^

Здоровье

A
A
A

Болезнь Гентингтона

 

Болезнь Гентингтона - аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется начинающимися в среднем возрасте прогрессирующим нарушением когнитивных функций, непроизвольными движениями и нарушением координации движений. Диагноз подтверждают генетическим тестированием. Лечение преимущественно симптоматическое. Кровным родственникам можно рекомендовать пройти генетическое тестирование. Джордж Гентингтон первым описал это состояние в 1872 году, изучив семейный случай заболевания у жителей Лонг-Айленда.

Распространенность болезни Гентингтона составляет примерно 10 случаев на 100 000 населения, и, с учетом его позднего начала, примерно 30 человек из 100 000 имеют 50% риск заболеть им в течение своей жизни. Хотя чаще всего заболевание проявляется в возрасте 35-40 лет, возрастной диапазон его начала довольно широк: наиболее раннее начало отмечено в возрасте 3 лет, а наиболее позднее - в 90 лет. Хотя первоначально считали, что для заболевания характерна 100% пенетрантность, в настоящее время полагают, что это не всегда так. У лиц, унаследовавших ген заболевания от отца, заболевание в среднем проявляется на 3 года раньше, чем утех, кто унаследовал патологический ген от матери. При этом примерно у 80% больных, унаследовавших патологический ген от отца, заболевание проявляется до 20 лет. Феномен более раннего проявления генетического дефекта у потомства называется антиципацией.

Что вызывает болезнь Хантингтона?

Болезнь Хантингтона не имеет тендерных предпочтений. Показана атрофия хвостатого ядра, где дегенерируют мелкие нейроны и падает уровень нейромедиаторов - гаммааминомасляной кислоты (ГАМК) и вещества Р.

За развитие болезни Хантингтона отвечает мутантный ген с увеличенным числом («экспансией») ДНКпоследовательностей CAG (цистеин - аланин - глицин), кодирующих аминокислоту глутамин. Продукт этого гена - крупный белок гентингтин - содержит избыточное количество полиглутаминовых остатков, что и приводит к заболеванию по неизвестному механизму. Чем больше повторов CAG, тем раньше дебютирует болезнь и тем тяжелее ее течение. Из поколения в поколение число повторов может нарастать, что со временем приводит к усугублению семейного фенотипа.

Несмотря на значительный интерес к генетическим и биохимическим изменениям при болезни Паркинсона, поиски гена заболевания были безуспешными вплоть до конца 1970-х годов. В это время Нэнси Векслер (N. Wexler) и Аллан Тобин (A. Tobin) организовали рабочее совещание при спонсорстве Фонда наследственных заболеваний с тем, чтобы обсудить стратегию поиска гена болезни Гентингтона. Дэвид Хаусман (D. Housman), Дэвид Ботстейн (D. Вotstein) и Рей Уайт (R. White), принявшие участие в совещании, высказали предположение, что недавно разработанные методики рекомбинации ДНК, могут помочь в достижении этой цели. Ключевой задачей в разрабатываемом проекте был поиск крупной семьи, члены которой страдали болезнью Гентингтона во многих поколениях, - для получения образцов ДНК. В 1979 году был запущен совместный проект ученых Венесуэлы и США, предусматривавший обследование большой семьи с болезнью Гентингтона, проживавшей на побережье Лейк-Марачейбо (Венесуэла). В 1983 г. ген болезни Гентингтона был локализован на конце короткого плеча 4-й хромосомы (Gusellaetal., 1983), а десятилетием позже был выявлено, что мутация этого гена заключается в увеличении числа повторов тринуклеотида цитозин-аденин-гуанин (ЦАГ) (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). Методология, разработанная этой научной группой, в настоящее время считается стандартной для позиционного клонирования новых генов.

