A
A
A

Вирилизирующие опухоли яичников. Причины. Симптомы. Диагностика. Лечение

Вирилизирующие опухоли (лат. virilis - мужской) - это гормонально-активные новообразования, секретирующие мужские половые гормоны - андрогены (Т, А, ДГЭА). Вирилизирующие опухоли яичников - редкая форма патологии. Н. С. Торгушина за 25 лет выявила андробластомы в 0,09 % от 2309 опухолей яичников.

Вирилизирующие опухоли яичников могут наблюдаться в любой возрастной группе, но наибольшее число случаев выявлено у больных в возрасте 20 лет.

Причина и патогенез гормонально-активных или вирилизирующих опухолей яичников (ВОЯ), как и опухолей вообще, неизвестны. Принято считать, что все они образуются из остатков мужской части гонады в яичнике. По современным представлениям, патогенез вирилизирующих опухолей яичников также связан с состоянием гипоталамо-гипофизарной системы. Из данных А. Д. Добрачевой следует, что уровень гонадотропных гормонов у больных с такими опухолями может быть различным: низким, высоким и нормальным, и их секреция не имеет характерных особенностей. Вместе с тем у больных выявлены нарушения гонадотропной регуляции на уровне взаимодействия ЛГ с рецептором, а ГГ не являются необходимыми для поддержания секреции андрогенов опухолью.

Роль генетических нарушений не установлена.

Патанатомия. Вирилизирующие опухоли яичников - новообразования стромы полового тяжа, которые объединяют гормон-продуцирующие и гормонозависимые опухоли сложного генеза. Судя по классификации ВОЗ (1977), они относятся к группе липидоклеточных или липоидоклеточных. Гранулезоклеточная опухоль, текома и андробластома разной степени дифференцировки могут обусловливать развитие вирильного синдрома у женщин.

Гранулезоклеточные опухоли встречаются чаще у женщин старше 40 лет; они, как правило, односторонние и нередко злокачественные.Макроскопически представляют собой инкапсулированный узел диаметром до 10 см на разрезе солидного, солидно-кистозного или кистозного вида. Эти особенности определяют их консистенцию. Кистозные полости одно- или многокамерные, заполнены прозрачным и/или геморрагическим содержимым, серозным или слизистым. Микроскопически опухоль имеет разнообразное строение: дискомплексированное, фолликулоподобное, трабекулярное, альвеолярное, аденоматозное, саркоматоидное и т. д. Опухолевые клетки мелкие. Ядра относительно крупные, плотные, редко - пузыревидные с бороздками, придающими им вид кофейных зерен. В злокачественных вариантах встречаются гигантские уродливые ядра, фигуры митоза, иногда атипичного. Опухолевые клетки могут формировать мелкие структуры типа розеток с бесструктурными базофильными массами в центре, так называемые колл-экснеровские тельца. В их цитоплазме нередко имеются липидные включения. Вирилизирующие варианты гранулезоклеточ-ных опухолей содержат выраженный в разной степени текальныи компонент, образованный либо типичными текальными клетками, формирующими солидные структуры, либо скоплениями из мелких фибробластоподобных клеток. В текальных клетках обоего типа выявляется высокая активность ферментов стероидогенеза: 3бета-оксистероиддегидрогеназы, глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, НАД- и НАДФ-тетразолий редуктазы, а также значительное количество липидов: холестерин, его эфиры и фосфолипиды. Для них характерны ультраструктурные особенности, свойственные стероидпродуцирующим клеткам. В клетках гранулезоклеточного компонента также выявляются ферменты стероидогенеза, за исключением 3бета-оксистероиддегидрогеназы, но активность их несопоставимо ниже, чем в клетках текального компонента.

Таким образом, основным источником андрогенов в вирилизирующих гранулезоклеточных опухолях является, очевидно, их текальныи компонент.

