^

Здоровье

A
A
A

Цирроз печени

Цирроз печени - хроническое полиэтиологическое диффузное прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся значительным уменьшением количества функционирующих гепатоцитов, нарастающим фиброзом, перестройкой нормальной структуры паренхимы и сосудистой системы печени, появлением узлов регенерации и развитием в последующем печеночной недостаточности и портальной гипертензии.

Эпидемиология

Смертность от цирроза печени составляет в разных странах от 14 до 30 случаев на 100 000 населения.

В связи с необратимостью цирроза печени при оценке распространенности его среди населения основным критерием служат не столько показатели заболеваемости, сколько смертности. В странах Западной Европы и США частота по данным вскрытий колеблется в пределах 3-9%.

Причины цирроза печени

Цирроз печени представляет собой прогрессирующий фиброз, приводящий к диффузной дезорганизации нормальной структуры печени, характеризующийся образованием регенераторных узлов, окруженных плотной фиброзной тканью. Симптомы часто не проявляются в течение многих лет и нередко носят неспецифический характер (снижение аппетита, вплоть до анорексии, усталость и потеря массы тела). Симптомы в терминальной стадии включают портальную гипертензию, асцит и печеночную недостаточность. Диагностика часто требует биопсии печени. Лечение в целом симптоматическое.

Цирроз печени - одна из ведущих причин смертности во всем мире. Причины развития этой болезни такие же, как и при фиброзе. В развитых странах большинство случаев он является следствием хронического злоупотребления алкоголем или хронического вирусного гепатита. Во многих частях Азии и Африки цирроз печени развивается на фоне хронического инфекционного гепатита В. Диагностика этой болезни неясной этиологии ставится все реже, так как обнаружено множество причин его развития (например, хронический гепатит С, стеатогепатит).

Фиброз - не синоним цирроза. Например, врождённый фиброз печени не сопровождается развитием цирроза; последний также не возникает при фиброзе зоны 3 при сердечной недостаточности, при фиброзе зоны 1, характерном для обструкции жёлчных путей, а также при междольковом фиброзе, наблюдающемся при гранулематозном поражении печени.

Образование узлов без фиброза, которое наблюдается при частичной узловой трансформации печени, также не является циррозом.

Цирроз печени

Согласно патологоанатомическим критериям, цирроз печени является необратимым диффузным процессом, для которого характерны резко выраженная фиброзирующая реакция, перестройка нормальной архитектоники печени, узелковая трансформация и внутрипеченочные сосудистые анастомозы.

Вирусный гепатит

Вирусный гепатит является причиной развития вирусного цирроза печени в 10-23.5% случаев. По образному выражению Е. М. Тареева вирусный гепатит играет в развитии цирроза печени такую же роль, какую играет ревматизм в развитии пороков сердца.

Исходом в цирроз печени может закончится хронический гепатит В, хронический гепатит С, хронический гепатит D и, вероятно, хронический гепатит G. В 30% случаев (а по некоторым данным - в 50%) хронический активный вирусный гепатит эволюционирует в цирроз печени. Среди хронических носителей HBsAg цирроз печени формируется в 10% случаев, а по данным морфологического исследования биоптатов - в 20-60% случаев. Хронический гепатит В трансформируется в цирроз печени в 2.3% случаев.

Цирроз печени развивается у 20-25% больных хроническим гепатитом С, а при гистологическом контроле биоптатов - у 50%.

Наиболее циррозогенным является HCV-генотип 1b. HCV-цирроз печени в течение многих лет остается компенсированным и не распознается.

Основной особенностью хронического гепатита D является его высокая циррозогенность. Цирроз печени развивается у 13-14% больных хроническим гепатитом D, причем в более ранние сроки, чем при других вирусных гепатитах, иногда на протяжении всего лишь нескольких месяцев.

Существует точка зрения, что цирроз печени вирусной этиологии свойственны более быстрые темпы прогрессировали и, следовательно, меньшая продолжительность жизни. При вирусных циррозах уже через 5 лет после установления диагноза летальность составляет 70%, а при алкогольном циррозе (при условии полного прекращения приема алкоголя) - 30%.

Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит характеризуется тяжелым течением, частота перехода его в циррозе печени выше, а прогноз значительно серьезнее, чем при вирусном гепатите.

Хроническое злоупотребление алкоголем

Хроническая алкогольная интоксикация является причиной развития цирроза печени в 50% случаев. Заболевание развивается обычно через 10-15 лет после начала злоупотребления алкоголем. По данным Thaler цирроз печени развивается у мужчин при ежедневном употреблении 60 г алкоголя, у женщин - 20 г в течение указанного срока.

Генетически обусловленные нарушения обмена веществ

Дефицит а1-антитрипсина

a1-антитрипсин является гликопротсином, синтезируемым в печени. Он ингибирует трипсин, эластазу, коллагеназу, химотрипсин, плазмин. Выделено 24 аллеля гена а1-антитрипсина, наследуемых кодоминантно. Цирроз печени обнаруживается более чем у половины больных, имеющих гомозиготную форму дефицита a1-антитрипсина. В крови больных снижена концентрация a1-антитрипсина и а2-глобулина, при этом в печени имеются отложения а1-антитрипсина и образуются антитела к нему. Предполагается, что отложения а1-антитрипсина обусловлены предшествующим некрозом гепатоцитов. Дефицит a1-антитрипсина в крови и отложения его в гепатоцитах обусловливают гиперчувствительность печени к повреждающему влиянию алкоголя и других гепатотропных токсинов, нарушают синтез и транспортировку белков. Наиболее часто при дефиците а1-антитрипсина развивается первичный билиарный цирроз печени.

Дефицит галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы

Врожденный дефицит галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы приводит к развитию галактоземии. При этом формируется ранний детский цирроз печени. Механизм развития этого цирроза неизвестен.

Болезни накопления гликогена

Врожденный дефицит фермента амило-1,6-гликозидазы приводит к развитию болезней накопления гликогена и циррозу печени.

Гемохроматоз и гепатоцеребральная дистрофия (болезнь Вильсона-Коновалова)

Эти заболевания генетически обусловлены и приводят к развитию цирроза печени.

Химические токсические вещества и лекарственные средства

Цирроз печени может сформироваться под влиянием следующих токсических веществ:

  • промышленные яды (четыреххлористый углерод, диметилнитрозамин, хлороформ, бензол, нитро- и аминосоединения и др.);
  • соли тяжелых металлов (хроническая интоксикация ртутью и др.);
  • грибные яды (фаллоидин, фаллоин, бета-аманитин) вызывают массивный некроз печени с последующим формированием цирроза;
  • афлатоксины (содержатся в перезимовавшем зерне, кукурузе, рисе).

Кроме того, некоторые лекарственные вещества при длительном их употреблении могут вызывать развитие цирроза печени:

  • метилдофа;
  • изониазид;
  • парааминосалициловая кислота (ПАСК);
  • ипразид;
  • препараты, содержащие мышьяк;
  • индерал в больших дозах;
  • цитостатики (в частности, метотрексат);
  • стероидные анаболические препараты и андрогены.

Андрогены, анаболические стероидные средства, большие транквилизаторы могут вызывать билиарный цирроз печени. Остальные вышеназванные лекарственные средства могут приводить к развитию постнекротического цирроза печени в результате острого лекарственного гепатита с субмассивными или мелкоочаговыми некрозами.

Обструкция внепеченочных и внутрипеченочных желчных путей

Внутрипеченочная билиарная обструкция аутоиммунного генеза ведет к развитию первичного билиарного цирроза печени. Вторичный билиарный цирроз печени развивается вследствие длительного нарушения оттока желчи на уровне крупных внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков (желчнокаменная болезнь, воспалительные и рубцовые болезни органов пищеварения, сужения желчевыводящих путей; опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны; врожденные пороки развития внепеченочных желчных путей, кистозное расширение внутрипеченочных желчных кодов - синдром Кароли). Наиболее благоприятным фоном для развития цирроза печени является неполная обструкция желчного протока. Цирроз печени развивается через 3-18 мес. после нарушения проходимости.