В то время как ген «дикого типа» имеет «растяжку» в 10-28 повторов ЦАГ, у мутантной формы гена, вызывающей болезнь Гентингтона, «растяжка» увеличена от 39 до более чем 100 повторов ЦАГ. Выявление экспансии тринуклеотидных повторов позволило объяснить многие клинические особенности заболевания. В частности, была выявлена обратная корреляция между возрастом начала и длиной участка с повторяющимися тринуклеотидами. Антиципация при наследовании по отцовской линии можно объяснить тем фактом, что увеличение числа повторов часто возникает у мужчин в период сперматогенеза. Анализ новых мутаций показал, что они обычно возникают, когда у одного из родителей, обычно отца, число повторов ЦАГ было выше 28; в этом случае в следующем поколении число этих повторов увеличивалась. В настоящее время установлено, что если число повторов не более 28, то оно стабильно передается из поколения в поколение. Если число повторов составляет от 29 до 35, то симптомы при болезни Гентингтона не проявляются, но при передаче потомству длина этого участка может увеличиваться. Если число повторов составляет от 36 до 39, то в некоторых случаях (но не всегда) заболевание может проявляться клинически (неполная пенетрантность), а при передаче потомству возможно увеличение числа тринуклеотидных повторов. Если численность повторов превышает 40, то заболевание возникает практически во всех случаях, а при передаче потомству возможна дальнейшая экспансия повторов. Причины увеличения числа повторов остаются неизвестными.

Патоморфология болезни Гентингтона

Болезнь Гентингтона характеризуется гибелью нейронов преимущественно в хвостатом ядре и скорлупе, в некоторой степени также в коре и других структурах головного мозга. Общий вес мозга при болезни Гентингтона снижается не только за счет снижения численности нейронов, но вследствие утраты белого вещества. В коре больших полушарий в наибольшей степени поражаются клетки в слоях V и VI. Выраженность микро- и макроскопических дегенеративных изменений (с коррекцией на возраст к моменту смерти) коррелирует с числом повторов ЦАГ. Детальный патоморфологический анализ изменений нескольких сотен случаев болезни Гентингтона показал, что дегенерация стриатума начинается с дорсомедиальной части хвостатого ядра и дорсолатеральной части скорлупы, а затем распространяется в вентральном направлении. Различные группы нейронов хвостатого ядра и скорлупы страдают не в одинаковой степени. Вставочные нейроны в стриатуме остаются относительно сохранными, но избирательно поражаются некоторые проекционные нейроны. При ювенильной форме болезни Гентингтона патоморфологические изменения в стриатуме более выражены и имеют более распространенный характер, вовлекая кору больших полушарий, мозжечок, таламус, бледный шар.

Нейрохимические изменения при болезни Гентингтона

ГАМК. При нейрохимическом исследовании мозга у больных с болезнью Гентингтона выявлено значительное снижение концентрации ГАМК в стриатуме. Последующие исследования подтвердили, что при болезни Гентингтона снижается численность ГАМКергических нейронов, и показали, что концентрация ГАМК снижена не только в стриатуме, но и в его проекционных зонах - наружном и внутреннем сегментах бледного шара, а также черной субстанции. В мозге при болезни Гентингтона обнаружено также изменение ГАМК-рецепторов с помощью исследований связывания рецепторов и гибридизации in situ мРНК Число ГАМК-рецепторов оказалось умеренно сниженным в хвостатом ядре и скорлупе, но повышено в ретикулярной части черной субстанции и наружном сегменте бледного шара, что, вероятно, объясняется денервационной гиперчувствительностью.

Ацетилхолин. Ацетилхолин используют в качестве нейромедиатора крупные нешипо-видные вставочные нейроны в полосатом теле. В ранних посмертных исследованиях у больных с болезнью Гентингтона было выявлено снижение активности холинацетылтрансферазы (ХАТ) в стриатуме, что могло свидетельствовать об утрате холинергических нейронов. Однако в сравнении со значительным снижением численности ГАМКергических нейронов, холинергические вставочные нейроны остаются относительно сохранными. Следовательно, плотность ацетилхолинэстераза-позитивных нейронов и активность ХАТ в полосатом теле на самом деле относительно повышены, в сравнении с контролем, уравненным по возрасту.

