^

Здоровье

A
A
A

Что провоцирует гепатоцеллюлярная карцинома?

 

Известно множество канцерогенов, которые могут вызывать в эксперименте опухоли у животных, однако их роль в развитии опухолей у человека не установлена. К таким канцерогенам относятся бета-диметиламиноазобензол (жёлтая краска), нитрозамины, афлатоксин и алкалоиды крестовника.

Процесс канцерогенеза с момента инициации до прогрессии и развития клинических проявлений имеет много стадий. Канцероген связывается с ДНК ковалентными связями. Развитие рака зависит от способности клеток хозяина к репарации ДНК или от толерантности к канцерогенезу.

Связь с циррозом печени

Цирроз независимо от этиологии может рассматриваться как предраковое состояние. Узловая гиперплазия при этом прогрессирует в рак. Дисплазия гепатоцитов, которая проявляется увеличением их размеров, ядерным полиморфизмом и наличием многоядерных клеток, поражает группы клеток или целые узлы и может представлять собой промежуточную стадию развития опухоли. Дисплазию обнаруживают у 60% больных с гепатоцеллюлярной карциномой на фоне цирроза печени и лишь у 10% больных с гепатоцеллюлярной карциномой без цирроза. При циррозе с высокой пролиферативной активностью гепатоцитов отмечается более высокий риск развития рака печени. Кроме того, канцерогенез может быть связан с генетическим дефектом определённого клона клеток.

Первичные опухоли печени

 

Доброкачественные

Злокачественные

Гепатоцеллюлярные

Аденома

Гепатоцеллюялярная карцинома

Фиброламеллярная карцинома

Гепатобластома

Билиарные

Аденома

Цистаденома

Папилломатоз

Холангиокарцинома

Смешанная гепатохолангиоцеллюлярная карцинома

Цистаденокарцинома

Мезодермальные

Гемангиома

Ангиосаркома (гемангиоэндотелиома) Эпителиоидная гемангиоэндотелиома

Саркома

Прочие

Мезенхимальная гамартома

Липома

Фиброма

 

Распространённость первичного рака печени в мире

Географическая зона

Частота на 100000 мужчин в год

Группа 1

 

Мозамбик

98,2

Китай

17,0

Южная Африка

14,2

Гавайи

7,2

Нигерия

5,9

Сингапур

5,5

Уганда

5,5

Группа 2

 

Япония

4,6

Дания

3,4

Группа 3

 

Англия и Уэльс

3,0

США

2,7

Чили

2,6

Швеция

2,6

Исландия

2,5

Ямайка

2,3

Пуэрто-Рико

2,1

Колумбия

2,0

Югославия

1,9

В одном из исследований, включавшем 1073 больных с гепатоцеллюлярной карциномой, у 658 (61,3%) был выявлен также цирроз печени. Однако у 30% больных африканцев с гепатоцеллюлярной карциномой, ассоциированной с гепатитом В, цирроз печени отсутствовал. В Великобритании приблизительно у 30% больных гепатоцеллюлярной карциномой протекала без цирроза; продолжительность жизни в этой группе больных была сравнительно высокой.

Имеются значительные географические различия в частоте рака среди больных циррозом печени. Особенно высока частота этого сочетания в Южной Африке и Индонезии, где рак развивается более чем у 30% больных циррозом печени, в то время как в Индии, Великобритании и Северной Америке частота сочетания цирроза и рака печени составляет приблизительно 10-20%.

Связь с вирусами

При вирусном поражении печени гепатоцеллюлярная карцинома развивается на фоне хронического гепатита и цирроза. Почти у всех больных с вирусассоциированной гепатоцеллюлярной карциномой имеется сопутствующий цирроз. Некроз и усиленная митотическая активность гепатоцитов способствуют развитию узлов регенерации, что при определённых условиях приводит к дисплазии гепатоцитов и развитию рака. Хотя в большинстве случаев раку предшествуют узловая регенерация и цирроз, опухоль может возникнуть и без сопутствующего цирроза. В таких случаях по аналогии с хроническим гепатитом сурков (вызываемым близким к вирусу гепатита В представителем семейства гепаднавирусов) необходимым условием развития рака являются некроз и воспаление.

Связь с вирусом гепатита В

По данным мировой статистики, распространённость носительства HBV коррелирует с заболеваемостью гепатоцеллюлярной карциномой. Наибольшая частота развития гепатоцеллюлярной карциномы отмечается в странах с наибольшим количеством носителей HBV. Показано, что риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы у носителей HBV выше, чем в популяции. В развитии гепатоцеллюлярной карциномы доказана этиологическая роль и других представителей семейства гепаднавирусов, например вируса гепатита сурков. В ткани гепатоцеллюлярна карцинома обнаруживается HBV-ДНК.