Длительный венозный застой в печени

Длительный венозный застой в печени способствует развитию цирроза печени. Наиболее часто венозный застой обусловлен сердечной недостаточностью (особенно при трикуспидальной недостаточности), реже - констриктивным перикардитом и эндофлебитом печеночных вен (болезнь Бадда-Киари).

Комбинированное влияние этиологических факторов

Около 50% всех циррозов печени развиваются под влиянием нескольких этиологических факторов. Наиболее часто сочетаются активный вирусный гепатит В и злоупотребление алкоголем, застойная сердечная недостаточность и хронический алкоголизм. Возможны и другие сочетания этиологических факторов.

Болезнь Рандю-Ослера

Болезнь Рандю-Ослера (наследственная геморрагическая телеангиэктазия) - редкая причина цирроза печени, который считается специфическим проявлением этого заболевания и развивается, вероятно, вследствие врожденной неполноценности сосудистой системы печени и в связи с развитием артериовенозных аневризм.

Криптогенный цирроз печени

Цирроз печени неизвестной этиологии (криптогенный) развивается в 12-40% случаев. К криптогенный циррозам относятся первичный билиарный цирроз печени, цирроз печени у детей в возрасте от 6 мес. до 5 лет в Индии и др.

Причиной цирроза печени могут быть и другие факторы:

  • Недоедание.
  • Инфекции. Малярийные плазмодии цирроза не вызывают. Цирроз при малярии, по-видимому, обусловлен недоеданием или вирусным гепатитом.
  • Сифилис может вызывать цирроз только у новорождённых.
  • При шистосомозе яйца паразита вызывают разрастание фиброзной ткани в портальных зонах. В некоторых странах истинной причиной цирроза печени при сочетании его с шистосомозом, возможно, является другое заболевание, например вирусный гепатит С.
  • Гранулёматоз. Фокальные гранулёмы, например при бруцеллёзе, туберкулёзе и саркоидозе, разрешаются с развитием фиброза, но узлы регенерации при этом отсутствуют.
  • Криптогенный цирроз - собирательное понятие и обозначает цирроз неясной этиологии. В разных странах его частота различна; в Великобритании криптогенный цирроз составляет 5-10% всех циррозов печени - а в странах с большей распространённостью алкоголизма, например во Франции или в промышленных районах США, его частота ещё ниже. Диагноз криптогенного цирроза будет ставиться реже по мере роста специфических диагностических тестов. Разработка методов выявления HBsAg и антител к вирусу гепатита С позволила установить, что многие случаи цирроза, ранее считавшегося криптогенным, обусловлены вирусным гепатитом. Выявление антител к митохондриям и к гладкой мускулатуре, а также более тщательный анализ гистологических изменений в печени позволяют отнести часть криптогенных циррозов к аутоиммунному хроническому гепатиту и ПБЦ. У некоторых больных криптогенный цирроз печени, возможно, объясняется алкоголизмом, который они отрицают или о котором они забыли за давностью лет. Однако у части больных цирроз приходится признать криптогенным.

Патогенез

Существуют индивидуальные различия в скорости прогрессирования фиброза с трансформацией в цирроз, морфологической картине цирроза, несмотря на один и тот же повреждающий фактор. Причины таких различий неизвестны.

В ответ на повреждение регуляторы роста индуцируют гепатоцеллюлярную гиперплазию (развитие регенераторных узлов) и рост артерий (ангиогенез). Среди регуляторов роста выделяют цитокины и печеночные ростовые факторы (например, эпителиальный фактор роста, фактор роста гепатоцитов, трансформирующий фактор роста альфа, фактор некроза опухоли). Инсулин, глюкагон и особенности внутрипеченочного кровотока также являются определяющими в образовании узлов.

Ангиогенез приводит к формированию новых сосудов в пределах фиброзной ткани, окружающей узлы; эти межсосудистые «мостики» соединяют сосуды печеночной артерии и воротной вены с печеночными венулами, восстанавливая внутрипеченочный кровоток. Эти сосудистые связи обеспечивают венозный отток относительно низкого объема с повышенным давлением, который не в состоянии принять такой большой объем крови, увеличивая тем самым давление в воротной вене. Такие изменения кровотока в узлах наряду с компрессией печеночных венул и регенераторными узлами вносят свой вклад в развитие портальной гипертензии.

Цирроз печени может вызвать внутрилегочное шунтирование справа налево и нарушение процесса вентиляции/перфузии и соответственно гипоксию. Прогрессирующая потеря функции печени приводит к печеночной недостаточности и асциту. Гепатоцеллюлярная карцинома часто осложняет течение цирроза печени, особенно цирроза, являющегося следствием хронического вирусного гепатита В и С, гемохроматоза, алкогольной болезни печени, дефицита а1-антитрипсина и гликогенозов.

Гистопатология

При этом заболевании происходит одновременно и регенерация узлов, и фиброз. Полностью не сформированные узлы печени, узлы без фиброза (нодулярная регенераторная гиперплазия) и врожденный фиброз (т. е. широко распространенный фиброз без регенераторных узлов) не являются истинным циррозом. Заболевание может быть микронодулярным или макронодулярным. Микронодулярный вариант характеризуется однородно мелкими узлами (< 3 мм в диаметре) и толстыми правильной формы пучками соединительной ткани. Как правило, в узлах отсутствует дольковая структура; терминальные (центральные) печеночные венулы и портальные триады дезорганизованы. С течением времени часто развивается макронодулярный вариант, при котором узлы имеют разный размер (от 3 мм до 5 см в диаметре) и содержат некоторую довольно нормальную дольковую структуру портальных триад и центральных венул. Широкие волокнистые пучки различной толщины окружают большие узлы. Разрушение нормальной архитектоники печени предполагает концентрацию портальных триад в пределах фиброзных тяжей. Смешанный вариант (неполный промежуточный цирроз печени) сочетает элементы микронодулярного и макронодулярного вариантов.

Патогенез цирроза печени определяется этиологическими особенностями, а также механизмом самопрогрессирования цирроза, общим для всех форм этого заболевания.

Вирусный цирроз печени развивается вследствие персистирования вирусной инфекции и обусловленного ею иммуновоспалительного процесса, цитопатическое (гепатотоксическое) действие вируса гепатита D и вируса гепатита С, развитие аутоиммунных реакций.

В развитии аутоиммунного цирроза печени основную роль играют аутоиммунные реакции, вызывающие резко выраженный иммуновоспалительный процесс с некрозами печеночной ткани.

В патогенезе алкогольного цирроза печени ведущее значение приобретают повреждение гепатоцитов алкоголем и продуктом его метаболизма ацетальдегидом, развитие аутоиммунного воспалительного процесса (в ответ на отложение в печени алкогольного гиалина), стимуляция фиброзирования в печени под влиянием алкоголя.

В происхождении кардиального (застойного) цирроза печени имеют значение уменьшение сердечного выброса, венозный ретроградный застой, уменьшение перфузионного давления крови, поступающей в печень, развитие гипоксии гепатоцитов, что приводит к атрофии и некрозу гепатоцитов, прежде всего в центральной части печеночных долек.

Во всех случаях цирроза печени центральным в патогенезе является механизм самопрогрессирования цирроза и стимуляция образования соединительной ткани.

Механизм самопрогрессирования цирроза печени заключается в следующем. Пусковым фактором в морфогенезе циррозов является гибель печеночной паренхимы. При постнекротическом циррозе печени возникают массивные или субмассивные некрозы паренхимы. На месте погибших гепатоцитов спадается ретикулиновый остов, образуется органический рубец. Сосуды портального тракта приближаются к центральной вене. Создаются условия для перехода крови из печеночной артерии и воротной вены в центральную вену, минуя синусоиды расположенных рядом неповрежденных участков печени. В нормальных условиях портальная вена и печеночная артерия через терминальную пластинку отдают свою кровь в синусоиды, расположенные между балками гепатоцитов в дольке, а затем кровь попадает из синусоидов в центральную (печеночную) вену.

Ток крови в обход синусоидов неповрежденных участков печени приводит к их ишемизации, а затем и некрозу. При некрозе выделяются стимулирующие регенерацию печени вещества, развиваются узлы регенерации, которые сдавливают сосуды и способствуют дальнейшему нарушению кровотока в печени

Продукты распада гепатоцитов стимулируют воспалительную реакцию, формируются воспалительные инфильтраты, которые распространяются из портальных полей до центральных отделов долек и способствуют развитию постсинусоидального блока.

