и лимфопоэтическая функции тимуса осуществляются за счет секреции гуморальных факторов. Секреторной активностью обладают, по-видимому, эпителиальные клетки мозгового вещества. Роль тимуса в организме отчетливо видна на примере патологических состояний, развивающихся при недостаточности его функций или при его отсутствии.

В таблице приведены некоторые гипотетические зависимости клинических синдромов от деятельности вилочковой железы, но отсутствуют указания на ряд других доказанных ее функций. Однако и в таком виде она дает представление о многообразии и важности физиологической активности тимуса.

Функции вилочковой железы и синдромы, обусловленные их нарушением

Неонатальная тимэктомия животных (особенно грызунов) приводит к развитию у них так называемого синдрома истощения (wasting-синдром) - отставание в росте, деплеция лимфоидной ткани, гипогаммаглобулинемия, дистрофические изменения кожи с выпадением шерсти, атрофия подкожной жировой клетчатки и, наконец, ранняя гибель.. Помимо сугубо иммунологических причин возникновения этого синдрома, в его генезе может играть роль нарушение взаимодействия каких-то факторов тимуса с соматотропной функцией гипофиза.. Близкие изменения развиваются и у выведенных методом узкородственного скрещивания мутантных линий грызунов с врожденным отсутствием вилочковой железы (мутант-ная атимия). У таких животных могут полностью отсутствовать Т-лимфоциты, не проявляется клеточно-опосредованный иммунитет, и они погибают гораздо раньше обычных особей данного вида. Врожденная гипоплазия и аплазия тимуса у человека характеризуются генерализованной лимфоидной деплецией и гипертрофией периферических лимфоидных структур. Имеет место угнетение синтеза иммуноглобулинов и клеточного иммунитета. Обычно дети с такой патологией не доживают до 1 года. Лечение больных препаратом нормального тимуса (тимозин) улучшает их состояние, что сопровождается увеличением количества Т-лимфоцитов в крови.

Гораздо менее демонстративными являются последствия удаления тимуса у взрослых особей, причем такие последствия проявляются через достаточно продолжительное время. У оперированных мышей снижается реакция «трансплантат против хозяина». Иммунный дефицит в таких условиях можно наблюдать лишь по замедлению восстановления популяции долгоживущих иммунокомпетентных клеток, сниженной под действием, например, рентгеновского облучения.

С факторами, продуцируемыми тимусом, связывают ряд аутоиммунных заболеваний, при которых в крови появляются антитела к антигенам собственных тканей организма. Наибольшее внимание среди таких заболеваний привлекает злокачественная миастения, сопровождающаяся выраженными изменениями вилочковой железы (аутоиммунный тимит). Из нормального тимуса выделен фактор (тимин), замедляющий передачу нервного импульса на мышечные клетки. Его гиперсекреция может лежать в основе развития злокачественной миастении. Кроме того, факторы тимуса (или их дефицит), воздействуя на иммунокомпетентные клетки, могут способствовать продукции «запрещенных клоном» лимфоцитов антител, направленных против ацетилхолиновых рецепторов и других антигенов мышечных клеток.

Имеются и другие данные, указывающие на гормональную активность вилочковой железы. Возрастная динамика размеров тимуса уже давно позволила предположить его участие в регуляции роста организма. Однако хотя из ткани тимуса и были выделены вещества, оказывающие влияние на рост, но их присутствие обнаружено и в других тканях. Тем не менее показано, что после тимэктомии существенно ослабляются ростовые эффекты соматотропного гормона. Прямые доказательства системной продукции тимических факторов дали эксперименты с трансплантацией вилочковой железы, заключенной в мелкопористые диффузные камеры. Эта операция способствовала ликвидации или смягчению симптомов тимэктомии.

В настоящее время из ткани тимуса выделены многие (более 20) вещества, обладающие биологическим действием в различных тест-системах. Большинство из них еще плохо изучено. В ряде случаев неизвестно даже, действительно ли они являются разными соединениями или различаются только способом экстракции. К веществам, вырабатывающимся в тимусе, относятся полипептиды (тимозин-фракция-5, тимопоэтин, тимусный фактор крови, активный фактор тимуса - АФТ-6, тимарин) с молекулярной массой 900-14000 дальтон и другие факторы, проявляющие различную активность по отношению к экспрессии маркеров Т-клеток, отмене wasting-синдрома, восстановлению популяции Т-лимфоцитов у бестимусных мышей, стимуляции синтеза ДНК, росту опухолей и иным феноменам. В ряде случаев установлена аминокислотная последовательность таких факторов (например, тимусного фактора крови), локализация активной части молекулы и даже механизм их действия (через цАМФ и простагландины). Так, тимопоэтин представляет собой одноцепочечный пептид, состоящий из 49 аминокислотных остатков. Он индуцирует дифференцировку протимоцитов в иммунологически компетентные Т-клетки с полной экспрессией поверхностных антигенов. Эффект нативной молекулы тимопоэтина воспроизводится синтетическим пентапептидом, содержащим аминокислотную последовательность с 32-го по 36-й остаток. При его внутривенном введении могут смягчаться проявления ревматоидного артрита.

Альфа1-тимозин, выделенный из экстракта вилочковой железы быка, содержит 28 аминокислотных остатков. Он получен в настоящее время методами генной инженерии. При его инъекции бестимусным карликовым мышам наблюдается пролиферация лимфоцитов, увеличивается скорость роста тела и восстанавливается способность отторгать аллотрансплантаты. Клинический интерес представляют данные о благоприятном эффекте инъекций тимозина детям с наследственными формами иммунодефицитных состояний, а также больным с лимфоцитопенией после облучения или химиотерапии по поводу злокачественных опухолей.

Более подробная характеристика соответствующих факторов приводится в руководствах по иммунологии, поскольку они контролируют в основном иммунологические реакции. В то же время существуют данные, позволяющие включить вилочковую железу и в более традиционную систему эндокринной регуляции в организме. Эти данные свидетельствуют о взаимосвязи тимуса с активностью других желез внутренней секреции. Так, антисыворотка к ткани гипофиза вызывает у новорожденных мышей атрофию тимуса. Напротив, антилимфоцитарная сыворотка обусловливает дегрануляцию ацидофильных клеток передней доли гипофиза, в которых синтезируется гормон роста. К аналогичным изменениям в гипофизе приводит и неонатальная тимэктомия. У взрослых крыс удаление железы приводит к повышению уровня гормона роста в крови. Увеличивается и содержание ТТГ. Тимэктомия вызывает рост массы надпочечников с падением содержания в них аскорбиновой кислоты и холестерина, что служит признаком повышения секреторной активности коры надпочечников. Обнаружено и возрастание уровня кортикостероидов (особенно альдостерона) в крови тимэктомированных животных. Данные о влиянии этих веществ (равно как и половых гормонов) на состояние вилочковой железы хорошо известны. В отношении воздействия тимусных факторов на функцию других эндокринных желез результаты экспериментальных исследований менее определенны; клиника также не дает четких указаний на наличие соответствующих взаимодействий.

Среди метаболических эффектов тимэктомии и тимозина следует отметить возрастание уровня триглицеридов в сыворотке тимэктомированных животных и его нормализацию под влиянием тимозина.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]