Болезнь Паркинсона - Причины и патогенез

Патогенез болезни Паркинсона

Патоморфологической основой болезни Паркинсона является снижение численности дофамин-продуцирующих нейронов черной субстанции и, в меньшей степени, вентральной покрышки. Прежде чем эти нейроны погибнут, в них образуются эозинофильные цитоплазматические включения, называемые тельцами Леви. Утрата более чем 80% пигментированных дофаминергических нейронов черной субстанции приводит к значительному снижению численности пресинаптических дофаминергических окончаний и, соответственно, зон обратного захвата дофамина и снижению активности тирозингидроксилазы, а также снижению содержания дофамина в скорлупе. В меньшей степени лишаются дофаминергической иннервации хвостатое ядро, прилежащее ядро, лобная кора, которые получают иннервацию преимущественно от вентральной покрышки. Уровень метаболитов дофамина, таких как гомованильная кислота или дигидроксифенилацетат, снижается в меньшей степени, чем уровень самого дофамина, что указывает на усиление кругооборота дофамина и повышение активности оставшихся дофаминергических окончаний. Посмертные исследования показали, что число дофаминовых D1- и D2-рецепторов у нелеченных больных с болезнью Паркинсона повышено. Однако у больных, подвергшихся лечению, подобных изменений не обнаруживается либо из-за длительной лекарственной стимуляции этих рецепторов, либо из-за вторичных изменений постсинаптических стриарных нейронов. [20]

Из-за снижения выделения дофамина ослабляется опосредованное В2-рецепторами торможение стриатума, что приводит к гиперакгивности непрямого пути. Одновременно ослабляется опосредованная D1-рецепторами стимуляция стриатума, что приводит к снижению активности прямого пути. Согласно этой модели, у больных с болезнью Паркинсона возникают трудности при выполнении заданий, связанных с реализацией последовательных движений, - вследствие снижения функции прямого пути, а также возникает избыточное торможение сопутствующих движений, приводящее к олигокинезии и брадикинезии, - вследствие повышенной активности непрямого пути.

При болезни Паркинсона снижается численность и норадренергических нейронов в голубом пятне, а затем и норадренергических окончаний в передних отделах мозга. У животных с экспериментальным паркинсонизмом выявлен повышенный кругооборот ацетилхолина в головном мозге, однако эти изменения не были подтверждены при исследовании больных паркинсонизмом. У больных с болезнью Паркинсона антагонисты мускариновых холинорецепторов (холинолитики) уменьшают выраженность симптомов, особенно тремора.

У нелеченных лабораторных животных с экспериментальным паркинсонизмом отмечено снижение численности ГАМК-рецепторов в наружном сегменте бледного шара и ее повышение во внутреннем сегменте бледного шара и черной субстанции. Эти данные соответствуют предположениям о гиперактивности непрямого пути и гипоакгивности прямого пути при болезни Паркинсона. Агонисты ГАМК-рецепторов могут оказывать благоприятное действие при болезни Паркинсона, ослабляя вызываемое стрессом усиление симптомов. При исследовании головного мозга у больных с болезнью Паркинсона отмечено снижение концентрации серотонина, но нет убедительных доказательств снижения численности нейронов ядер шва. У больных болезнью Паркинсона, страдающих депрессией, содержание серотонинергических маркеров в цереброспинальной жидкости ниже, чем у больных без депрессии. Поэтому антидепрессанты, воздействующие на серотонинергическую систему, часто используются для лечения аффективных расстройств при болезни Паркинсона. [21]

В стриатуме обнаружена высокая концентрация энкефалина и динорфина. Первый преимущественно сконцентрирован в ГАМК-ергических проекционных нейронах непрямого пути, второй - в ГАМК-ергических нейронах прямого пути. Хотя в бледном шаре и черной субстанции выявлена высокая концентрация опиоидныхи каннабиноидных рецепторов, практически не проводились исследования эффективности опиоидов и каннабиноидов при паркинсонизме.