Воспалительный процесс при циррозе печени характеризуется интенсивным фиброзообразованием. Формируются соединительнотканные септы. Они содержат сосудистые анастомозы, соединяют центральные вены и портальные тракты, долька фрагментируется на псевдодольки. В псевдодольках изменено взаимоотношение портальных сосудов и центральной вены, в центре псевдодолек не обнаруживается центральной вены, а по периферии нет портальных триад. Псевдодольки окружены соединительнотканными септами, содержащими сосуды, соединяющие центральные вены с ветвями печеночной вены (внутрипеченочные порто-кавальные шунты). Кровь поступает сразу в систему печеночной вены, минуя паренхиму псевдодолек, это вызывает ишемию и некроз. Этому также способствует механическое сдавление венозных сосудов печени соединительной тканью.

Узлы регенерации имеют собственный новообразованный портальный тракт, развиваются анастомозы между воротной веной и печеночной артерией и печеночной веной.

В патогенезе всех видов цирроза печени большое значение имеет также активация перекисного окисления липидов, образование свободных радикалов и перекисей, которые повреждают гепатоциты и способствуют их некрозу.

В последние годы появились сообщения о роли кешонов в патогенезе цирроза печени. Кейлоны - тканеспецифические, но невидоспецифические митотические ингибиторы, которые контролируют рост тканей, подавляя клеточное деление. Они обнаруживаются в клетках всех тканей. Кейлоны являются пептидами или гликопептидами, действие их осуществляется по принципу отрицательной обратной связи. Существуют кейлоны двух типов:

  • кейлоны первого типа препятствуют переходу готовящихся к делению клеток из G, фазы клеточного цикла в S фазу;
  • кейлоны второго типа блокируют переход клеток из G2 фазы в митоз.

Научными исследованиями установлено, что экстракт печени больных активным циррозом печени не только не обладает ингибирующим действием, а даже вызывает значительную стимуляцию митотической активности гепатоцитов в регенерирующей печени. Это позволяет предполагать, что кейлоны способствуют развитию узлов регенерации при цирроза печени.

Развитие цирроза печени

Некрозы вызывают определённые изменения в печени; наиболее важные из них - коллапс печёночных долек, диффузное образование фиброзных септ и появление узлов регенерации. Независимо от этиологии некроза гистологическая картина при исследовании печени всегда одинаковая. Сами некрозы при аутопсии могут уже не выявляться.

После некроза гепатоцитов развивается фиброз. Так, после портального гепатита в зоне 1 появляются портопортальные фиброзные септы. Сливные некрозы в зоне 3 приводят к развитию портоцентрального фиброза. Вслед за очаговым некрозом развивается очаговый (фокальный) фиброз. В участках гибели клеток образуются узлы регенерации, которые нарушают нормальную архитектонику печени и приводят к развитию цирроза.

По периферии узлов регенерации в области портоцентральных септ сохраняются синусоиды. Кровоснабжение из воротной вены функционирующей ткани печени, в частности центральной части узлов (зона 3), нарушается, что может способствовать прогрессированию цирроза даже после устранения его причины. В пространстве Диссе формируется патологический коллагеновый матрикс, препятствующий нормальному обмену веществ между кровью синусоидов и гепатоцитами.

Вокруг погибших гепатоцитов и пролиферирующих дуктул появляются фибробласты. Фиброз (коллагенизация) вначале ещё обратим, но после образования в зоне 1 и в дольках септ, не содержащих клеток, становится необратимым. Локализация фиброзных септ зависит от причины цирроза. Например, при гемохроматозе отложение железа вызывает фиброз портальной зоны, при алкоголизме преобладает фиброз зоны 3.

В норме соединительнотканный матрикс печени содержит коллаген типа IV, ламинин, гепарансульфат, протеогликан и фибронектин. Все они находятся в базальной мембране. Повреждение печени влечёт за собой увеличение внеклеточного матрикса, который содержит коллаген типов I и III, образующий фибриллы, а также протеогликаны, фибронектин, гиалуроновую кислоту и другие гликоконъюгаты матрикса.

Формирование фиброзного рубца - результат превалирования процессов образования внеклеточного матрикса над его разрушением. Это сложные и многокомпонентные процессы.

Вероятно, в будущем лучшее их понимание позволит выработать новые способы лечения. Фиброз на ранних стадиях развития - процесс обратимый; цирроз печени, для которого характерны сшивки между коллагеновыми волокнами и узлы регенерации, необратим.

Звёздчатая клетка печени (называемая также липоцитом, жирозапасающей клеткой, клеткой Ито, перицитом) - важнейший участник фиброгенеза. Она располагается в пространстве Диссе между эндотелиальными клетками и поверхностью гепатоцитов, обращённой к синусоиду. Аналогичные периваскулярные клетки имеются в почках и других тканях. В покое в звёздчатых клетках печени находятся капли жира, содержащие витамин А; в них сосредоточены основные запасы ретиноидов организма. Клетки экспрессируют десмин - белок, образующий филаменты, который содержится в мышечной ткани.

Повреждение печени активирует звёздчатые клетки. Они пролиферируют и увеличиваются, из них исчезают капли жира, содержащие ретиноиды, увеличивается шероховатая эндоплазматическая сеть, появляется специфический белок гладких мышц а-актин. Увеличивается количество рецепторов к цитокинам, стимулирующим пролиферацию и фиброгенез. В настоящее время факторы активации звёздчатых клеток изучены слабо. Возможно, некоторое значение имеет трансформирующий фактор роста-бета (ТФР-бета), выделяемый клетками Купффера. Кроме того, факторы активации звёздчатых клеток могут выделяться также гепатоцитами, тромбоцитами и лимфоцитами.

Цитокины, воздействующие на активированные клетки, могут вызывать пролиферацию (например, тромбоцитарный фактор роста), и стимулировать фиброгенез (например, ТФР-бета). На звёздчатые клетки действует также ряд других факторов роста и цитокинов, в том числе фактор роста фибробластов, интерлейкин-1 (ИЛ-1), эпидермальный фактор роста (ЭФР) и фактор некроза опухолей а (ФНО-альфа) . Некоторые из них выделяются клетками Купффера, а также самими звёздчатыми клетками, обеспечивая аутокринную регуляцию. Кроме того, на звёздчатые клетки влияют ацетальдегид, образующийся при метаболизме алкоголя, и продукты перекисного окисления липидов, образующиеся в результате повреждающего действия алкоголя или избытка железа. Пролиферацию звёздчатых клеток стимулирует тромбин. Повреждение внеклеточного матрикса звёздчатыми клетками способствует их активации.

Активированные звёздчатые клетки (миофибробласты) приобретают черты, свойственные гладкомышечным клеткам, и способны к сокращению. Они синтезируют эндотелин-1, который может вызывать их сокращение . Таким образом, эти клетки могут участвовать также в регуляции кровотока.

Другой ведущий фактор образования фиброзной ткани - разрушение белков матрикса. Его обеспечивает ряд ферментов, называемых металлопротеиназами. Выделяют 3 основные группы этих ферментов: коллагеназы, желатиназы и стромелизины. Коллагеназы разрушают интерстициальный коллаген (типов I, II и III), желатиназы - коллаген базальных мембран (типа IV) и желатин. Стромелизины способны разрушать множество других белков, в том числе протеогликаны, ламинин, желатины и фибронектин. Синтез этих ферментов происходит в основном в клетках Купффера и в активированных звёздчатых клетках. Активность металлопротеиназ подавляется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП). Активированные звёздчатые клетки секретируют ТИМП-1 и вследствие этого играют основную роль не только в синтезе фиброзной ткани, но и в разрушении матрикса. Установлено, что при алкогольной болезни печени на прецирротической и цирротической стадиях в крови повышается содержание ТИМП.

После повреждения печени большое значение приобретают ранние изменения матрикса в пространстве Диссе - отложение коллагена типов I, III и V, из которого состоят фибриллы, и фибронектина. Синусоиды превращаются в капилляры («капилляризация»), исчезают фенестры эндотелия, что нарушает обмен веществ между гепатоцитами и кровью. В эксперименте показано, что стенозирование синусоидов повышает сосудистое сопротивление в печени и вызывает портальную гипертензию. Прогрессирование фиброза нарушает архитектонику печени и обусловливает развитие цирроза и портальной гипертензии.