Канцерогенез - многостадийный процесс, в котором играет роль как вирус, так и организм хозяина. Конечный результат этого процесса - дезорганизация и перестройка ДНК гепатоцитов. При гепатите В вирус интегрируется в хромосомную ДНК хозяина, однако молекулярный механизм канцерогенного эффекта HBV остаётся неясным. Интеграция сопровождается хромосомными делециями и транслокациями, которые влияют на рост и дифференцировку клеток (инсерционный мутагенез). Однако делеции не соответствуют участкам встраивания вирусной ДНК, а в 15% случаев рака последовательности вирусного генома в опухолевой ткани не обнаруживаются. Показано, что встраивание HBV-ДНК в геном хозяина не сопровождается ни повышенной экспрессией какого-либо определённого протоонкогена, ни делециями специфического участка генома, несущего потенциальный антионкоген. Характер интеграции в геном клеток хозяина непостоянен, и вирусный геном у разных больных может интегрироваться в различные участки ДНК опухолевых клеток.

Х-антиген HBV считается трансактиватором, повышающим скорость транскрипции онкогенов.

Пре-S-белок оболочки HBV может накапливаться в достаточных для развития опухоли токсических количествах. Повышенное образование пре-S-белка HBV у трансгенных мышей приводит к тяжёлому воспалению печени и регенерации с последующим развитием опухолей. Нарушенная регуляция экспрессии белков оболочки HBV может быть следствием интеграции в ДНК клеток хозяина.

Интеграция HBV-ДНК приводит к транслокации генов-супрессоров опухоли на хромосоме 17. Таким образом, гены супрессии опухоли, например онкоген р53 на хромосоме 17, могут играть важную роль в HBV-зависимом гепатоканцерогенезе. Трансформирующий фактор роста а (ТФР-а) усиленно экспрессируется у 80% больных с гепатоцеллюлярной карциномой. Возможно, он играет роль кофактора. Гистохимические исследования показывают, что ТФР-а локализуется в тех же гепатоцитах, что и HBsAg, но отсутствует в опухолевых клетках.

Наибольшее значение в качестве предракового состояния имеет хронический гепатит В с исходом в цирроз. HBV приводит к развитию рака посредством интеграции, трансактивации, мутаций генов супрессии опухолей и повышения уровня ТФР-а.

У носителей HBsAg, инфицированных HDV, гепатоцеллюлярная карцинома встречается реже, возможно, вследствие подавляющего действия на HDV.

Связь с вирусом гепатита С

Имеется чёткая зависимость между частотой инфицирования HCV и распространённостью гепатоцеллюлярной карциномы. В Японии у большинства больных с гепатоцеллюлярной карциномой в сыворотке выявляют анти-НСV-антитела и приблизительно в половине случаев имеются сведения о гемотрансфузиях в анамнезе . Чёткая корреляция между частотой выявления гепатоцеллюлярной карциномы и HCV наблюдается также в Италии, Испании, Южной Африке и США. Значение HCV в развитии гепатоцеллюлярной карциномы невелико в регионах, эндемичных по HBV-инфекции, например в Гонконге . На результаты эпидемиологических исследований повлияло внедрение в практику более точных, чем тесты I поколения, методов диагностики HCV-инфекции. Так, частота HCV-инфекции при гепатоцеллюлярной карциноме в Южной Африке составляла не 46,1%, а 19,5%. В США у 43% больных с гепатоцеллюлярной карциномой (HBsAg-отрицательных) выявляют анти-HCV с помощью тест-систем II поколения или HCV-РНК в сыворотке крови и печени. HCV, по-видимому, играет более важную этиологическую роль в развитии гепатоцеллюлярной карциномы, чем HBV. Частота гепатоцеллюлярной карциномы среди больных с анти-HCV в 4 раза выше, чем у носителей HBsAg. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы при HCV-инфекции не зависит от генотипа вируса.

Низкая частота гепатоцеллюлярной карциномы, обусловленной HCV, в США по сравнению с Японией связана с возрастом больных. Гепатоцеллюлярная карцинома развивается лишь через 10-29 лет после инфицирования. В Японии HCV-инфицирование происходило, вероятно, преимущественно в раннем детском возрасте при инъекциях с использованием нестерильных шприцев. Американцы же инфицировались главным образом во взрослом возрасте (наркомания, гемотрансфузия), и гепатоцеллюлярная карцинома не успевала развиться на протяжении их жизни.

В отличие от HBV HCV является РНК-содержащим вирусом, не имеет фермента обратной транскриптазы и не способен интегрироваться в геном клеток хозяина. Процесс развития гепатоцеллюлярной карциномы неясен; по-видимому, он происходит на фоне цирротической трансформации печени. Однако в опухоли и окружающей печёночной ткани этих больных можно обнаружить геном HCV.

Возможно взаимодействие HBV и HCV в развитии гепатоцеллюлярной карциномы, так как у больных с ко-инфекцией HCV и HBV (HBsAg-положительных) гепатоцеллюлярная карцинома развивается чаще, чем у больных с наличием только анти-HCV.