Хотя глутамат, субстанция Р, нейротензин, соматостатин, холецистокинин также могут быть вовлечены в патогенез болезни Паркинсона, в настоящее время нет средств, которые бы селективно влияли на эти системы. [22] С теоретической точки зрения, торможение глугаматергической передачи в кортикостриарных или субталамопаллидарных путях может быть эффективно при болезни Паркинсона. Однако в настоящее время проводятся клинические исследования, проверяющие эту гипотезу. [23]

Избирательная чувствительность. Гибель дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона может быть связана с несколькими факторами. Во-первых, с возрастным снижением численности дофаминергических клеток. Как посмертные патоморфологические исследования, так и данные позитронно-эмиссионной томографии показывают, что у человека с возрастом происходит естественная убыль дофаминергических нейронов и их окончаний. Этот феномен в сочетании с действием генетических и внешних факторов может объяснить повышение заболеваемости болезнью Паркинсона с возрастом. Возможно, что у некоторых лиц с рождения отмечается более низкое количество дофаминергических нейронов. Соответственно, можно предположить, что даже в результате нормального старения численность нейронов опустится ниже порогового значения, вызывающего развитие симптомов. У других действуют генетические факторы, которые ускоряют возрастную гибель нейронов. Отмечено, что у больных, которые в молодые годы испытали действие некоторых токсинов или инфекционных агентов, снижающих численность дофаминергических нейронов, с возрастом возможно усиление симптомов, вероятно, в результате «наложения» процесса возрастной гибели нейронов. [24]

Только у небольшой части больных с болезнью Паркинсона заболевание имеет семейный характер, при этом генетический дефект может наследоваться по аутосомно-доминантному типу или передаваться с митохондриальным геномом от матери. В нескольких семьях с аутосомно-доминантным типом наследования паркинсонизма выявлена мутация в гене альфа-синуклеина. В последующем было обнаружено, что альфа-синуклеин - основной компонент телец Леви. В связи с этим предполагают, что накопление и патологическая агрегация альфа-синуклеина может быть ключевым фактором, ведущим к гибели клетки через стимуляцию механизмов программированного клеточного самоубийства (апоптоза). При этом накопление альфа-синуклеина может быть связано с генетически детерминированными изменениями в его структуре, посттрансляционными патологическими изменениями его конформации или нарушением функции систем, предотвращающих накопление белков в клетке и обеспечивающих их метаболическую деградацию. У значительной части больных с болезнью Паркинсона выявляется митохондриальная дисфункция, которая может способствовать повышенному образованию свободных радикалов, являющихся побочным продуктом неэффективного энергетического метаболизма. В черной субстанции в норме обнаруживается высокая концентрация антиоксидантных веществ («чистильщиков» свободных радикалов), таких как глутатион и каталаза, однако при болезни Паркинсона их содержание в мозге значительно снижается. Возможно, что нарушение баланса образования и обезвреживания свободных радикалов играет важную роль в патогенезе этого заболевания. [25]

Экзогенные факторы. Пандемия гриппа, вспыхнувшая после Первой мировой войны, сопровождалась редкими случаями энцефалита Экономо. У этих больных развивался острый паркинсонический синдром, который часто сопровождался дополнительными проявлениями, такими как окулогирные кризы. У других больных аналогичные проявления развивались спустя месяцы или годы после острой фазы заболевания. При патоморфологическом исследовании головного мозга у больных с постэнцефалитическим паркинсонизмом выявлялись нейрофибриллярные клубочки в черной субстанции, а не тельца Леви, характерные для болезни Паркинсона. Предполагают, что возбудителем заболевания был вирус, который мог проникать в нейроны черной субстанции и приводить к их деструкции, вызывая синдром паркинсонизма немедленно либо отсроченно. Этот вирус был причиной значительного числа случаев паркинсонизма начиная с 1930-х годов. В последующем были описаны случаи паркинсонизма, вызванные энцефалитами другой этиологии. [26]