Цитокины и факторы роста в печени

Помимо участия в фиброгенезе, цитокины выполняют и многие другие функции. Эти белки действуют подобно гормонам, координируя дифференцировку клеток и поддерживая или восстанавливая нормальный гомеостаз. Они обеспечивают не только внутрипеченочные межклеточные взаимодействия, но и связь печени с другими органами. Цитокины участвуют в регуляции обмена аминокислот, белков, углеводов, липидов и минеральных веществ. Они взаимодействуют и с такими классическими гормонами, как глюкокортикоиды. Поскольку многие цитокины вдобавок к специфическим провоспалительным эффектам действуют подобно факторам роста, попытки разделения цитокинов и факторов роста выглядят до некоторой степени искусственными.

В печени, в основном в клетках Купффера, образуются такие провоспалительные цитокины, как ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6. Кроме того, в печени инактивируются цитокины крови, что ослабляет их системное действие. Возможно, нарушение этой инактивации при циррозе служит причиной некоторых наблюдаемых при этом иммунных нарушений.

Цитокины образуются при участии моноцитов и макрофагов, активированных эндотоксином, выделяющимся в кишечнике. Эндотоксемия при циррозе обусловлена повышением проницаемости стенки кишечника и подавлением активности клеток Купффера, которые, поглощая эндотоксин, обезвреживают и удаляют его. Это приводит к выработке избыточного количества монокинов.

Цитокины обусловливают некоторые системные проявления цирроза, например лихорадку и анорексию. ФНО-а, ИЛ-1 и интерферон а усиливают синтез жирных кислот, вследствие чего развивается жировая инфильтрация печени.

Цитокины подавляют регенерацию печени. Под влиянием ИЛ-6, ИЛ-1 и ФНО-а в печени начинается синтез белков острой фазы, в том числе С-реактивного белка, А-амилоида, гаптоглобина, фактора В комплемента и альфа1-антитрипсина.

Известна необыкновенно высокая способность печени к регенерации даже после значительного повреждения, например при вирусном гепатите или в результате её резекции. Регенерация начинается при взаимодействии факторов роста со специфическими рецепторами клеточных мембран.

Гепатоцитарный фактор роста - наиболее мощный стимулятор синтеза ДНК зрелыми гепатоцитами, инициирующий регенерацию печени после повреждения. Он, однако, может синтезироваться не только клетками печени (в том числе звёздчатыми клетками) , но и клетками других тканей, а также опухолевыми клетками. Его синтез регулируют многие факторы, в том числе ИЛ-1а, ИЛ-1бета, ТФР-бета, глюкокортикоиды. Под влиянием ТФР усиливается также рост других видов клеток, например меланоцитов и гемопоэтических клеток.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) образуется в гепатоцитах при регенерации. На мембране гепатоцитов находится большое количество рецепторов ЭФР; кроме того, рецепторы имеются в ядре гепатоцитов. Наиболее активно ЭФР поглощается в зоне 1, где регенерация происходит особенно интенсивно.

Трансформирующий фактор роста а. (ТФР-альфа) имеет участок цепи, составляющий 30- 40% длины его молекулы, который гомологичен ЭФР и может связываться с рецепторами ЭФР, стимулируя размножение гепатоцитов.

Трансформирующий фактор роста бета1 (ТФР-бета1), вероятно, является основным ингибитором пролиферации гепатоцитов; при регенерации печени он в больших количествах выделяется непаренхиматозными клетками. В эксперименте на культурах клеток ТФР-бета1 оказывал как стимулирующее, так и ингибирующее влияние, что зависело от природы клеток и условий их культивирования.

Поглощение аминокислот культурой гепатоцитов под влиянием ЭФР усиливается, а под влиянием ТФР-бета - уменьшается.

Влияние всех факторов роста и цитокинов реализуется только во взаимодействии друг с другом; механизм этого взаимодействия сложен, объём информации о нём быстро растёт.

Мониторинг фиброгенеза

В метаболизме соединительной ткани участвуют специфические белки и продукты обмена, содержание которых при их попадании в плазму можно определить. К сожалению, получаемые при этом данные отражают активность фиброгенеза в организме в целом, а не в печени.

При синтезе из молекулы проколлагена фибрилл коллагена типа III выделяется аминоконцевой пептид проколлагена типа III (П-III-П). Его содержание в сыворотке не имеет диагностического значения, но позволяет осуществлять мониторинг фиброгенеза в печени, в частности у больных алкоголизмом. При хронических заболеваниях печени, первичном билиарном циррозе (ПБЦ) и гемохроматозе повышенный уровень П-III-П может отражать скорее воспаление и некроз, а не фиброз. Уровень этого пептида повышен у детей, беременных и больных с почечной недостаточностью.

Были изучены и другие вещества: пропептид проколлагена типа IV, ламинин, ундулин, гиалуроновая кислота, ТИМП-1 и интегрин-бета 1. В целом эти факторы представляют скорее научный интерес и клинического значения не имеют. В диагностике фиброза и цирроза печени серологические исследования не могут заменить биопсию печени.

Патогенез портальной гипертензии

Портальная гипертензия является важнейшим синдромом цирроза печени и имеет сложный генез.

В развитии портальной гипертензии имеют значение следующие основные механизмы:

  • постсинусоидальный блок кровотока в печени (сдавление разветвлений воротной вены узлами регенерирующих гепатоцитов или разрастаниями фиброзной ткани);
  • перисинусоидальный фиброз;
  • наличие артериовенозных анастомозов во внутридольковых соединительнотканных септах (передача печеночного артериального давления на воротную вену);
  • портальная инфильтрация и фиброз;
  • повышение притока крови к печени.

Первые три из названных факторов ведут к повышению внутрисинусоидального давления, способствуют развитию асцита и печеночной недостаточности.

Последние два механизма портальной гипертензии ответственны за повышение пресинусоидального давления и развитие внепеченочных проявлений портальной гипертензии.

Вследствие портальной гипертензии развиваются важнейшие клинические проявления цирроза печени - порто-кавальные анастомозы, асцит, спленомегалия.

Существенным следствием развития порто-кавальных анастомозов и шунтирования в обход паренхимы печени является частичное функциональное ее отключение. В свою очередь это способствует развитию бактериемии (результат выключения ретикулогистиоциарной системы печени, дисбактериоза кишечника и нарушения его функции), эндотоксинемии; недостаточной инактивации альдостерона, эстрогенов, гистамина; снижению поступления в печень гепатотропных веществ (инсулина, глкжагона) и нарушению функции гепатоцитов.

Самым серьезным и прогностически неблагоприятным следствием порто-кавального шунтирования является экзогенная (порто-кавальная) кома.

Патогенез печеночно-клеточной недостаточности

Наряду с портальной гипертензией синдром печеночно-клеточной недостаточности является важнейшим проявлением цирроза печени и обусловлен следующими причинами:

  • продолжающееся действие первичного патогенного (этиологического) фактора и аутоиммунных процессов;
  • гемодинамические расстройства в печени (отвод крови от печени по порто-кавальным анастомозам, внутрипеченочное шунтирование крови и уменьшение кровоснабжения паренхимы печени, нарушение внугридольковой микроциркуляции).

Вследствие действия вышеуказанных факторов уменьшается масса функционирующих гепатоцитов и их функциональная активность, что приводит к развитию печеночно-клеточной недостаточности, тяжелейшим проявлением которой является печеночная кома.

Симптомы цирроза печени

Цирроз печени может протекать бессимптомно в течение многих лет. Нередко первые симптомы цирроза печени являются нехарактерными (общая слабость, анорексия, недомогание и потеря массы тела). Печень обычно пальпируется и уплотнена, с тупым краем, но иногда небольшая и ее пальпация затруднена. Узлы обычно не пальпируются.

Как правило, нарушение питания вместе с анорексией и обедненным рационом, недостаточная секреция желчи вызывают мальабсорбцию жиров и жирорастворимых витаминов. Обычно у пациентов с циррозом из-за алкогольной болезни печени наблюдается ферментативная недостаточность поджелудочной железы, что вносит свой вклад в мальабсорбцию.