Субстанция Р. Субстанция Р содержится во многих средних шиловидных нейронах полосатого тела, которые преимущественно проецируются на внутренний сегмент бледного шара и черную субстанцию и обычно содержат также динорфин и ГАМК. Уровень субстанции Р в стриатуме и ретикулярной части черной субстанции при болезни Гентингтона снижен. На терминальной стадии заболевания с помощью иммуногистохимических исследований выявлено значительное снижение численности нейронов, содержащих субстанцию Р. На более ранних стадиях нейроны, содержащие субстанцию Р и проецирующиеся на внутренний сегмент бледного шара, относительно сохранны, по сравнению с нейронами, проецирующимися на ретикулярную часть черной субстанции.

Опиоидные пептиды. Энкефалин содержится в средних шиловидных проекционных ГАМКергических нейронах непрямого пути, проецирующихся на наружный сегмент бледного шара и несущих на себе D2-рецепторы. С помощью иммуногистохимических исследований было показано, что на ранней стадии болезни Гентингтона происходит утрата энкефалин-содержащих нейронов, проецирующихся на наружный сегмент бледного шара. Эти клетки, по-видимому, гибнут раньше, чем клетки, содержащие субстанцию Р и проецирующиеся на внутренний сегмент бледного шара.

Катехоламины. Нейроны, содержащие биогенные амины (дофамин, серотонин) и проецирующиеся на полосатое тело, расположены в компактной части черной субстанции, вентральной покрышке и ядрах шва. В то время как норадренергические проекции в полосатое тело человека минимальны, уровни серотонина и дофамина (в пересчете на грамм ткани) в стриатуме оказываются повышенными, что свидетельствует о сохранности этих афферентных проекций на фоне выраженной утраты собственных нейронов стриатума. Дофаминергические нейроны черной субстанции остаются сохранными как при классической, так и при ювенильной формах болезни Гентингтона.

Соматостатин/нейропептид Y и синтетаза оксида азота. Измерение уровня соматостатина и нейропептида Y в стриатуме при болезни Гентингтона выявило их 4-5-кратное увеличение, по сравнению с нормальными тканями. С помощью иммуногистохимических исследований констатирована абсолютная сохранность вставочных нейронов стриатума, содержащих нейропептид Y, соматостатин и синтетазу оксида азота. Таким образом, эти нейроны резистентны к патологическому процессу.

Возбуждающие аминокислоты. Высказывалось предположение, что селективная гибель клеток при болезни Гентингтона связана с индуцированным глутаматом нейротоксическим эффектом. Уровни глутамата и хинолиновой кислоты (эндогенный нейротоксин, представляющий собой побочный продукт метаболизма серотонина и являющийся агонистом глугаматных рецпторов) в стриатуме при болезни Гентингтона изменены незначительно, однако недавнее исследование с помощью МР-спектроскопии выявило in vivo повышение уровня глутамата. Уровень глиального фермента, ответственного за синтез хинолиновой кислоты, в стриатуме при болезни Гентингтона увеличен по сравнению с нормой примерно в 5 раз, в то время как активность фермента, обеспечивающего деградацию хинолиновой кислоты, повышена при болезни Гентингтона только на 20-50%. Таким образом, синтез хинолиновой кислоты при болезни Гентингтона может быть повышен.

Исследования рецепторов возбуждающих аминокислот (ВАК) при болезни Гентингтона выявили значительное снижение численности NMDA-, АМРА-, каинатных и метаботропных глугаматных рецепторов в стриатуме, а также АМРА- и каинатных рецепторов в коре больших полушарий. На поздней стадии болезни Гентингтона NMDA-рецепторы практически отсутствовали, на предклинической и ранней стадии отмечалось значительное снижение численности этих рецепторов.

Избирательная чувствительность. При болезни Гентингтона избирательно гибнут определенные типы стриарных клеток. Средние шиловидные нейроны, проецирующиеся на наружный сегмент бледного шара и содержащие ГАМК и энкефалин, гибнут уже на очень ранней стадии заболевания, так же, как и нейроны, содержащие ГАМК и субстанцию Р и проецирующиеся на ретикулярную часть черной субстанции. Утрата нейронов, содержащих ГАМК и энкефалин и проецирующихся на наружный сегмент бледного шара, растормаживает эту структуру, что, в свою очередь, ведет к активному торможению субталамического ядра. Снижением активности субталамического ядра, по-видимому, можно объяснить хореиформные движения, возникающие при болезни Гентингтона. Давно известно, что очаговые поражения субталамического ядра могут быть причиной хореи. Утрата нейронов, содержащих ГАМК и субстанцию Р и проецирующихся на ретикулярную часть черной субстанции, вероятно, может быть причиной глазодвигательных нарушений, наблюдаемых при болезни Гентингтона. Этот путь в норме тормозит нейроны ретикулярной части черной субстанции, проецирующиеся на верхние бугорки четверохолмия, которые, в свою очередь, регулируют саккады. При ювенильной форме болезни Гентингтона пути, указанные выше, страдают более тяжело и, кроме того, рано утрачиваются стриарные проекции во внутренний сегмент бледного шара.