Текома - наиболее часто встречающаяся вирилизирующая опухоль яичника. Злокачественные варианты встречаются редко, в среднем в 4-5 % случаев. Текомы, как правило, односторонние, без видимой на глаз капсулы. Диаметр опухолей колеблется от 1 до 5 см, редко - до 20-25 см. По консистенции они плотноэластические, поверхность их гладкая или мелкобугристая, а на разрезе охряно-желтого цвета, нередко пятнистые. Дистрофические процессы, особенно в крупных опухолях, приводят к появлению гладкостенных полостей с серозным или желеобразным содержимым, иногда с примесью крови. В яичнике, где локализуется текома, корковое вещество сохранное, но в состоянии выраженной атрофии, особенно его межуточная ткань. Противоположный яичник гипопластичен, иногда с очаговой гиперплазией «стромы» и/или текоматозом. Вирилизирующие текомы относятся к разновидности лютеинизированных Образованы они эпителиоидными клетками, сходными с клетками theca interna folliculi. Опухолевые клетки формируют поля, тяжи и гнезда; цитоплазма обильная, оксифильная, мелкозернистая, содержит лютеин и разнообразное количество липидов. Ядра относительно большие, с четко различимыми ядрышками. В опухолевых клетках обнаруживается высокая активность ферментов, обеспечивающих процессы биосинтеза половых стероидов, что отражает их высокую функциональную активность. Наблюдается определенная зависимость между активностью ферментов стероидогенеза и содержанием липидов в клетке: чем больше липидов, особенно эстерифицированного холестерина, тем ниже активность ферментов, и наоборот. Небольшая часть теком с явлениями ядерного атипизма; в них редко наблюдается усиление митотической активности. Для злокачественных теком характерны явления ядерного и клеточного полиморфизма и атипизма, наличие атипичных фигур митоза и явления деструирующего роста. Рецидивы и метастазы возникают нечасто.

Андробластомы (арренобластома, тубулярная аденома, опухоль из сустентоцитов и гландулоцитов, маскулиномы и др.) - изредка наблюдаемые опухоли яичников, обусловливающие развитие вирильного синдрома. Возникают в любом возрасте, но чаще в возрасте от 20 до 30 лет. Обычно это односторонние доброкачественные опухоли, диаметром от 1 до 10 и более см. Микроскопически различают высокодифференцированные, промежуточные и низкодифференцированные варианты. Среди первых выделяют 4 формы, две из которых состоят из клеток Сертоли: тубулярные аденому (аденому Пика) и андробластому с накоплением липидов, опухоль из клеток Сертоли и Лейдига, а также лейдигому. Все эти формы могут вызвать вирильный синдром, но чаще он развивается при последних 3 типах. Тубулярная аденома образована тесно расположенными мономорфными тубулярными или псевдотубулярными структурами из клеток сертолиевого типа. Псевдотубулярные структуры, или так называемые солидные трубочки, удлинены и напоминают семенные канальцы препубертатных яичек. В отдельных случаях встречаются и участки трабекулярного, диффузного или криброзного строения, нередко с типичными коллэкснеровскими тельцами. Основная масса опухолевых клеток богата цитоплазматическими липидами. Это тубулярная андробластома с накоплением липидов, или так называемая липидная фолликулома. Но электронно-микроскопически доказано, что во всех этих случаях формируют их клетки Сертоли. Вирильный синдром чаще возникает у женщин с опухолями смешанного строения - из клеток Сертоли и Лейдига. Соотношение тубулярных структур и клеток Лейдига варьирует от опухоли к опухоли, как и степень дифференцировки железистого компонента. Опухоли только из клеток Лейдига возникают, очевидно, из предшественников хилюсных или из овариальных стромальных клеток. В первом случае они локализуются в виде узла в мезовариуме, а во втором - в мозговом слое яичника.

Основная масса опухолей - доброкачественные, хотя в литературе описаны случаи метастазирования таких опухолей, явившихся причиной смерти больных. Основным источником тестостерона в опухолях являются клетки Лейдига и в меньшей степени - клетки Сертоли.

Андробластомы промежуточного типа отличаются от высокодифференцированных мощным развитием мезенхимоподобной стромы. Низкодифференцированные андробластомы характеризуются преобладанием стромального компонента, напоминающего саркому, над эпителиальным, представленным псевдотубулярными структурами из атипичных клеток Сертоли. В контралатеральном яичнике наблюдается выраженная стромальная гиперплазия.