Если присутствует холестаз (например, при первичном билиарном циррозе печени), могут появиться желтуха, зуд кожи и ксантелазмы. Портальная гипертензия осложняется желудочно-кишечным кровотечением из варикозных вен пищевода и желудка, гастропатией или варикозом геморроидальных вен; спленомегалией и гиперспленизмом; портосистемной энцефалопатией и асцитом. В терминальной стадии заболевания может развиться печеночная недостаточность, приводя к коагулопатии, возможно гепаторенальному синдрому и развитию желтухи и печеночной энцефалопатии.

Другие клинические симптомы могут указывать на хроническое заболевание печени или хроническое злоупотребление алкоголем, но они не являются характерными для цирроза печени: мышечная гипотрофия, ладонная эритема, увеличение околоушной железы, белые ногти, контрактура Дюпюитрена, сосудистые «звездочки» (в норме < 10), гинекомастия, выпадение волос в подмышечных впадинах, атрофия яичек и периферическая нейропатия.

Формы

Международная классификация хронических диффузных заболеваний печени (Всемирная ассоциация по изучению болезней печени, Акапулько, 1974; ВОЗ, 1978) различает следующие морфологические формы циррозов печени: микронодулярный, макронодулярный, смешанный (макро- микронодулярный) и неполный септальный.

Основной критерий разделения циррозов - размеры узелков.

При микронодулярном циррозе поверхность печени представлена мелкими узлами, около 1-3 мм в диаметре, расположенными регулярно и имеющими почти одинаковую величину, разделенными тонкой (шириной около 2 мм) регулярной сетью рубцовой ткани. Микроскопически характерно наличие тонких, примерно одинаковой ширины соединительнотканных септ, рассекающих печеночную дольку на отдельные псевдодольки, приблизительно равные по величине псевдодольки, как правило, не содержат портальных трактов и печеночных вен.

Печень при микронодулярном циррозе увеличена не резко или имеет нормальные размеры. Эта форма цирроза наиболее характерна для хронического алкоголизма, обструкции желчных протоков, гемохроматоза, длительного венозного застоя в печени.

При макронодулярном циррозе печень обычно резко деформирована. Ее поверхность представлена нерегулярно расположенными узлами разной величины (значительно больше 3 мм, иногда до 5 см в диаметре), которые разделены нерегулярными, разной ширины тяжами соединительной ткани. Микроскопически для макронодулярного цирроза печени характерны псевдодольки различной величины; нерегулярная сеть соединительной ткани в виде тяжей различной ширины, часто содержащих три и более сближенные портальные триады и центральные вены.

Смешанный макро- микронодулярный цирроз печени сочетает в себе черты микро- и макронодулярного цирроза и в большинстве случаев представляет собой промежуточную стадию перехода микронодулярного цирроза в макронодулярный.

Обычно при смешанной форме количество мелких и крупных узлов почти одинаково.

Неполный септальный цирроз характеризуется наличием соединительнотканных септ, рассекающих паренхиму и часто заканчивающихся слепо, без соединения портального поля с центральной веной. Регенерация имеется, но она приобретает не нодулярный, а диффузный характер. Гистологически это проявляется в виде двурядных печеночных пластинок и псевдодуктулярной пролиферации гепатоцитов («формирование розеток»).

Кроме того, микроскопически выделяют монолобулярную, мультилобулярную и мономультилобулярную формы цирроза печени.

Обычно микронодулярный цирроз печени является монолобулярным (микронодулярные узелки состоят из части одной дольки); макронодулярный мультилобулярным (ложные дольки включают остатки многих долек); макромикронодулярный мономультилобулярным (количество моно- и мультилобулярных долек приблизительно одинаково).

Классификация цирроза печени

Единой классификации цирроза печени не существует. Большинство специалистов считает целесообразным классифицировать цирроз печени в зависимости от этиологии, морфологической характеристики, стадии портальной гипсртензии и печеночноклеточной недостаточности, активности воспалительного процесса, варианта течения.

Диагностика цирроза печени

Цирроз печени диагностируют при выявлении множества узлов в ней в сочетании с фиброзом. Это можно сделать при прямой визуализации, например при лапаротомии или лапароскопии. Однако производить лапаротомию специально для диагностики цирроза нецелесообразно, поскольку она даже при компенсированной функции печени может оказаться причиной развития печёночной недостаточности.

При лапароскопии на поверхности печени видны узлы, которые можно подвергнуть прицельной биопсии.

При сцинтиграфии выявляются снижение поглощения радиофармацевтического препарата, его неравномерное распределение и поглощение селезёнкой и костным мозгом. Узлы не визуализируются.

При ультразвуковом исследовании (УЗИ печени) признаками цирроза являются неравномерная плотность ткани печени и участки повышенной эхогенности. Хвостатая доля оказывается увеличенной. Тем не менее до появления асцита данные УЗИ не позволяют диагностировать цирроз. Узлы регенерации могут напоминать участки очагового поражения печени. Для исключения их злокачественной природы необходимо динамическое наблюдение или определение уровня а-фетопротеина.

Диагностика цирроза и его осложнений с помощью компьютерной томографии (КТ) экономически оправданна. КТ брюшной полости позволяет оценить размеры печени и выявить неровность её поверхности, обусловленную узлами. На компьютерных томограммах невозможно отличить узлы регенерации от остальной ткани печени. КТ позволяет выявить жировую инфильтрацию, повышение плотности ткани печени, вызванное отложением железа, объёмные образования. После внутривенного введения контрастного вещества визуализируются воротная и печёночная вены, а также коллатеральные сосуды и увеличенная селезёнка - достоверные признаки портальной гипертензии. Выявление крупных коллатеральных сосудов, которые обычно располагаются вокруг селезёнки или пищевода, служит дополнительной информацией к клиническим признакам хронической портосистемной энцефалопатии. Возможно выявление асцита. При наличии в жёлчном пузыре или в общем жёлчном протоке камней на компьютерных томограммах можно увидеть их тени. КТ представляет собой эффективный метод наблюдения за течением цирроза. Под контролем КТ можно выполнить прицельную биопсию печени с минимальным риском.

Диагностика цирроза по данным биопсии может оказаться сложной. Окраска на ретикулин и коллаген позволяет выявить вокруг узлов ободок фиброзной ткани.

Диагностическое значение имеют отсутствие портальных трактов, нарушение сосудистого рисунка, выявление веточек печёночной артерии, не сопровождаемых ветвями воротной вены, наличие узлов с фиброзными септами, неоднородность размеров и внешнего вида гепатоцитов в различных участках, утолщение печёночных балок.

Оценка функции печени

Печёночная недостаточность проявляется желтухой, асцитом, энцефалопатией, низким уровнем альбумина в сыворотке, недостаточностью протромбина, которую не удаётся устранить назначением витамина К.

Портальную гипертензию диагностируют на основании спленомегалии и варикозного расширения вен пищевода, а также повышенного давления в воротной вене, которое можно выявить современными методами исследования.

Динамическое наблюдение за клинической и гистологической картиной, а также за биохимическими показателями функции печени позволяет оценить течение цирроза, которое может быть прогрессирующим, регрессирующим или стабильным.

Примеры формулировки диагноза при циррозе печени

Диагноз у каждого больного следует формулировать с указанием этиологии, морфологических изменений и функции печени. Ниже приводятся примеры развёрнутых клинических диагнозов.

  1. Крупноузловой прогрессирующий цирроз в исходе гепатита В с печёночно-клеточной недостаточностью и портальной гипертензией.
  2. Мелкоузловой регрессирующий алкогольный цирроз с печёночно-клеточной недостаточностью и минимальными признаками портальной гипертензии.
  3. Смешанный мелко- и крупноузловой прогрессирующий цирроз вследствие стриктуры жёлчных путей со слабовыраженной печёночно-клеточной недостаточностью и портальной гипертензией.