Белок гентингтин, кодируемый геном, мутация которого вызывает болезнь Гентингтона, выявляется в различных структурах головного мозга и других тканях. В норме гентингтин преимущественно обнаруживается в цитоплазме нейронов. Белок выявляется в большинстве нейронов мозга, но, как показывают последние данные, его содержание выше в матриксных, чем в стриосомных нейронах, а в проекционных нейронах выше, чем во вставочных нейронах. Таким образом, избирательная чувствительность нейронов коррелирует с содержанием в них гентингтина, который в норме представлен в определенных популяциях нейронов.

Как и в мозге больных с болезнью Гентингтона, у мышей, трансгенных по N-терминальному фрагменту гена болезни Гентингтона с увеличенным числом повторов, гентингтин образует плотные агрегаты в ядрах нейронов. Эти внутриядерные включения формируются в стриарных проекционных (но не во вставочных) нейронах. У трансгенных мышей включения образуются за несколько недель до появления симптомов. Эти данные свидетельствуют, что белок гентингтин, содержащий увеличенное число глутаминовых остатков, включение которых кодируют тринуклетидные повторы, или его фрагмент накапливается в ядре, в результате может страдать осуществляемый им контроль клеточных функций.

Симптомы болезни Гентингтона

Возраст, в котором появились первые симптомы, у больных с болезнью Гентингтона трудно определить с точностью, поскольку заболевание проявляется постепенно. Изменения личности и поведения, легкие расстройства координации могут возникать за много лет до появления более явных симптомов. К моменту установления диагноза у большинства больных обнаруживаются хореические движения, нарушение координации тонких движений и замедление генерации произвольных саккад. По мере прогрессирования заболевания нарушается способность организовывать свою деятельность, снижается память, затрудняется речь, нарастают глазодвигательные нарушения и нарушение выполнения координированных движений. Хотя на ранней стадии заболевания изменения мышечного и позы отсутствуют, по мене его прогрессирования возможно развитие дистонических поз, которые со временем могут превращаться в доминирующий симптом. На поздней стадии речь становится неразборчивой, значительно затрудняется глотание, ходьба становится невозможной. Болезнь Гентингтона обычно прогрессирует в течение 15-20 лет. В терминальной стадии больной беспомощен и нуждается в постоянном уходе. Летальный исход непосредственно связан не с первичным заболеванием, а с его осложнениями, например, с пневмонией.

Деменция при болезни Гентингтона

Код по МКБ-10

Р02.2. Деменция при болезни Гентингтона (G10). 

Деменция развивается как одно из проявлений системного дегенеративно-атрофического процесса с преимущественным поражением стриарной системы мозга и других подкоэковых ядер. Наследуется по аутосомно-доминантному

Как правило, болезнь манифестирует на третьем или четвертом десятилетии жизни хореоформными гиперкинезами (особенно в лице, руках, плечах, походке), изменениями личности (возбудимый, истерический и шизоидный типы личностных аномалий), психотическими расстройствами (особая депрессия с мрачностью, угрюмостью, дисфориями; параноидная настроенность).

Особое значение для диагностики имеет сочетание хореоформных гиперкинезов, деменции и наследственной отягощённости. Для данной деменции специфично следующее:

  • медленное прогрессирование (в среднем 10-15 лет): диссоциация между сохраняющейся способностью обсуживать себя и явной интеллектуальной несостоятельностью в ситуациях, требующих продуктивной умственной работы (понятийное мышление, усвоение нового);
  • выраженная неравномерность умственной работоспособности, в основе которой лежат грубые нарушения внимания и непостоянство установок больного («скачкообразное» мышление по аналогии с гиперкинезами);
  • нетипичность явных нарушений высших корковых функций;
  • обратная зависимость между нарастанием деменции и выраженностью психотических расстройств.