Липидоклеточные опухоли яичников - собирательное понятие, которое объединяет новообразования неясного или сомнительного гистогенеза. К ним относят опухоли из дистопий коркового слоя надпочечника, клеток Лейдига (из их яичниковых аналогов - хилюсных клеток), а также лютеомы, стромальные лютеомы или, если женщина беременна, лютеомы беременности. Все эти опухоли объединены в одну группу на том основании, что они состоят из клеток с типичной для стероидпродуцирующих клеток морфологией и содержащих большие количества липохромного пигмента, а также липидов, имеющих отношение к процессам стероидогенеза (холестерин и его эфиры). Эти опухоли вместе с тем лишены тех топографических и микроскопических особенностей, которые необходимы для их идентификации. Липидоклеточные опухоли большей частью доброкачественны. Злокачественные варианты встречаются среди опухолей из дистопий коры надпочечника. Дифференцировать липидоклеточные новообразования приходится с андробластомами коры надпочечника, яичников, другими вирилизирующими опухолями и стромальным текоматозом яичников, сопровождающимся вирильным синдромом. Решающим в установлении диагноза является патогистологическое исследование удаленной опухоли с учетом ее локализации.

Новообразования из дистопии адреналовой ткани редки. Они встречаются в любом возрасте. Большей частью односторонние, могут достигать больших размеров, имеют форму четко очерченного узла охряно-желтого цвета. Опухолевые клетки формируют обильно васкуляризированные тяжи и колонки, цитоплазма их богата липидами (свободным и связанным холестерином). На гистологических препаратах она выглядит пенистой или «пустой». Веским доказательством происхождения опухоли из эктопированной надпочечниковой ткани является секреция ею кортизола. Эти опухоли часто злокачественные.

Новообразования из хилюсных (лейдиговских) клеток, относимые к этой группе, характеризуются небольшими размерами, желтым цветом на разрезе, обилием цитоплазматических липидов и иногда кристаллов Рейнке.

Стромальные лютеомы - редкая опухоль яичника. Встречается чаще у женщин в менопаузе. Располагается в толще коркового слоя; состоит из лютеинизированных клеток межуточной ткани коркового слоя. Опухоли эти обычно множественные, часто двусторонние, сопровождаются нередко стромальным текоматозом яичников.

Если лютеинизированную вирилизирующую опухоль яичника нельзя отнести ни к одной из перечисленных типов, ее следует включить в категорию неспецифических липидоклеточных опухолей. В яичнике с вирилизирующей опухолью отмечаются атрофические изменения с гибелью части фолликулярного аппарата и явления сдавливания. Второй яичник либо гипотрофичен, либо микроскопически не изменен. Микроскопически может наблюдаться патология, характерная для стромального текоматоза.

Симптомы вирилизирующих опухолей яичников определяются уровнем и биологической активностью секретируемых опухолью андрогенов и не зависит от морфологического строения опухоли. Известно, что при одной и той же гистологии опухоли могут быть андрогенпродуцирующими и эстрогенпродуцирующими и вызывать соответствующую клиническую картину.

Одним из первых симптомом вирилизирующих опухолей яичников является внезапное прекращение менструаций - аменорея, реже ей предшествует короткий период нерегулярных скудных менструаций - олигоопсоменореи. В случае смешанной продукции опухолью андрогенов возможна и метроррагия (ациклические маточные кровотечения), чаще в виде мажущих кровянистых выделений.

Одновременно с нарушением менструальной функции появляется прогрессирующий гирсутизм, затем так называемая андрогенная алопеция, т. е. облысение по мужскому типу. Довольно быстро присоединяется огрубение голоса. Становится заметной дефеминизация - исчезновение вторичных женских половых признаков. Уменьшаются в размерах и становятся «дряблыми» молочные железы, пропадают жировые отложения на бедрах, телосложение приближается к мужскому. При гинекологическом осмотре обращают на себя внимание гипертрофия и вирилизация клитора. Слизистые оболочки становятся атрофичными, с цианотичным оттенком. Размеры матки уменьшаются, иногда удается пальпировать увеличенный яичник.

При кольпоцитологическом исследовании обнаруживаются снижение КИ до О, преобладание парабазальных и базальных клеток эпителия. Симптом «зрачка» отрицательный.