Лабораторные и инструментальные данные при циррозе печени 

  1. Общий анализ крови: анемия (обычно при декомпенсированном циррозе печени), при развитии синдрома гиперспленизма - панцитопения; в периоде обострения цирроза - лейкоцитоз (возможен сдвиг лейкоцитарнной формулы влево), увеличение СОЭ.
  2. Общий анализ мочи: в активной фазе болезни, а также при развитии гепато-ренального синдрома - протеинурия, цилиндрурия, микрогематурия.
  3. Биохимический анализ крови: изменения более выражены в активной и декомпенсированной фазах цирроза печени, а также при развитии печеночно-клеточной недостаточности. Отмечаются гипербилирубинемия с увеличением как конъюгированной, так и неконъюгированной фракций билирубина; гипоальбуминемия, гипер альфа2- и у-глобулинемия; высокие показатели тимоловой и низкие сулемовой проб; гипопротромбинемия; снижение содержания мочевины, холестерина; высокая активность аланиновой аминотрансферазы, у-глютамилтранспептидазы и органоспецифических ферментов печени: фруктозе-1-фосфат-альдолазы, аргиназы, нуклеотидазы, орнитинкарбамоилтрансферазы; при активном циррозе печени выражены биохимические проявления воспалительного процесса - увеличивается содержание в крови гаптоглобина, фибрина, сиаловых кислот, серомукоида; повышено содержание проколлаген-III-пептида - предшественника коллагена, что свидетельствует о выраженности образования соединительной ткани в печени (в норме содержание аминотерминального проколлаген-III-пептида колеблется от 5 до 12 нг/мл).
  4. Иммунологическое исследование крови: снижение количества и активности Т-лимфоцитов-супрессоров, повышение уровня иммуноглобулинов, гиперчувствительность Т-лимфоцитов к печеночному специфическому липопротеину. Указанные изменения более выражены в активной фазе цирроза печени.
  5. УЗИ печени: на ранних стадиях цирроза печени обнаруживается гепатомегалия, паренхима печени гомогенна, иногда гиперэхогенна. По мере прогрессирования заболевания при микронодулярном циррозе печени появляется однородное повышение эхогенности паренхимы. При макронодулярном циррозе паренхима печени неоднородна, выявляются узлы регенерации повышенной плотности, обычно менее 2 см в диаметре, возможна неправильность контуров печени за счет узлов регенерации. А. И. Шатихин и И. В. Маколкин (1983) предлагают эховключения до 1 см в диаметре обозначать как мелкоочаговую, а больше 1 см - как крупноочаговую акустическую неоднородность. При этом мелкоочаговая неодородность чаще соответствует микронодулярнному циррозу печени, крупноочаговая - макронодулярному циррозу, а наличие неоднородности обоих размеров - смешанному макромикро-нодулярому циррозу печени. По мере прогрессирования фиброза уменьшаются размеры правой, увеличиваются - левой и хвостатой долей печени. В терминальной стадии цирроза печень может быть значительно уменьшена в размерах. Обнаруживается также увеличение селезенки и проявления портальной гипертензии.
  6. Лапароскопия. Макронодулярный цирроз печени имеет следующую характерную картину - определяются крупные (более 3 мм в диаметре) узлы округлой или неправильной формы; глубокие рубцовые соединительнотканные серовато-белые втяжения между узлами; вновь образованные узлы ярко-красного, а сформировавшиеся ранее - коричневатого цвета. Микронодулярный цирроз печени характеризуется незначительной деформацией печени. Печень имеет ярко-красную или серовато-розовую окраску, определяются узелки не более 0.3 см в диаметре. В ряде случаев узелки регенерации не видны, отмечается лишь утолщение капсулы печени.
  7. Пункционная биопсия печени. Для микронодулярного цирроза печени характерны тонкие, одинаковой ширины соединительнотканные септы, рассекающие печеночную дольку на отдельные псевдодольки, приблизительно равные по величине. Псевдодольки лишь изредка содержат портальные тракты и печеночные вены. В процесс вовлечена каждая долька или большинство из них. Узелки регенерации не превышают 3 мм. Макронодулярный цирроз печени характеризуется псевдодольками различной величины, нерегулярной сетью соединительной ткани в виде тяжей различной ширины, которые часто содержат сближенные портальные триады и центральные вены. Смешанный макромикронодулярный цирроз печени сочетает в себе черты микро- и макронодулярного циррозов.

Для неполного септального цирроза характерны следующие проявления:

  • соединительнотканные септы, рассекающие паренхиму (часто заканчивающиеся слепо, без соединения портального поля с центральной веной);
  • регенераторные узелки не видны;
  • регенерация приобретает диффузный характер и проявляется в виде двурядных печеночных пластинок и псевдодуктулярной пролиферации гепатоцитов.
  1. Радиоизотопное сканирование выявляет гепатомегалию, диффузный характер изменений печени, спленомегалию. При радиоизотопной гепатографии обнаруживается снижение секреторно-экскреторной функции печени.
  2. При вирусном циррозе печени в сыворотке крови выявляются маркеры вируса гепатита В, С, D.
  3. ФЭГДС и рентгеноскопия пищевода и желудка выявляют варикозно расширенные вены пищевода и желудка, хронический гастрит, а у ряда больных - язву желудка или 12-перстной кишки.

Клинико-морфологические взаимоотношения

  1. Характер питания. При циррозе часто уменьшаются запасы жира и мышечная масса, особенно у страдающих алкоголизмом и у больных, относящихся к группе С по Чайлду. Атрофия мышц обусловлена уменьшением синтеза белка в мышцах, связанным с нарушением белкового обмена в организме в целом. По мере прогрессирования заболевания энергетические затраты организма в состоянии покоя увеличиваются. Эта закономерность сохраняется даже после трансплантации печени, если больной плохо питается.

У больных циррозом печени возможно нарушение вкуса и обоняния. Недостаточное внимание, уделяемое больными (особенно страдающими алкоголизмом) состоянию полости рта и её гигиене, приводит к частому поражению зубов и периодонта, хотя сам по себе цирроз печени не предрасполагает к таким заболеваниям.

  1. Глазные симптомы. У больных циррозом печени по сравнению с популяцией в целом чаще наблюдаются ретракция век и отставание верхнего века от глазного яблока.

Признаков заболевания щитовидной железы при этом нет. Уровень свободного тироксина в сыворотке нормальный.

  1. Увеличение околоушных слюнных желез и контрактура Дюпюитрена также могут встречаться при алкогольном циррозе.
  2. Симптом «барабанных палочек» и гипертрофическая остеоартропатия могут осложнять цирроз, особенно билиарный. Их могут вызывать тромбоцитарные сгустки, которые легко проходят через лёгочные артериовенозные шунты в периферическое русло и закупоривают капилляры, выделяя тромбоцитарный фактор роста.
  3. Судороги мышц при циррозе развиваются достоверно чаще, чем у людей со здоровой печенью. Их частота коррелирует с наличием асцита, низким средним артериальным давлением и активностью ренина плазмы. Судороги мышц часто успешно лечат назначением внутрь сульфата хинина. Увеличения эффективного объёма циркулирующей крови можно добиться, еженедельно переливая человеческий альбумин.
  4. Стеаторея часто встречается даже при отсутствии панкреатита или алкоголизма. Её причиной может быть снижение секреции жёлчных кислот печенью.
  5. Спленомегалия и расширение венозных коллатералей на передней брюшной стенке обычно указывают на наличие портальной гипертензии.
  6. Грыжи брюшной стенки при асците развиваются часто. Их не следует радикально лечить, если они не угрожают жизни или если асцит недостаточно компенсирован.
  7. Желудочно-кишечные симптомы. При эндоскопическом исследовании выявляют варикозное расширение вен. В исследовании, проведённом у 324 больных циррозом печени, у 11% были выявлены пептические язвы. У носителей HBsAg язвы развивались ещё чаще. В 70% случаев они протекали бессимптомно. Язвы чаще развивались в двенадцатиперстной кишке, чем в желудке, заживали медленнее и рецидивировали чаще, чем у больных, не страдающих циррозом.

Дисбактериоз тонкой кишки при алкогольном циррозе развивается в 30% случаев, чаще при наличии, чем при отсутствии асцита (37% против 5%).