С учётом высокого удельного веса психотических (паранойяльного бреда ревности, преследования) и дисфорических расстройств в клинической картине болезни лечение проводят с помощью различных нейролептиков, блокирующих дофаминергические рецепторы (производные фенотиазина и бутирофенона), либо снижающих уровень допамина в тканях (резерпин).

Применяют галоперидол (2-20 мг/сут), тиаприд (100-600 мг/сут) не более трёх месяцев, тиоридазин (до 100 мг/сут), резерпин (0,25-2 мг/сут), антиконвульсант клоназепам (1,5-6 мг/сут). Указанные препараты способствуют уменьшению гиперкинезов, сглаживанию аффективной напряжённости, компенсации личностных расстройств.

В стационаре лечение психических нарушений проводят с учётом ведущего синдрома, возраста и общего состояния больного. При амбулаторном лечении принципы терапии те же (непрерывная поддерживающая терапия двигательных нарушений, периодическая смена препарата). Амбулаторно применяют более низкие дозы нейролептиков.

Реабилитационные мероприятия при деменции лёгкой и средней степени предусматривают терапию занятостью, психотерапию, когнитивный тренинг. Необходима работа с членами семьи, психологическая поддержка людей, осуществляющих уход за больным. Основной метод профилактики болезни - медико-генетическое консультирование ближайших родственников больного с направлением на анализ ДНК при решении вопроса о деторождении.

Прогноз в целом неблагоприятный. Течение болезни медленно прогрессирующее, болезнь приводит к смерти обычно через 10-15 лет.

Что беспокоит?

Диагностика болезни Гентингтона

Диагноз ставят на основании типичных симптомов, семейного анамнеза и данных генетического тестирования. Изза атрофии головки хвостатого ядра, МРТ и КГ в поздней стадии заболевания выявляют расширение желудочков мозга.

Лечение болезни Гентингтона

Лечение болезни Гентингтона симптоматическое. Хорею и тревожное возбуждение можно частично подавить нейролептиками (например, хлорпромазин 25-300 мг внутрь 3 раза/ день, галоперидол 5-45 мг внутрь 2 раза/день) или резерпином 0,1 мг внутрь 1 раз/день. Дозы увеличивают до максимально переносимых (до появления побочных эффектов, например сонливости, паркинсонизма; для резерпина - гипотензии). Цель эмпирической терапии - уменьшить глутаматергическую передачу через Nметил-О-аспартатрецепторы и поддержать продукцию энергии в митохондриях. Лечение, направленное на увеличение ГАМК в головном мозге, неэффективно.

Важны генетическое тестирование и консультирование, поскольку симптомы заболевания проявляются уже по окончании детородного возраста. Лиц с положительным семейным анамнезом и тех, кто заинтересован в тестировании, направляют в специализированные центры с учетом всех этических и психологических последствий.

Симптоматическое лечение болезни Гентингтона

Эффективного лечения, способной останавливать прогрессирование болезни Гентингтона, пока не разработано. Неоднократно проводились испытания тех или иных лекарственных средств, однако получить сколько-нибудь значимый эффект не удалось. Нейролептики и другие антагонисты дофаминовых рецепторов широко используются для коррекции психических расстройств и непроизвольных движений у больных с болезнью Гентингтона. Непроизвольные движения отражают дисбаланс между дофаминергической и ГАМКергической системами. Соответственно, нейролептики используются для ослабления избыточной дофаминергической активности. Однако эти препараты сами по себе могут вызвать выраженные когнитивные и экстрапирамидные побочные эффекты. К тому же, за исключением тех случаев, когда у больного развивается психоз или возбуждение, их эффективность не доказана. Нейролептики часто вызывают или усугубляют дисфагию или другие двигательные расстройства. Нейролептики нового поколения, такие как рисперидон, клозапин и оланзапин, могут быть особенно полезны в лечении болезни Гентингтона, поскольку в меньшей степени вызывают экстрапирамидные побочные эффекты, но способны ослабить параноидный синдром или повышенную раздражительность.