Все перечисленные признаки резко выражены, появляются внезапно (больные могут точно указать, с какого месяца они заболели) и бурно прогрессируют. В случае смешанной андроген-эстрогеннои секреции указанные симптомы могут быть не столь выраженными.

При вирилизирующих опухолях яичников экскреция эстрогенов может быть пониженной, нормальной или повышенной. Уровень экскреции с мочой 17-КС очень индивидуален, по нашим данным, от 22,53 до 206,63 мкмоль/с, в среднем - (53,73±3,81) мкмоль/с, n=38, что значительно снижает диагностическую ценность этого показателя. При определении фракций 17-КС достоверно повышенными оказались андростерон - (9,36± ±1,04) мкмоль/с при n=7 и 11-окисленные 17-КС - (7,62±0,93) мкмоль/с при n=6. Экскреция 17=ОКС не отличалась от нормы - (12,9±1,15) мкмоль/с при n=37.

Более достоверным показателем андрогенной функции яичников является уровень Т в плазме. Его уровень у всех больных с ВОЯ значительно превышает норму - (15,58±0,92) нмоль/л при норме (1,47±0,41) нмоль/л. Степень его роста и определяет выраженность вирильного синдрома в целом. Корреляция между уровнем Т и размерами опухоли не выявлена.

Содержание ГГ (ЛГ и ФСГ) при вирилизирующих опухолях яичников, как правило, не нарушено. По нашим данным, уровень ЛГ в среднем составил (11,53±2,5) ЕД/л при п=8; ФСГ - (8,1±2,7) ЕД/л при п=7. У 4 больных уровень пролактина оказался нормальным - (588±177) мЕД/л, а у остальных значительно повышенным - (3249± ±1011) мЕД/л. Галактореи у этих больных не наблюдалось.

У всех больных до 18 лет на рентгенограммах кисти костный возраст соответствовал половозрелому - зоны роста были закрыты, что, вероятно, связано с анаболическим эффектом андрогенов. Нарушения белкового, углеводного и минерального обмена у больных с вирилизирующими опухолями яичников не выявлено. Примерно у четверти больных наблюдалось ожирение.

Среди особенностей течения следует отметить бурное прогрессирование всех симптомов заболевания. Не исключено развитие вирилизирующих опухолей яичников во время беременности. У части больных имеются признаки гипоталамо-гипофизарных нарушений, таких как ожирение II (15 %) и III (10 %) степеней, розовые стрии на бедрах (5 %), наличие эндокраниоза на рентгенограмме черепа (32 %), повышение артериального давления, неврологическая микросимптоматика (10 %), характерные изменения ЭЭГ (3 %). Наличие этих симптомов иногда значительно затрудняет диагностику.

Представляют интерес данные о состоянии надпочечников при вирилизирующих опухолях яичников.

Диагностика и дифференциальная диагностика вирилизирующих опухолей яичников. Заподозрить вирилизирующую опухоль при выраженной клинической картине нетрудно, однако выявить источник гиперандрогении нередко достаточно сложно. Диагноз основывается на указанных клинических проявлениях, значительном повышении уровня Т в плазме и не представляет трудностей при достаточных размерах опухоли, позволяющих свободно ее пальпировать. Однако вирилизирующие опухоли яичников редко бывают большими, часто их диаметр - 1-2 см, что не позволяет выявить новообразование даже при пневмопельвиграфии или лапароскопии. Кроме того, возможно наличие двусторонних вирилизирующих опухолей яичников, что также затрудняет диагностику. Вместе с тем внедрение в практику лапароскопии и ультразвукового исследования значительно расширило диагностические возможности. Однако при очень малых размерах опухоли и при наличии изменений со стороны надпочечников топический диагноз также затруднен. В подобных случаях большую ценность приобретает метод раздельной катетеризации вен яичников и надпочечников с забором крови для исследования уровня андрогенов. Может быть использована лимфо- и флебография.

Функциональная проба с ДМ и ХГ при вирилизирующих опухолях яичников малоинформативна, так как достоверного снижения или повышения уровня Т в крови не наблюдается, но на наличие опухоли в организме указывает высокий исходный уровень Т.