  1. Первичный рак печени - часто встречающееся осложнение всех форм цирроза, за исключением билиарного и кардиогенного. Считается, что метастазы опухолей в печень наблюдаются редко, поскольку при циррозе опухоли внепеченочной локализации развиваются редко. Тем не менее при сравнении частоты метастатических опухолей печени у больных с циррозом печени и без него выяснилось, что наличие цирроза на неё не влияет.
  2. Жёлчные камни. При УЗИ, проведённом у больных с хроническими заболеваниями печени, жёлчные камни (обычно пигментные) были выявлены у 18,59% мужчин и 31,2% женщин, что в 4-5 раз чаще, чем в популяции. Наличие камней не влияет на выживаемость. К развитию пигментных камней предрасполагают низкое соотношение жёлчных кислот и неконъюгированного билирубина и очень высокий уровень моноконъюгированного билирубина в жёлчи. При неосложнённом течении желчнокаменной болезни следует воздержаться от хирургического лечения, поскольку риск операции очень высок.
  3. Хронический рецидивирующий панкреатит и обызвествление поджелудочной железы часто встречаются при алкогольной болезни печени.
  4. Поражение сердечно-сосудистой системы. У больных циррозом печени атеросклероз коронарных артерий и аорты развивается реже, чем в популяции в целом|. При аутопсии больных циррозом печени инфаркт миокарда встречается почти в 4 раза реже, чем у лиц без цирроза. При циррозе печени увеличиваются сердечный выброс, частота сердечных сокращений и снижаются общее периферическое сосудистое сопротивление и артериальное давление. При пробе с физической нагрузкой максимальные величины частоты сердечных сокращений и сердечного выброса не достигают ожидаемых значений, отмечаются признаки дисфункции вегетативной нервной системы. Из-за сниженного тонуса сосудов реакция системы кровообращения и почек на увеличение объёма циркулирующей крови недостаточно выражена. Отчасти это обусловлено снижением чувствительности к катехоламинам и усилением синтеза в сосудистой стенке оксида азота. У больных циррозом печени, относящихся к группе С по Чайлду, содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе в 2 раза больше, чем у здоровых людей.
  5. Поражение почек. При всех формах цирроза печени кровообращение в почках нарушается. В частности, ухудшается кровоснабжение коркового слоя, что способствует развитию гепаторенального синдрома. Артериальная гипотензия и шок, наблюдающиеся в терминальной стадии цирроза. вызывают острую почечную недостаточность.

В клубочках происходит утолщение мезангия и в меньшей степени стенок капилляров (цирротический гломерулосклероз}. В мезангии часто, особенно при алкоголизме, выявляют отложения IgA. Эти изменения обычно протекают латентно, но иногда могут сопровождаться пролиферативной реакцией и клиническими проявлениями клубочковой недостаточности. На фоне хронического гепатита С развиваются криоглобулинемия и мембранопролиферативный гломерулонефрит.

  1. Инфекционные осложнения. При циррозе печени снижается фагоцитарная активность клеток ретикулоэндотелиальной системы, что отчасти обусловлено портосистемным шунтированием крови. Вследствие этого часто развиваются бактериальные инфекции (обычно вызванные кишечной микрофлорой). Эти осложнения ежегодно наблюдаются у 4,5% больных циррозом печени.

В терминальной стадии цирроза часто наблюдается септицемия; ее следует исключить во всех случаях лихорадки и ухудшения состояния больных. Септицемию часто не удаётся своевременно диагностировать. Нельзя забывать о возможности спонтанного бактериального перитонита. Чувствительным показателем инфекции при госпитализации больных с декомпенсированным циррозом может служить уровень ИЛ-6 в плазме (более 200 пг/мл).

Частота туберкулёза у больных циррозом печени уменьшилась, но туберкулёзный перитонит всё ещё встречается и часто остаётся нераспознанным. Отмечено также, что инфекции дыхательных путей у больных циррозом печени стали протекать легче.

  1. Метаболизм лекарств. При биопсии печени выявляется снижение метаболизма лекарств из-за уменьшения количества функционирующих гепатоцитов. Метаболическая активность сохранившихся гепатоцитов не снижается.

Антигены гистосовместимости (HLA)

Антиген HLA-B8 выявляется у 60% больных с хроническим гепатитом, у которых нет HBsAg. Обычно это женщины моложе 40 лет, у которых кортикостероидная терапия позволяет добиться ремиссии. При серологическом исследовании обнаруживают неспецифические антитела и высокий уровень у-глобулинов. При HBsAg-положительном хроническом гепатите антиген HLA-B8 выявляется с частотой, свойственной общей популяции. Ещё чаще у больных с HBsAg-отрицательным хроническим гепатитом встречается антиген Dw3 II класса системы HLA.

При алкогольной болезни печени имеются различия частоты выявления антигенов HLA в зависимости от региона.

Установлена связь идиопатического гемохроматоза с антигенами A3, В7 и В 14 системы HLA. Наличие генетической связи с антигенами А и В HLA позволяет выявить высокий риск заболевания у братьев и сестёр больного.

Данные о связи первичного биллиарного цирроза печени с антигенами II класса системы HLA противоречивы.

Гиперглобулинемия

Хронические заболевания печени сопровождаются повышением уровня глобулинов, особенно у-глобулинов, в сыворотке. Электрофорез обычно выявляет поликлональный характер гипер-у-глобулинемии, хотя в редких случаях она может быть моноклональной. Повышение уровня у-глобулинов отчасти объясняется повышением уровня тканевых аутоантител, например к гладким мышцам. Основная причина заключается в нарушении очищения от кишечных антигенов поражённой печенью. При циррозе печени в сыворотке повышается уровень антител к антигенам, вырабатываемым в желудочно-кишечном тракте, особенно к антигенам Escherichia coli. Эти антигены минуют печень, проходя через портосистемные анастомозы или через внутрипеченочные шунты, образующиеся вокруг узлов в печени. Попадая в большой круг кровообращения, они стимулируют выработку антител, особенно в селезёнке. Аналогично может развиваться системная эндотоксемия. Кроме того, в большой круг кровообращения могут попадать IgA и их комплексы с антигеном. При хронических заболеваниях печени снижается активность Т-супрессоров, которые подавляют В-лимфоциты, что способствует увеличению выработки антител.

Диагностическое значение пункционной биопсии печени

Пункционная биопсия может играть ключевую роль в установлении этиологии цирроза печени и определении его активности. При наличии противопоказаний к биопсии (например, асцит или нарушение свёртывания крови) её следует выполнить через яремную вену. Для оценки прогрессирования заболевания желательно проведение биопсии в динамике.

Для получения достаточно крупных образцов печёночной ткани и во избежание повреждения других органов (особенно жёлчного пузыря) при циррозе печени показана прицельная биопсия острой иглой под визуальным контролем во время УЗИ или КТ.

Что нужно обследовать?

К кому обратиться?

Лечение цирроза печени

В целом лечение цирроза печени симптоматическое и состоит из исключения повреждающих агентов, лечебного питания (включая дополнительно витамины) и лечения основных проявлений и осложнений. Следует избегать приема алкоголя и гепатотоксичных лекарственных препаратов. Дозы препаратов, метаболизируемых в печени, должны быть уменьшены.

Пациенты с варикозно расширенными венами пищевода и желудка нуждаются в соответствующем лечении с целью профилактики кровотечения. Положительный результат лечения может в последующем замедлить развитие фиброза печени. Трансплантация печени должна выполняться при терминальной стадии печеночной недостаточности у соответствующих кандидатов.

Некоторые больные люди продолжают злоупотреблять алкоголем. Врачи должны быть готовы к развитию синдрома отмены в период госпитализации.

Компенсированный цирроз печени требует динамического наблюдения для своевременного выявления печёночно-клеточной недостаточности. Лечение цирроза печени эффективное только при соблюдении сбалансированной диеты и воздержания от употребления алкоголя.

Если больной не истощён, достаточно приёма 1 г белка на 1 кг массы тела. Метионин или различные гепатопротекторы дополнительно назначать не нужно. Отказ от масла и других жиров, яиц, кофе и шоколада не имеет терапевтического значения.

При стабильном течении цирроза дополнительно рекомендовать приём аминокислот с разветвлённой цепью не нужно. При выраженной дистрофии обычную диету полезно дополнить частым внеочередным приёмом малых порций пищи. Полное энтеральное питание в течение 3 нед сопровождается повышением уровня альбумина и улучшением прогностического индекса, определённого по системе критериев Чайлда.