Тетрабеназин и резерпин также ослабляют активность дофаминергической системы и способны уменьшать выраженность непроизвольных движений на ранней стадии заболевания. Однако эти средства могут вызвать депрессию. Поскольку заболевание само по себе часто вызывает депрессию, это побочное действие существенно ограничивает применение резерпина и тетрабеназина. На поздней стадии заболевания клетки, несущие дофаминовые рецепторы, гибнут, поэтому эффективность антагонистов дофаминовых рецепторов ослабевает или утрачивается.

Нейролептики, антидепрессанты и анксиолитики применяются для лечения психоза, депрессии и раздражительности у больных с болезнью Гентингтона, однако их следует назначать только на тот период, когда у больного действительно имеются эти симптомы. Препараты, которые могут быть полезными на одной стадии заболевания, по мере его прогрессирования могут становиться неэффективными или даже оказывать неблагоприятное влияние.

У больных с болезнью Гентингтона проводились испытания агонистов ГАМК-рецепторов, ввиду того, что при болезни Гентингтона было выявлено значительное снижение уровня ГАМК в стриатуме, а также гиперчувствительность ГАМК-рецепторов в его проекционных зонах. Бензодиазепины оказались эффективными в тех случаях, когда непроизвольные движения и когнитивные нарушения усугублялись стрессом и тревогой. Следует назначать низкие дозы этих препаратов, чтобы избежать нежелательного седативного эффекта. У большинства больных с болезни Гентингтона ни один из препаратов не приводит к существенному улучшению качества жизни.

При раннем начале болезни Гентингтона, протекающей с симптомами паркинсонизма, можно испробовать дофаминергические средства, однако их эффективность ограничена. Более того, леводопа может вызывать или усиливать миоклонию у этих больных. В то же время баклофен способен уменьшать ригидность у некоторых больных болезнью Гентингтона.

Превентивное (нейропротекторное) лечение болезни Гентингтона

Хотя генетический дефект при болезни Гентингтона известен, до сих пор остается неясным, как он приводит к избирательной дегенерации нейронов. Предполагают, что превентивная терапия, направленная на уменьшение окислительного стресса и эксайтотоксического эффекта, потенциально способна замедлять или приостанавливать прогрессирование заболевания. Ситуация в чем-то может напоминать гепатолентикулярную дегенерацию, при которой генетический дефект в течение многих лет оставался неизвестным, однако превентивная терапия, направленная на вторичный эффект - накопление меди, - приводила к «излечению». В связи с этим гипотеза, согласно которой болезнь Гентингтона связана с расстройством энергетического метаболизма и гибелью клеток вследствие эксайтотоксического эффекта, привлекает особое внимание. Заболевание само по себе может вызывать гибель клеток за счет внутриядерной агрегации N-терминальных фрагментов гентингтина, нарушающей клеточные и метаболические функции. Подобный процесс может поражать некоторые группы нейронов в большей степени, чем другие группы, в силу их более высокой чувствительности к эксайтотоксическому повреждению. В этом случае превентивная терапия антагонистами рецепторов возбуждающих аминокислот или средствами, предупреждающими свободнорадикальное повреждение, будет способна предупреждать или откладывать начало и прогрессирование заболевания. На лабораторных моделях бокового амиотрофического склероза было показано, что антиоксидантные средства и антагонисты рецепторов (ВАК) способны замедлять прогрессирование заболевания. Аналогичные подходы могут быть эффективны и при болезни Гентингтона. В настоящее время проводятся клинические испытания антагонистов глутаматных рецепторов и средств, усиливающих функцию комплекса II электроннотранспортной цепи митохондрий.

Медицинский эксперт-редактор

Портнов Алексей Александрович

Образование: Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца, специальность - "Лечебное дело"

Другие врачи

!
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.




Поделись в социальных сетях

Сообщите нам об ошибке в этом тексте:
Просто нажмите кнопку "Отправить отчет" для отправки нам уведомления. Так же Вы можете добавить комментарий.