При определении вирилизирующих опухолей яичников не следует также забывать о возможности метастазов. Обязательным является рентгенологическое исследование больных.

Дифференцировать вирилизирующие опухоли яичников следует с андростеромами, глюкоандростеромами, со стромальным текоматозом яичников, с постпубертатной формой дисфункции коры надпочечников.

При андростеромах клиническая картина такая же, как при вирилизирующих опухолях яичников, разница лишь в источнике гиперандрогении. Кроме того, при этих опухолях, как правило, повышена экскреция с мочой 17-КС, а при глюкоандростеромах - и 17-ОКС. Введение ДМ не снижает их повышенного уровня.

Методы топической диагностики (ретропневмоперитонеум, УЗИ, компьютерная томография) помогают выявить опухоль надпочечника, в то время как аналогичные способы исследования яичников определяют их гипоплазию.

При постпубертатной форме дисфункции коры надпочечников с симптомами вирилизации и нарушением менструальной функции обнаруживают повышенную экскрецию с мочой 17-КС и высокий уровень Т в крови, хорошо подавляемые ДМ. Одновременно выявляемая двусторонняя гиперплазия коры надпочечников и гипоплазия яичников окончательно решают вопрос о диагнозе.

При выраженном стромальном текоматозе яичников нередко наблюдаются вирильные симптомы, вплоть до алопеции, вирилизации клитора, огрубения голоса, т. е. клиника во многом сходна с клиникой ВОЯ. Однако при стромальном текоматозе яичников, как правило, имеются симптомы гипоталамо-гипофизарных нарушений, участки гиперпигментации кожи, могут быть нарушения углеводного обмена, заболевание в целом прогрессирует медленно, уровень Т ниже, чем при ВОЯ. Под влиянием ДМ уровень Т достоверно снижается, а стимуляция ХГ вызывает его значительный подъем. Увеличение размеров яичников двустороннее.

Лечение вирилизирующих опухолей яичников только оперативное. Учитывая имеющиеся в литературе данные о нейроэндокринных нарушениях после удаления яичника, даже одного, и молодой возраст больных, многие авторы, придерживаемся щадящей, органосохраняющей тактики - удаления опухоли с максимальным сохранением здоровой овариальной ткани и обязательной биопсией второго яичника. Матка сохраняется во всех случаях. Как подчеркивает С. С. Селицкая (1973), сохранение здорового яичника - это профилактика эндокринных нарушений, которые являются фоном для развития опухоли и возникновения рецидивов. Лишь у больных в менопаузе возможно удаление обоих яичников и надвлагалищная ампутация тела матки. Обязательным является осмотр всего малого таза и сальника для исключения метастазов. Р. Т. Дцамян рекомендует более активную хирургическую тактику: экстирпация или надвлагалищная ампутация тела матки с придатками, но отмечает, что результаты лечения больных вирилизирующими опухолями яичников находятся в большей зависимости от гистологического типа, чем от различий в методах лечения.

По данным исследований, у всех больных в репродуктивном возрасте отмечены восстановление менструальной функции, исчезновение признаков дефеминизации, гирсутизма и алопеции, смягчение голоса. У части женщин в различные сроки после операции наступила беременность, закончившаяся срочными родами или искусственным абортом.

Рецидивов заболевания или поздних метастазов мы не выявили ни в одном случае.

Вслед за операцией наступает быстрое и стойкое снижение уровня Т до нормальных величин. По нашему мнению, уровень Т после хирургического вмешательства может быть использован как индикатор рецидива опухоли. Химиотерапия в послеоперационный период проводится только в случае имеющихся отдаленных метастазов. Больные должны находиться под диспансерным наблюдением с обязательным контролем функции яичников по ТФД. В случае нарушения овуляции мы применяем терапию, направленную на ее стимуляцию, для чего может быть использован весь арсенал гормональных средств (СЭГП, чистые прогестины, кломифен и др.). Восстановление овуляции как показателя полноценной функции яичников считаем необходимым условием профилактики рецидива.

Прогноз вирилизирующих опухолях яичников при отсутствии метастазов благоприятный.

Трудоспособность не нарушается.