При развитии печёночно-клеточной недостаточности, сопровождающейся отёками и асцитом, показано ограничение приёма натрия с пищей и назначение диуретиков; при присоединении энцефалопатии следует ограничить употребление белков и назначить лактулозу или лактитол.

При портальной гипертензии может потребоваться специальная терапия.

Препараты для профилактики фиброза печени

Одна из задач лечения цирроза печени - блокирование синтеза коллагена.

Секреция проколлагена требует полимеризации микротрубочек. Этот процесс могут блокировать препараты, разрывающие комплексы микротрубочек, например колхицин. Показано, что приём колхицина в дозе 1 мг/сут 5 дней в неделю приводит к повышению выживаемости. Однако в этом исследовании у больных, леченных колхицином, изначально был более высокий уровень альбумина в сыворотке, чем в контрольной группе; кроме того, больные были недостаточно привержены к лечению, контроль за многими из них в отдалённые сроки был утрачен. Исследование недостаточно доказательно, чтобы рекомендовать длительное применение колхицина при циррозе. Препарат, однако, относительно безопасен, его единственным побочным эффектом является диарея.

Кортикостероиды наряду с противовоспалительным действием ингибируют пропилгидроксилазу. Они подавляют синтез коллагена, но ингибируют также проколлагеназу. Их применяют при аутоиммунном хроническом гепатите.

Для лечения фиброза печени предложен ряд препаратов, например у-интерферон и другие ингибиторы пропилгидроксилазы, например НОЕ 077. Клинические исследования их эффективности не проводились.

Ожидается появление препаратов, активирующих внеклеточные протеазы и обеспечивающих разложение коллагена. В будущем, возможно, будет разработано новейшее лечение цирроза печени - генная терапия, позволяющая непосредственно блокировать синтез белков соединительной ткани.

Хирургическое лечение цирроза печени

При циррозе печени любые операции сопровождаются высоким риском осложнений и смерти. Операционная летальность при циррозе, не сопровождающемся кровотечениями, составляет 30%, а у 30% выживших больных развиваются осложнения. В группах больных А, В и С по Чайлду операционная летальность составляет соответственно 10, 31 и 76%. Особенно неблагоприятен прогноз после операций на жёлчных путях, по поводу язвенной болезни и после резекции толстой кишки. Неблагоприятными прогностическими факторами считают низкий уровень альбумина в сыворотке, сопутствующие инфекции и увеличение протромбинового времени.

Если больному планируется трансплантация печени, ему не следует производить операции на верхних отделах желудочно-кишечного тракта, поскольку после них трансплантацию выполнить сложнее.

Описаны успешные сегментарные резекции при мелких гепатоцеллюлярных карциномах, образующихся в печени при циррозе.

Чем лечить?

Прогноз

Цирроз печени имеет часто непредсказуемый прогноз. Это зависит от ряда факторов, таких как этиология, тяжесть поражения, наличие осложнений, сопутствующие заболевания, состояние организма и эффективность лечения.

Пациенты, продолжающие употреблять алкоголь даже в небольшом количестве, имеют очень неблагоприятный прогноз. Для оценки тяжести заболевания, хирургического риска и общего прогноза на основе клинических и лабораторных данных используется классификация Чайльда-Туркотта-Пью.

Обычно считается, что цирроз печени необратим, но, как показывают наблюдения за больными с гемохроматозом и болезнью Вильсона, при лечении фиброз может подвергаться обратному развитию, так что концепция о необратимости цирроза печени не доказана.

Цирроз печени не всегда прогрессирует, лечение может остановить его дальнейшее развитие.

Разработка методов трансплантации печени повысила требования к прогнозированию течения цирроза: чтобы вовремя направлять больного на операцию, необходимо знать по возможности точный прогноз.

Прогностическая система критериев Чайлда (группы А, В и С) учитывает наличие желтухи, асцита, энцефалопатии, уровень альбумина в сыворотке и качество питания. Она позволяет составить довольно точный краткосрочный прогноз. В модифицированной прогностической системе Чайлда-Пью вместо качества питания учитывают уровень протромбина и степень выраженности перечисленных признаковв баллах. Исходя из суммарного количества баллов, больных относят к одной из групп: А, В или С, однако данные литературы неоднозначны, так как оценка признаков в баллах носит произвольный характер.

Прогностический индекс рассчитывают на основе регрессионной модели пропорционального риска Кокса. На неблагоприятный прогноз указывают увеличение протромбинового времени, значительный асцит, желудочно-кишечные кровотечения, пожилой возраст, ежедневный приём большого количества алкоголя, высокий уровень билирубина и высокая активность щелочной фосфатазы, низкий уровень альбумина и плохое питание.

В крупном исследовании, проведённом в Южной Италии, частота декомпенсации у больных циррозом печени составила 10% в год. Первым проявлением декомпенсации обычно был асцит. При декомпенсации цирроза 6-летняя выживаемость больных оказалась равной 21%. Значимыми признаками повышенного риска смерти были пожилой возраст, принадлежность к мужскому полу, энцефалопатия, кровотечение, варикозное расширение вен пищевода, увеличение протромбинового времени, носительство HBsAg и, конечно, гепатоцеллюлярная карцинома.

После первого эпизода спонтанного бактериального перитонита выживаемость больных циррозом печени в течение года составляет 30-45%. Изучение показателей функции печени обычно не даёт дополнительной прогностической информации по сравнению с системой критериев Чайлда, хотя показано, что дыхательная проба с аминопирином имеет значение для больных с алкогольным циррозом печени, принадлежащих к прогностическим группам А и В по Чайлду.

Прогностическое значение отдельных факторов:

  1. Этиология цирроза. При алкогольном циррозе полное воздержание от употребления спиртных напитков обеспечивает лучший прогноз, чем при криптогенном циррозе.
  2. Если причиной декомпенсации послужило кровотечение, инфекция или употребление алкоголя, прогноз лучше, чем при спонтанной декомпенсации, потому что действие провоцирующего фактора можно устранить.
  3. Эффективность лечения. Если через 1 мес от начала лечения в стационарных условиях улучшение не наступает, прогноз неблагоприятный.
  4. Желтуха, особенно стойкая, - неблагоприятный прогностический признак.
  5. Неврологические осложнения. Значение этих осложнений зависит от характера их появления. Так, неврологические расстройства, развившиеся на фоне прогрессирующей печёночно-клеточной недостаточности, указывают на плохой прогноз, в то время как расстройства, развивающиеся медленно и связанные с портосистемным шунтированием, легко поддаются коррекции ограничением белков в пище.
  6. Асцит ухудшает прогноз, особенно если для его лечения требуются большие дозы диуретиков.
  7. Размер печени. Чем больше размер печени, тем лучше прогноз, поскольку при этом сохраняется большее количество функционирующих клеток.
  8. Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода. Наряду с оценкой функции гепатоцитов необходимо определять выраженность портальной гипертензии. Если функция гепатоцитов сохранена, больной сможет удовлетворительно перенести кровотечение; если функция нарушена, возможно развитие печёночной комы с летальным исходом.
  9. Биохимические показатели. При уровне альбумина в сыворотке ниже 2,5 г% прогноз неблагоприятный. Гипонатриемия ниже 120 ммоль/л, если она не связана с приёмом диуретиков, также свидетельствует о плохом прогнозе. Активность трансаминаз и уровень глобулинов в сыворотке не имеют прогностического значения.
  10. Стойкая гипопротромбинемия, сопровождающаяся спонтанным образованием гематом и кровоподтёков, является плохим прогностическим признаком.
  11. Стойкая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 100 мм рт.ст.) - плохой прогностический признак.
  12. Гистологические изменения печени. Биопсия позволяет оценить выраженность некроза и воспалительной инфильтрации. При жировой инфильтрации печени лечение обычно эффективно.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.




Новейшие исследования по теме Цирроз печени
Группа ученых из России, которые на протяжении долгого времени занимались разработкой нового лекарственного препарата для излечения токсического цирроза печени, занялась исследованием побочного эффекта данного лекарства.

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.