Носители HCV, так же как и носители HBV, должны регулярно обследоваться на наличие гепатоцеллюлярной карциномы с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) и определения уровня альфа-фетопротеина (альфа-ФП) в сыворотке крови.

Связь с употреблением алкоголя

В Северной Европе и Северной Америке риск развития первичной гепатоцеллюлярной карциномы в 4 раза выше среди больных алкоголизмом, особенно пожилого возраста. У них всегда обнаруживаются признаки цирроза, а алкоголь сам по себе не является печёночным канцерогеном.

Алкоголь может быть коканцерогеном HBV. У больных с алкогольным циррозом, осложнённым гепатоцеллюлярной карциномой, часто выявляют маркёры гепатита В. Стимулируемая алкоголем индукция ферментов может усиливать превращение коканцерогенов в канцерогены. Алкоголь также может стимулировать канцерогенез вследствие угнетения иммунитета. Алкоголь замедляет алкилирование ДНК, опосредуемое канцерогенами.

При гепатоцеллюлярной карциноме у больных с алкогольным циррозом иногда обнаруживают встроенную в ДНК перерождённых гепатоцитов HBV-ДНК. Однако гепатоцеллюлярная карцинома может развиваться у страдающих алкоголизмом и при отсутствии HBV-инфекции (текущей или перенесённой ранее).

Микотоксины

Наибольшее значение из микотоксинов имеет афлатоксин, вырабатываемый плесневым грибком Aspergillus flavis. Он даёт выраженный канцерогенный эффект у радужной форели, мышей, морских свинок и обезьян. Имеются межвидовые различия в чувствительности к канцерогенному действию афлатоксина. Афлатоксин и другие токсичные вещества, содержащиеся в плесени, легко могут попасть в продукты питания, в частности в земляные орехи (арахис) и зерновые культуры, особенно при их хранении в тропических условиях.

В различных районах Африки отмечена положительная корреляция между содержанием в пище афлатоксина и частотой возникновения гепатоцеллюлярной карциномы. Афлатоксин может действовать как коканцероген при вирусном гепатите В.

Исследования, проведённые в Мозамбике, Южной Африке и Китае, выявили мутации р53 - гена супрессии опухолей, что было связано с повышенным содержанием афлатоксина в пищевых продуктах. В Великобритании, где вероятность попадания афлатоксина в продукты низка, у больных со злокачественными опухолями печени эти мутации встречались редко.

Расовая принадлежность и пол

Доказательств роли генетической предрасположенности к развитию гепатоцеллюлярной карциномы нет.

Во всем мире гепатоцеллюлярная карцинома встречается у мужчин в 3 раза чаще, чем у женщин. Это можно отчасти объяснить большей частотой носительства HBV у мужчин. Возможно усиление экспрессии рецепторов андрогенов и подавление рецепторов эстрогенов на опухолевых клетках. Биологическое значение этого явления неизвестно.

Роль других факторов

Гепатоцеллюлярная карцинома редко осложняет течение аутоиммунного хронического гепатита и цирроза печени.

Потребление афлатоксина и частота гепатоцеллюлярной карциномы

Страна

Местность

Потребление афлатоксина, нг/кг в сутки

Частота ГЦК на 100 тыс. человек в год

Кения

Высокогорье

3,5

1,2

Таиланд

Город Сонкла

5,0

2,0

Свазиленд

Степь (высоко над уровнем моря)

5,1

2,2

Кения

Горы средней высоты

5.9

2,5

Свазиленд

Степь (средняя высота над уровнем моря)

8,9

3,8

Кения

Низкие горы

10,0

4,0

Свазиленд

Возвышенность Лебомбо

15,4

4,3

Таиланд

Город Ратбури

45,6

6,0

Свазиленд

Степь (низко над уровнем моря)

43,1

9,2

Мозамбик

Город Иньямбане

222,4

13,0

При болезни Вильсона и первичном билиарном циррозе гепатоцеллюлярная карцинома наблюдается также очень редко.

Гепатоцеллюлярная карцинома - частая причина смерти больных с гемохроматозом. Она часто встречается при дефиците альфа1-антитрипсина, гликогенозе типа I и поздней кожной порфирии.

Гепатоцеллюлярная карцинома может быть осложнением массивной иммунодепрессивной терапии у больных с трансплантированной почкой.

Клонорхоз может осложниться гепатоцеллюлярной карциномой и холангиоцеллюлярной карциномой.

Связь между шистосомозом и раком печени не установлена.

В Африке и Японии гепатоцеллюлярная карцинома сочетается с мембранозной обструкцией нижней полой вены.

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи





Новейшие исследования по теме Что провоцирует гепатоцеллюлярная карцинома?

При заболевании раком довольно тяжело делать точные прогнозы, но современная медицина смогла добиться заметных результатов в лечении некоторых видов рака.
В Соединенных штатах группа ученых нашла новый метод, который позволяет бороться с раковыми клетками.

Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.